Oxaliplatin teva

ENDAST AVSETT FÖR VUXNA.

Rekommenderad dos oxaliplatin vid adjuvant behandling är 85 mg/m² intravenöst varannan vecka under 12 cykler (6 månader).

1(21)

Rekommenderad dos oxaliplatin vid behandling av metastaserande kolorektalcancer är 85 mg/m² intravenöst varannan vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppträder.

Den givna dosen ska justeras efter tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Oxaliplatin ges under 2–6 timmar som intravenös infusion i 250–500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml), vilket ger en koncentration på mellan 0,2 mg/ml och 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml är den högsta koncentration som används kliniskt för oxaliplatindosen 85 mg/m².

Oxaliplatin har huvudsakligen använts i kombination med regimer baserade på kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil. Vid oxaliplatinbehandling varannan vecka har 5-fluorouracilregimer som kombinerar bolus och kontinuerlig infusion använts.

Nedsatt njurfunktion

Oxaliplatin får inte administreras till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik). Hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion är rekommenderad dos oxaliplatin 85 mg/m² (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion I en fas I-studie på patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning föreföll frekvensen och svårighetsgraden av hepatobiliära rubbningar vara relaterade till progredierande sjukdom och nedsatta leverfunktionsvärden före påbörjande av oxaliplatinbehandling. Inga specifika dosjusteringar gjordes för patienter med onormala leverfunktionsvärden under den kliniska utvecklingen.

Äldre

Ingen ökning av svår toxicitet observerades när oxaliplatin användes som monoterapi eller i kombination med 5-fluorouracil hos patienter över 65 år. Följaktligen behövs ingen specifik dosjustering för äldre patienter.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant indikation för användning av oxaliplatin till barn. Effekten av oxaliplatin i monoterapi hos barn med solida tumörer har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Oxaliplatin ges som intravenös infusion.

Administreringen av oxaliplatin kräver ingen föregående hydrering.

Oxaliplatin Teva spädd i 250–500 ml 5 % glukoslösning (50 mg/ml), för att ge en koncentration på minst 0,2 mg/ml, måste infunderas via en central venkateter eller i en perifer ven under 2–6 timmar. Oxaliplatininfusion måste alltid ges före administreringen av 5-fluorouracil.

Vid extravasering måste administreringen avbrytas omedelbart.

Oxaliplatin Teva måste spädas före användning. Endast 5 % glukoslösning (50 mg/ml) ska användas till att späda koncentratet till infusionsvätska (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

2(21)

Oxaliplatin är kontraindicerat hos patienter som:

− har känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

− ammar − har myelosuppression före start av första behandling, som visar sig som neutrofiltal < 2 x 10⁹/l och/eller trombocyttal < 100 x 10⁹/l

− har perifer sensorisk neuropati med funktionsnedsättning före den första behandlingen. − har gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

Oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) är indicerat för:

- Adjuvant behandling av stadium III (Duke’s C) koloncancer efter total resektion av primärtumören.

- Behandling av metastaserande kolorektalcancer.

Oxaliplatin ska endast användas vid enheter som är specialiserade på administrering av cytostatika och ska endast administreras under överinseende av en erfaren onkolog.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion ska övervakas noga med avseende på biverkningar och dosen ska justeras efter toxicitet (se avsnitt Farmakokinetik).

Överkänslighetsreaktioner

Särskild övervakning ska säkerställas för patienter som tidigare har reagerat allergiskt mot andra produkter som innehåller platina. Vid fall av anafylaktisk manifestation ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig symtomatisk behandling påbörjas. Återinsättande av oxaliplatin till dessa patienter är kontraindicerat. Korsreaktioner, ibland fatala, har rapporterats med alla platinaföreningar.

Vid extravasal infusion måste infusionen omedelbart avbrytas och sedvanlig symtomatisk lokalbehandling sättas in.

Neurologiska symtom

Neurologisk toxicitet av oxaliplatin ska noga övervakas, särskilt vid samtidig administrering med andra läkemedel med specifik neurologisk toxicitet. Neurologisk undersökning ska genomföras före varje administrering och därefter med jämna mellanrum.

Om patienten utvecklar akut laryngofaryngeal dysestesi (se avsnitt Biverkningar) under eller inom några timmar efter en 2-timmarsinfusion, ska nästa oxaliplatininfusion ges över 6 timmar.

Perifer neuropati

Om neurologiska symtom (parestesi, dysestesi) uppträder, ska följande rekommenderade dosjusteringar av oxaliplatin tillämpas, baserat på duration och svårighetsgrad hos dessa symtom:

- Om symtomen varar längre än sju dagar och är svåra, ska den påföljande oxaliplatindosen sänkas från 85 till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (advjuvant behandling).

- Om parestesi utan funktionsstörning håller i sig till nästa cykel, ska efterföljande oxiplatindos sänkas från 85 till 65 mg/m² (behandling mot metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (advjuvant behandling).

- Om parestesi med funktionsnedsättning håller i sig till nästa cykel, ska oxaliplatin sättas ut.

- Om dessa symtom förbättras efter det att behandlingen med oxaliplatin har avbrutits, kan fortsatt behandling övervägas.

Patienter ska informeras om risken för varaktiga symtom på perifer sensorisk neuropati efter avslutad behandling. Lokaliserad måttlig parestesi, eller parestesi som kan påverka funktionella aktiviteter, kan kvarstå i upp till 3 år efter avslutad adjuvant behandling.

3(21)

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (rpls)

Fall av Reversibelt Posteriort Leukoencefalopatisyndrom (RPLS, även kallat PRES, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom) har rapporterats hos patienter som fått oxaliplatin i kombination med annan kemoterapi. RPLS är ett ovanligt, reversibelt och snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd vilket kan omfatta kramper, högt blodtryck, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska besvär (se avsnitt Biverkningar). Diagnos av RPLS kräver bekräftande hjärnröntgen, företrädesvis MRI (magnetröntgen).

Illamående, kräkningar, diarré, dehydrering och hematologiska förändringar

Gastrointestinal toxicitet, som manifesteras som illamående och kräkning, är skäl att sätta in profylaktisk och/eller terapeutisk antiemetisk behandling (se avsnitt Biverkningar).

Dehydrering, paralytisk ileus, intestinal obstruktion, hypokalemi, metabol acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av svår diarré/kräkning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5- fluorouracil.

Fall av tarmischemi, även med dödlig utgång, har rapporterats vid behandling med oxaliplatin. Vid tarmischemi ska behandling med oxaliplatin avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas (se avsnitt Biverkningar).

Om hematologisk toxicitet uppträder (neutrofiler < 1,5 x 10⁹/l eller trombocyter < 50 x 10⁹/l), ska nästa behandling skjutas upp till dess att hematologiska värden återgår till acceptabla nivåer. Före behandlingsstart och före varje enskild behandling ska fullständig blodstatus med differentialräkning av leukocyter kontrolleras. Myelosuppressiva effekter kan vara additiva till dem från samtidig behandling med kemoterapi. Patienter med svår och ihållande myelosuppression löper hög risk att drabbas av infektiösa komplikationer. Sepsis, neutropen sepsis och septisk chock även med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med oxaliplatin (se avsnitt Biverkningar.). Om någon av dessa komplikationer uppkommer ska oxaliplatin sättas ut.

Patienten måste få tillräcklig information om risken för diarré/kräkning, mukosit/stomatit och neutropeni efter tillförsel av oxaliplatin och 5-fluorouracil så att de snabbt kan kontakta behandlande läkare för lämplig behandling.

Om mukosit/stomatit uppträder med eller utan neutropeni, ska nästa behandling skjutas upp tills mukositen/stomatiten har gått tillbaka till grad 1 eller lägre och/eller tills neutrofiltalet är ≥ 1,5 x 10⁹/l.

Då oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil (med eller utan folinsyra), ska dosen justeras för toxicitet associerad med 5-fluorouracil på sedvanligt sätt.

Vid diarré grad 4, neutropeni grad 3-4 (antal neutrofiler <1,0 x 10⁹/l), febril neutropeni (feber av okänd orsak utan kliniskt eller mikrobiologiskt dokumenterad infektion med ett absolut neutrofilantal på <1,0 x 10⁹/l, en enstaka temperaturtopp >38,3 °C eller ihållande temperatur >38 °C under mer än en timme) eller trombocytopeni grad 3-4 (antal trombocyter <50 x10⁹/l), ska dosen av oxaliplatin reduceras från 85 till 65 mg/m² (behandling av metastaserande cancer) eller 75 mg/m² (adjuvant behandling) som tillägg till erforderlig dosreducering av 5-fluorouracil.

Lungor

Vid oförklarliga respiratoriska symtom, som icke-produktiv hosta, dyspné, rassel eller radiologiska lunginfiltrat, ska oxaliplatin sättas ut tills ytterligare lungutredningar utesluter en interstitiell lungsjukdom (se avsnitt Biverkningar).

Blodstörningar

4(21)

Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) är en livshotande biverkning (med okänd frekvens). Oxaliplatin bör sättas ut vid de första symtomen av mikroangiopatisk hemolytisk anemi, så som snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig trombocytopeni, förhöjning av serumbilirubin, serumkreatinin, blodureakväve, eller LDH. Njursvikt kan vara icke reversibel efter utsättande av behandlingen och kan kräva dialys. Disseminerad intravasal koagulation (DIC), även med dödlig utgång, har rapporterats i samband med behandling med oxaliplatin. Vid förekomst av DIC ska behandling med oxaliplatin avbrytas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt Biverkningar). Försiktighet ska iakttas för patienter med tillstånd som är kopplade till DIC, såsom infektioner, sepsis med flera.

Förlängning av qt-intervallet

Förlängning av QT-intervallet kan medföra ökad risk för ventrikelarytmier, inklusive Torsades de pointes, som kan ha dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). QT-intervallet ska övervakas noggrant och regelbundet före och efter administrering av oxaliplatin. Försiktighet ska iakttas hos patienter med en känd anamnes av eller anlag för förlängning av QT-intervallet, patienter som tar läkemedel som kan förlänga QT-intervallet och patienter med störningar i elektrolytobalansen, till exempel hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi. Vid förlängning av QT-intervallet ska behandling med oxaliplatin avbrytas (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Rabdomyolys

Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som behandlas med oxaliplatin, även med dödlig utgång. Om muskelsmärta och svullnad uppkommer i kombination med svaghet, feber eller mörk urin ska behandling med oxaliplatin avbrytas. Om rabdomyolys bekräftas ska lämpliga åtgärder vidtas. Försiktighet rekommenderas om läkemedel som förknippas med rabdomyolys administreras samtidigt med oxaliplatin (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Gastrointestinala sår/gastrointestinal blödning och perforering

Behandling med oxaliplatin kan orsaka gastrointestinala sår och eventuella komplikationer, till exempel magsår med blödning och perforering, som kan ha dödlig utgång. Om magsår uppkommer ska behandling med oxaliplatin avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas (se avsnitt Biverkningar).

Immunsuppressiva effekter/ökad mottaglighet för infektioner

Administrering av levande eller levande försvagade vacciner till patienter som har ett nedsatt immunförsvar orsakat av cytostatika kan resultera i allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med ett levande vaccin bör undvikas hos patienter som får oxaliplatin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan administreras; däremot kan svaret på sådana vacciner vara minskat.

Lever

Vid avvikande leverfunktionsvärden, splenomegali eller portal hypertoni, som inte uppenbart beror på levermetastaser, ska mycket sällsynta fall av läkemedelsinducerade hepatiska vaskulära sjukdomar övervägas.

Graviditet

För användning till gravida kvinnor, se avsnitt Graviditet och amning.

Fertilitet

Genotoxiska effekter av oxaliplatin observerades i prekliniska studier. Manliga patienter som behandlas med oxaliplatin ska därför avrådas från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter avslutad behandling, samt att söka hjälp angående förvaring av sperma innan behandlingen påbörjas, eftersom oxaliplatin kan orsaka sterilitet som kan vara irreversibel.

Kvinnor ska inte bli gravida under behandling med oxaliplatin och ska använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt Graviditet och amning).

5(21)

Peritoneal blödning kan uppstå om oxaliplatin administreras intraperitonealt (off-label- administrering).

De vanligaste biverkningarna av oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) var gastrointestinala (diarré, illamående, kräkning och mukosit), hematologiska (neutropeni, trombocytopeni) och neurologiska (akut och doskumulativ perifer sensorisk neuropati). Dessa biverkningar var i allmänhet mer frekventa och allvarligare med kombinationen oxaliplatin och 5- fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) än med enbart 5 fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA).

Biverkningsfrekvenserna som anges i tabellen nedan bygger dels på kliniska prövningar på patienter som behandlats för metastaserande cancer eller som fått adjuvant behandling (omfattande 416 respektive 1108 patienter i oxaliplatin + 5-FU/FA-armen) och dels på erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Frekvenserna i tabellen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mer information finns efter tabellen.

7(21)

8(21)

* Se detaljerat avsnitt nedan ** Se avsnitt Varningar och försiktighet ⁺ inklusive med dödlig utgång ⁺⁺ Mycket vanliga: allergier/allergiska reaktioner som inträffar främst under infusion, ibland med dödlig utgång. Vanliga allergiska reaktioner inkluderar hudutslag, särskilt urtikaria, konjunktivit och rinit. Vanliga anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner omfattar bronkospasm, angioödem, hypotoni, känsla av bröstsmärta och anafylaktisk chock. Fördröjd hypersensitivitet har också rapporterats med oxaliplatin timmar eller till och med dagar efter infusionen.

⁺⁺⁺ Mycket vanliga: feber, rigor (tremor), antingen på grund av infektion (med eller utan febril neutropeni) eller möjligen på grund av en immunologisk mekanism.

9(21)

⁺⁺⁺⁺ Reaktioner vid injektionsstället inkluderande lokal smärta, rodnad, svullnad och trombos har rapporterats. Extravasal infusion kan leda till lokal smärta och inflammation, som kan vara allvarlig och leda till komplikationer, bland annat nekros, särskilt när oxaliplatin infunderas via en perifer ven (se avsnitt Varningar och försiktighet).

⁺⁺⁺⁺⁺ Mikrogangiopatisk hemolytisk anemi som associeras med hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) eller Coombs positiv hemolytisk anemi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Blodet och lymfsystemet

Disseminerad intravasal koagulation (DIC), även med dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hemolytiskt uremiskt syndrom Autoimmun pancytopeni Sekundär leukemi Pancytopeni

Infektioner och infestationer

Septisk chock, även med dödlig utgång.

Immunsystemet

10(21)

Centrala och perifera nervsystemet

Oxaliplatins dosbegränsande toxicitet är neurologisk. Detta omfattar sensorisk perifer neuropati karakteriserad av dysestesi och/eller parestesi i extremiteter, med eller utan kramper, ofta utlösta av kyla. Dessa symtom förekommer hos upp till 95 % av de behandlade patienterna. Varaktigheten av dessa symtom, som vanligen går tillbaka mellan de enskilda behandlingstillfällena, ökar med antalet behandlingscykler.

Uppkomst av smärta och/eller försämrad funktion är, beroende på symtomens varaktighet, indikationer för dosjustering, eller t o m. utsättande av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Sådan försämrad funktion omfattar svårigheter att utföra finmotoriska rörelser och är en möjlig följd av sensorisk nedsättning. Risken för ihållande symtom är 10 % vid en kumulativ dos om 850 mg/m² (10 cykler) och 20 % vid en kumulativ dos om 1020 mg/m² (12 cykler).

I de flesta fall förbättras eller försvinner de neurologiska symtomen när behandlingen sätts ut. Vid adjuvant behandling av koloncancer hade 87 % av patienterna inga eller lindriga symtom 6 månader efter behandlingens slut. Efter upp till 3 års uppföljning hade ca 3 % av patienterna antingen ihållande lokaliserad parestesi av måttlig intensitet (2,3 %) eller funktionsnedsättande parestesier (0,5 %).

Akuta neurosensoriska manifestationer (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter) har rapporterats. De uppträder inom några timmar från tillförseln och ofta i samband med exponering för kyla. De yttrar sig vanligen som övergående parestesi, dysestesi och hypoestesi. Ett akut syndrom med faryngolaryngeal dysestesi uppträder hos 1–2 % av patienterna och karakteriseras av subjektiva förnimmelser av dysfagi eller dyspné/kvävningskänsla, utan några objektiva tecken på respiratoriska svårigheter (ingen cyanos eller hypoxi) eller laryngospasm eller bronkospasm (varken väsande eller pipande andning). Antihistaminer och bronkvidgande medel har givits i sådana fall men symtomen är snabbt reversibla även om ingen behandling ges. Förlängning av infusionstiden bidrar till att minska incidensen av detta syndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet). Ibland har symtomen omfattat kramp i käken/muskelspasm/ofrivilliga muskelkontraktioner/muskelryckningar/myoklonus, störd koordination/störd gång/ataxi/balansrubbningar, trånghet i hals eller bröst/tryck/obehag/smärta. Dessutom kan funktionsstörningar i kranialnerver vara associerade med de symtom som nämnts ovan, eller uppträda isolerat i form av ptos, diplopi, afoni/dysfoni/heshet, ibland beskrivet som stämbandsförlamning, onormal känsla i tungan eller dysartri, ibland beskrivet som afasi, trigeminusneuralgi/ansiktssmärta/ögonsmärta, nedsatt synskärpa, synfältsrubbningar.

Andra neurologiska symptom som dysartri, förlust av djupa senreflexer och Lhermittes tecken har rapporterats under behandling med oxaliplatin. Enstaka fall av optisk neurit har rapporterats.

Kramper Ischemisk och hemorragisk cerebrovaskulär sjukdom

Hjärtat

Förlängning av QT-intervallet som kan medföra ventrikelarytmier, inklusive Torsades de pointes, vilket kan ha dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Laryngospasm

11(21)

Pneumoni och bronkopneumoni inklusive sådana med dödlig utgång

Magtarmkanalen

Profylax och behandling med potenta antiemetika rekommenderas.

Dehydrering, paralytisk ileus, tarmobstruktion, hypokalemi, metabol acidos och nedsatt njurfunktion kan orsakas av svår diarré/kräkning, särskilt när oxaliplatin kombineras med 5-fluoruracil (5-FU) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tarmischemi, även med dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet) Gastrointestinala sår och perforering, som kan ha dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lever och gallvägar

Leversinusoidalt obstruktionssyndrom, även känt som veno-ocklusiv leversjukdom, eller patologiska manifestationer relaterade till denna leversjukdom, inklusive peliosis hepatis, nodulär regenerativ hyperplasi, perisinusoidal fibros. Kliniska manifestationer kan vara portal hypertoni och/eller förhöjda transaminaser.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Rabdomyolys, även med dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Njurar och urinvägar

Akut tubulär nekros, akut interstitiell nefrit, akut njursvikt

Hud och subkutan vävnad

Överkänslighetsvaskulit

12(21)

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala

Farmakoterapeutisk grupp: övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar ATC-kod: L01XA03

Oxaliplatin är en antineoplastisk aktiv substans som tillhör en ny klass av platinabaserade föreningar i vilka platinaatomen bildar komplex med 1,2-diaminocyklohexan (”DACH”) och en oxalatgrupp.

Oxaliplatin är en singel enantiomer, cis-[oxalato (trans-I-1,2- DACH) platin].

Oxaliplatin uppvisar ett brett spektrum av både cytotoxicitet in vitro och antitumoral aktivitet in vivo i en rad tumörmodellsystem, inklusive humana kolorektala cancermodeller. Oxaliplatin har också effekt både in vitro och in vivo på flera cisplatinresistenta tumörmodeller.

En synergistisk cytotoxisk verkan har observerats i kombination med 5-fluorouracil både in vitro och in vivo.

Oxaliplatins verkningsmekanism inte är helt klarlagd men studier visar att biotransformerade, hydrerade former av oxaliplatin interagerar med DNA och bildar korsbindningar, både inom och mellan strängar, varvid DNA-syntesen avbryts, vilket leder till cytotoxisk och tumörhämmande effekt.

Effekten av oxaliplatin (85 mg/m² varannan vecka) kombinerat med 5-fluorouracil/folinsyra (5- FU/FA) hos patienter med metastaserande kolorektalcancer rapporteras i tre kliniska studier:

- I den tvåarmade jämförande fas III-studien EFC2962 vid första linjens behandling randomiserades

420 patienter till att få antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n = 2) eller oxaliplatin i kombination med 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 210).

13(21)

- I den trearmade jämförande fas III-studien EFC4584, på tidigare behandlade patienter, randomiserades 821 patienter som var behandlingsresistenta mot kombinationen irinotekan (CPT-

11) + 5-FU/FA till att få enbart 5-FU/FA (LV5FU2, n = 275), enbart oxaliplatin (n = 275), eller oxaliplatin i kombination med 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 271).

- Slutligen, den icke-kontrollerade fas II-studien EFC2964 som inkluderade patienter som var behandlingsresistenta mot enbart 5-FU/FA och som behandlades med oxaliplatin i kombination med 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 57).

De två randomiserade kliniska prövningarna, EFC2962 på tidigare obehandlade respektive EFC4584 på tidigare behandlade patienter, visade en signifikant högre grad av respons och förlängd progressionsfri överlevnad (PFS)/tid till progression (TTP) jämfört med behandlingarna med enbart 5- FU/FA (LV5FU2). I prövningen EFC4584 som utfördes på tidigare behandlade patienter som ej svarat på behandling var skillnaden i median överlevnad (OS) mellan kombinationen oxaliplatin och 5- FU/FA (FOLFOX4) inte statistiskt säkerställd.

CI Konfidensintervall 5FU 5-fluorouracil FA Folinsyra ITT Intention to treat *NA Ej relevant.

14(21)

CI Konfidensintervall 5FU 5-fluorouracil FA Folinsyra ITT Intention to treat *NA Ej relevant.

CI Konfidensintervall 5FU 5-fluorouracil FA Folinsyra ITT Intention to treat *NA Ej relevant.

Hos tidigare behandlade patienter (EFC4584), som uppvisade symtom på sin sjukdom vid baslinjen, upplevde en större andel av dem som behandlades med oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4) en signifikant förbättring av sina sjukdomsrelaterade symtom jämfört med dem som behandlades med enbart 5-FU/FA (LV5FU2) (27,7 % respektive 14,6 %, p = 0,0033).

Hos tidigare obehandlade patienter (EFC2962) fann man ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna avseende någon av dimensionerna av livskvalitet. I kontrollarmen var emellertid livskvalitetspoängen högre avseende allmänt hälsotillstånd och smärta och i oxaliplatinarmen var den lägre för illamående och kräkningar.

Som adjuvant behandling till total resektion av den primära koloncancertumören randomiserade den jämförande fas III-studien (EFC3313) MOSAIC 2 246 patienter (899 stadium II/Dukes B2 och 1347 stadium III/Dukes C) till antingen enbart 5-FU/FA (LV5FU2), n=1123 (B2/C = 448/675) eller kombinationen oxaliplatin och 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123 (B2/C = 451/672).

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år)

Vad avser 3 års sjukdomsfri överlevnad visade studien att kombinationen oxaliplatin och 5FU/FA (FOLFOX4) totalt sett gav en signifikant fördel jämfört med enbart 5FU/FA (LV5FU2).

15(21)

* medianuppföljning 44,2 månader (alla patienter följdes i minst 3 år)

Total överlevnad (itt-analys)

Vid tidpunkten för analysen av 3 års sjukdomsfri överlevnad, som var primär endpoint i MOSAIC- prövningen, levde fortfarande 85,1 % av patienterna i behandlingsarmen oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) jämfört med 83,8 % i behandlingsarmen 5-FU/FA (LV5FU2). Detta innebär en samlad minskning av mortalitetsrisken med 10 % vid behandling med oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4), som inte var statistiskt signifikant (riskkvot = 0,90). Siffrorna var 92,2 % respektive 92,4 % i subpopulationen med stadium II (Duke’s B2) (riskkvot = 1,01) och 80,4 % respektive 78,1 % i subpopulationen med stadium III (Duke’s C) (riskkvot = 0,87), för oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) respektive 5-FU/FA (LV5FU2).

Oxaliplatin i monoterapi har utvärderats i pediatrisk population i två fas I-studier (69 patienter) och två fas II-studier (166 patienter). Totalt har 235 pediatriska patienter (i åldern 7 månader till 22 år) med solida tumörer behandlats. Effekten av oxaliplatin i monoterapi hos den pediatriska populationen har inte fastställts. Båda fas II-studierna avbröts i förtid på grund av avsaknad av tumörrespons.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös eller nästan färglös lösning.

pH: 4,0–6,0 Osmolaritet: 0,200 osmol/kg

Hos patienter som har fått en enkeldos om 85 mg/m² oxaliplatin omedelbart före tillförsel av 5- fluorouracil, har ingen förändring av exponeringen för 5-fluorouracil observerats.

In vitro har ingen signifikant förändring av plasmaproteinbindningen för oxaliplatin observerats med följande substanser: erytromycin, salicylater, granisetron, paklitaxel och natriumvalproat.

Försiktighet ska iakttas när behandling med oxaliplatin kombineras med andra läkemedel som orsakar förlängt QT-intervall. Vid kombination med sådana läkemedel ska QT-intervallet övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Försiktighet rekommenderas när oxaliplatin administreras samtidigt med andra läkemedel som förknippas med rabdomyolys. Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Vaccination med levande eller levande försvagade vacciner bör undvikas hos patienter som får oxaliplatin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns för närvarande inga data om läkemedlets säkerhet vid användning under graviditet. Reproduktionstoxicitet har observerats i studier på djur. Oxaliplatin rekommenderas därför inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Behandling med oxaliplatin ska endast övervägas efter nytta-/riskbedömning för fostret och med patientens samtycke.

Lämpliga preventivmedel måste användas under behandling samt 4 månader efter behandling av kvinnor.

Utsöndring i bröstmjölk har inte studerats. Amning är kontraindicerad under behandling med oxaliplatin.

Oxaliplatin kan ha en fertilitetshämmande verkan (se avsnitt Varningar och försiktighet).

På grund av de potentiella genotoxiska effekterna av oxaliplatin, måste lämpliga preventivmedel användas under behandling samt 4 månader efter behandling av kvinnor och 6 månader efter behandling av män.

Inga studier på förmågan att köra bil eller hantera maskiner har utförts. Oxaliplatinbehandling kan ge ökad risk för yrsel, illamående och kräkningar, och andra neurologiska symtom som påverkar gång och balans, något som kan leda till mindre eller måttlig påverkan på förmågan att köra bil eller hantera maskiner.

6(21)

Synpåverkan, framförallt övergående synnedsättning (reversibel efter utsättandet av behandlingen) kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Patienten bör varnas för denna potentiella effekt som kan påverka förmågan att köra bil eller hantera maskiner.

Det finns ingen känd antidot mot oxaliplatin. Vid överdosering kan exacerbation av biverkningar förväntas.

Övervakning av hematologiska parametrar ska inledas och symtomatisk behandling ges.

Farmakokinetiken för de enskilda aktiva substanserna har inte fastställts. Farmakokinetiken för ultrafiltrerbart platina, som representerar en blandning av alla obundna, aktiva och inaktiva platinaföreningar, efter en tvåtimmars infusion av 130 mg/m² oxaliplatin var tredje vecka i 1–5 cykler respektive 85 mg/m² oxaliplatin varannan vecka i 1–3 cykler visas i följande tabell:

Genomsnittliga värden för AUC_0-48, och C_max bestämdes i cykel 3 (85 mg/m²) eller cykel 5 (130 mg/m²). Genomsnittliga värden för AUC, V_ss och CL bestämdes i cykel 1.

Värden för C_max, AUC_, AUC_0-48, V_ss och CL bestämdes med icke-kompartment-analys. T_1/2α, t_1/2β och t_1/2γ, bestämdes med kompartment-analys (cyklerna 1-3 kombinerade).

16(21)

Vid slutet av en tvåtimmars infusion återfinns 15 % av tillfört platina i den systemiska cirkulationen medan resterande 85 % snabbt har distribuerats till vävnader eller eliminerats via urinen. Irreversibel bindning till röda blodkroppar och plasma leder till halveringstider i dessa matriser som ligger nära den naturliga livslängden för röda blodkroppar och serumalbumin. Ingen ackumulering observerades i ultrafiltrat av plasma efter 85 mg/m² varannan vecka eller 130 mg/m² var tredje vecka, och steady state uppnåddes inom cykel 1 i denna matris Den inter- och intraindividuella variabiliteten var liten.

Metabolism in vitro anses vara resultatet av icke-enzymatisk nedbrytning och det finns inga belägg för cytokrom P450-medierad metabolism av diaminocyklohexanringen (DACH).

Oxaliplatin genomgår omfattande metabolism och ingen intakt aktiv substans kunde påvisas i ultrafiltrat av plasma i slutet av en tvåtimmars infusion. Vid senare tidpunkter har flera cytotoxiska biotransformationsprodukter, inkluderande monoklor-, diklor- och diaqua-DACH-platinaföreningar, identifierats i den systemiska cirkulationen tillsammans med ett antal inaktiva konjugat.

Platina utsöndras huvudsakligen via urinen, främst under de första 48 timmarna efter administrering.

Dag 5 hade ca 54 % av den totala dosen påvisats i urinen och <3 % i feces.

Nedsatt njurfunktion

Effekten av njurfunktionsnedsättning på clearance av oxaliplatin studerades hos patienter med varierande grad av njurfunktion. Dosen 85 mg/m² oxaliplatin administrerades till kontrollgruppen med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min, n = 12) och till patienter med lindrigt (CLcr = 50 till 80 ml/min, n = 13) och måttligt (CLcr = 30 till 49 ml/min, n = 11) nedsatt njurfunktion samt vid dosen 65 mg/m² till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min, n = 5). Median exponering var 9, 4, 6 respektive 3 cykler och PK-data vid cykel 1 erhölls från 11, 13, 10 respektive 4 patienter. Det sågs en ökning i AUC för platina i ultrafiltrat av plasma, AUC/dos och en minskning i totalt och renalt clearance samt distributionsvolym vid steady state (V_ss) med ökad njurfunktionsnedsättning särskilt i den (lilla) gruppen patienter med gravt nedsatt njurfunktion: punktskattning (90 % KI) av uppskattade genomsnittliga förhållanden för njurstatus jämfört med normal njurfunktion för AUC/dos var 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) och 4,81 (3,49; 6,64) för patienter med lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion.

Eliminering av oxaliplatin är signifikant korrelerad med kreatininclearance. Totalt clearance av platina i ultrafiltrat av plasma var 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) och 0,21 (0,15; 0,29) och för Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0.91) och 0,27 (0,20; 0,36) för patienter med lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion. Totalt kroppsclearance av platina i ultrafiltrat av plasma minskade således med 26 %, 57 % och 79 % hos patienter med lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Renalt clearance av platina i ultrafiltrat av plasma minskade med hos patienter med nedsatt njurfunktion med 30 %, 65 % och 84 % för lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion jämfört med normal njurfunktion.

Halveringstiden för eliminering (beta half life) av platina i ultrafiltrat av plasma ökade med stigande grad av njurfunktionsnedsättning främst i gruppen med gravt nedsatt njurfunktion. Trots det låga antalet patienter med gravt nedsatt njurfunktion är dessa uppgifter av betydelse för patienter med grav njursvikt och ska tas med i beräkning när oxaliplatin föreskrivs till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

17(21)

De målorgan som identifierades hos prekliniska arter (mus, råtta, hund och/eller apa) i enkel- och flerdosstudier inkluderade benmärg, magtarmkanalen, njurarna, testiklarna, nervsystemet och hjärtat. Med undantag av effekterna på hjärtat överensstämde de observerade toxiciteterna i målorganen hos djur med dem som orsakas av andra platinahaltiga läkemedel och DNA-skadande, cytotoxiska läkemedel som används i behandlingen av cancerformer hos människa. Effekter på hjärtat observerades endast hos hund och omfattade elektrofysiologiska störningar med dödligt kammarflimmer. Kardiotoxiciteten anses vara specifik för hund, inte enbart därför att den endast observerades hos hund utan också därför att doser liknande dem som orsakade dödlig kardiotoxicitet hos hund (150 mg/m²) tolererades väl hos människa. Prekliniska studier med användning av sensoriska neuroner från råtta tyder på att de akuta neurosensoriska symtomen som är relaterade till oxaliplatin kan omfatta en interaktion med spänningsstyrda natriumjonkanaler.

Oxaliplatin var mutagent och klastogent i däggdjurstestsystem och framkallade embryofetal toxicitet hos råtta. Oxaliplatin anses vara en sannolik karcinogen, även om inga karcinogenicitetsstudier har utförts.

Laktosmonohydrat (45 mg/ml).

Vatten för injektionsvätskor.

Det spädda läkemedlet får inte blandas med andra läkemedel i samma infusionspåse eller infusionsslang. Avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering innehåller anvisningar om samtidig administrering av oxaliplatin och folinsyra via trevägskran.

- Blanda INTE med alkaliska läkemedel eller lösningar, i synnerhet 5-fluorouracil, folinsyraprodukter innehållande trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra aktiva substanser. Alkaliska läkemedel eller lösningar påverkar oxaliplatins stabilitet negativt (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

- Späd INTE oxaliplatin med koksaltlösning eller andra lösningar som innehåller kloridjoner

(inklusive kalcium-, kalium- och natriumklorid).

- Blanda INTE med andra läkemedel i samma infusionspåse eller infusionsslang (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering för instruktioner avseende samtidig administrering med folinsyra).

- Använd INTE injektionsutrustning som innehåller aluminium.

Oöppnad injektionsflaska 2 år.

Stabilitet under användning

Efter spädning i 5 % glukos har kemisk och fysikalisk stabilitet visats i 24 timmar vid 2-8°C och i 6 timmar vid 25°C.

Från mikrobiologisk synpunkt bör infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska

18(21)

normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2-8^oC, såvida inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras vid högst 25°C. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt Hållbarhet.

1 injektionsflaska med 4 ml koncentrat (ofärgat typ I-glas) med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

1 injektionsflaska med 10 ml koncentrat (ofärgat typ I-glas) med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

1 injektionsflaska med 20 ml koncentrat (ofärgat typ I-glas), med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

1 injektionsflaska med 40 ml koncentrat (ofärgat typ I-glas) med bromobutylgummipropp, aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Liksom med andra potentiellt toxiska föreningar måste försiktighet iakttas vid hantering och beredning av oxaliplatinlösningar.

Hanteringen av detta cytotoxiska läkemedel av vårdpersonal kräver stor försiktighet för att skydda de som hanterar läkemedlet och den omgivande miljön.

Beredningen av injektionslösningar med cytotoxiska medel måste utföras av utbildad personal med specialistkompetens avseende det läkemedel som används, under förhållanden som garanterar läkemedlets stabilitet, skydd av miljön och i synnerhet skydd av den personal som hanterar läkemedlet i enlighet med sjukhusets policy. Det måste finnas ett särskilt utrymme reserverat för beredning av läkemedlet. Det ska vara förbjudet att röka, äta eller dricka i detta område.

Personalen måste vara utrustad med lämplig utrustning, i synnerhet långärmad rock, skyddsmask, huvudskydd, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för arbetsutrymmet och avfallspåsar.

Avföring och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.

Gravida kvinnor bör undvika att hantera cytotoxiska substanser.

Trasiga förpackningar måste hanteras med samma försiktighet och betraktas som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall ska förbrännas i särskilt märkta, fasta behållare. Se avsnittet ”Destruktion” nedan.

Om oxaliplatinkoncentrat eller infusionslösning kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och noga med vatten.

- Använd INTE injektionshjälpmedel som innehåller aluminium.

19(21)

- Administrera INTE i outspätt skick.

- Endast 5 % glukoslösning (50 mg/ml) för infusion får användas som spädningsmedel. Späd INTE med koksaltlösning eller kloridhaltiga lösningar inför infusion.

- Blanda INTE med andra läkemedel i samma infusionspåse och administrera INTE i samma infusionsslang som andra läkemedel.

- Blanda INTE med alkaliska läkemedel eller lösningar, i synnerhet 5-fluorouracil, folinsyraberedningar som innehåller trometamol som hjälpämne och trometamolsalter av andra aktiva substanser. Alkaliska läkemedel eller lösningar påverkar oxaliplatins stabilitet negativt.

Oxaliplatin 85 mg/m² som intravenös infusion i 250–500 ml 5 % glukoslösning kan ges samtidigt med folinsyra som intravenös infusion i 5 % glukoslösning under 2–6 timmar via en trevägskran, som placeras omedelbart intill infusionsstället. De två läkemedlen får inte kombineras i samma infusionspåse. Folinsyra får inte innehålla trometamol som hjälpämne och får endast spädas med isotona infusionsvätskor, som 5 % glukoslösning, men INTE med natriumkloridlösningar, kloridhaltiga lösningar eller alkaliska lösningar.

Efter administrering av oxaliplatin, spola slangen och administrera därefter 5-fluorouracil.

Inspektera lösningen visuellt innan användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas. Endast avsett för engångsbruk. Överbliven lösning ska kasseras.

Dra upp erforderlig volym lösning från injektionsflaskan/flaskorna och späd sedan med 250 –500 ml 5 % glukoslösning så att en oxaliplatinkoncentration på 0,2–0,7 mg/ml erhålls. Oxaliplatins kemiska och fysikaliska stabilitet har visats för koncentrationer mellan 0,2 mg/ml och 2,0 mg/ml.

Administreras som intravenös infusion.

Efter spädning i 5 % glukos har kemisk och fysikalisk stabilitet visats i 24 timmar vid 2–8°C och i 6 timmar vid 25°C.

Från mikrobiologisk synpunkt bör den beredda infusionslösningen användas omedelbart.

Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2-8^oC, såvida inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Inspektera lösningen visuellt innan användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Endast avsett för engångsbruk. Överbliven lösning ska kasseras (se avsnitt ”Destruktion” nedan).

Använd ALDRIG natriumklorid eller kloridhaltiga lösningar till spädning.

Blandbarheten för oxaliplatin infusionsvätska, lösning, har testats med representativa PVC-baserade infusionsset.

Administreringen kräver inte föregående hydrering.

20(21)

Oxaliplatin spädd i 250–500 ml 5 % glukoslösning, för att få en koncentration på minst 0,2 mg/ml, ska infunderas antingen via en perifer ven eller via central venkateter under 2–6 timmar. När oxaliplatin kombineras med 5-fluorouracil ska oxaliplatininfusionen ges före infusionen av 5-fluorouracil.

Läkemedelsrester och allt material som har använts till spädning och administrering måste destrueras i enlighet med sjukhusets rutiner för cytotoxiska substanser och i enlighet med lokala föreskrifter om omhändertagande av farligt avfall.

Oxaliplatin Teva 5 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg oxaliplatin.

Varje 4 ml vial innehåller 20 mg oxaliplatin.

Varje 10 ml vial innehåller 50 mg oxaliplatin.

Varje 20 ml vial innehåller 100 mg oxaliplatin.

Varje 40 ml vial innehåller 200 mg oxaliplatin.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 45 mg laktosmonohydrat.

Varje 4 ml vial innehåller 180 mg laktosmonohydrat.

Varje 10 ml vial innehåller 450 mg laktosmonohydrat.

Varje 20 ml vial innehåller 900 mg laktosmonohydrat.

Varje 40 ml vial innehåller 1800 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Teva Sweden AB Box 1070 Helsingborg

23844

Datum för det första godkännandet: 2007-09-14
Datum för den senaste förnyelsen: 2012-06-28

2025-03-05

21(21)