Nexpovio

Behandlingen måste initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom.

Selinexor i kombination med bortezomib och dexametason (svd)

De rekommenderade doserna av selinexor, bortezomib och dexametason baserat på en 35-dagarscykel är följande:

• Selinexor 100 mg oralt en gång i veckan, dag 1 varje vecka. Dosen selinexor ska inte överskrida 70 mg/m² per dos.

• Bortezomib 1,3 mg/m² administrerat subkutant en gång i veckan, dag 1 varje vecka, i 4 veckor följt av en 1 vecka utan någon dos.

• Dexametason 20 mg oralt två gånger i veckan, dag 1 och dag 2 varje vecka.

Behandlingen med selinexor kombinerat med bortezomib och dexametason ska fortsätta fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Selinexor i kombination med dexametason (sd)

De rekommenderade startdoserna selinexor och dexametason är följande:

• Selinexor 80 mg som tas oralt dag 1 och 3 varje vecka

• Dexametason 20 mg som tas oralt dag 1 och 3 varje vecka med selinexor.

Behandlingen med selinexor kombinerat med dexametason ska fortsätta till och med sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Information om doseringen av läkemedel som administreras med NEXPOVIO finns i produktresumén för läkemedlen i fråga.

Om en dos selinexor glöms eller försenas, eller om patienten kräks efter en dos selinexor, ska patienten inte upprepa dosen. Patienten ska ta nästa dos på nästa inplanerade dag.

Rekommenderade dosjusteringar av NEXPOVIO vid biverkningar redovisas i Tabell 1 och Tabell 2. Information om dosjusteringar för läkemedel som administreras med NEXPOVIO finns i produktresumén för läkemedlen i fråga.

* Om symtomen inte försvinner ska behandlingen sättas ut

a. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03.

Äldre

Ingen justering av selinexordosen krävs för patienter över 65 år (se avsnitt 4,8, 5.1 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av selinexordosen krävs för patienter med lindrigt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inga data avseende patienter med njursjukdom i terminalfas eller hemodialys som stödjer en dosrekommendation.

Nedsatt leverfunktion

Ingen justering av selinexordosen krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (antingen totalt bilirubin (TB) ≤ 1 x övre normalgränsen (ULN) och aspartataminotransferas (ASAT) > 1 x ULN, eller TB > 1 till 1,5 x ULN oavsett ASAT) eller måttligt nedsatt leverfunktion (TB > 1,5 till 3 x ULN oavsett ASAT). För patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (TB > 3 x ULN oavsett ASAT) ska startdosen av selinexor minskas enligt tabell 3 (se avsnitt Farmakokinetik). Efterföljande doser kan ökas eller minskas utifrån individuell säkerhet och tolerabilitet.

NCI-ODWG = National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ASAT = aspartataminotransferas; ULN = övre normalgräns

Dosrekommendationen gäller startdosen. Efterföljande doser kan ökas eller minskas utifrån individuell säkerhet och tolerabilitet.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för NEXPOVIO för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Det finns ingen relevant användning av NEXPOVIO hos barn under 18 år vid behandling av multipelt myelom.

NEXPOVIO är avsett för oral användning.

NEXPOVIO i kombination med bortezomib och dexametason (SVd) ska tas oralt vid ungefär samma tid en gång i veckan på dag 1 varje vecka.

NEXPOVIO i kombination med dexametason (Sd) ska tas vid ungefär samma tid på dag 1 och 3 varje vecka.

Tabletten ska sväljas hel med vatten. Den ska inte krossas, tuggas, brytas eller delas; detta för att förhindra risk för hudirritation från den aktiva substansen. Den kan tas med eller utan mat.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

NEXPOVIO är indicerat:

• i kombination med bortezomib och dexametason för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en behandling tidigare

• i kombination med dexametason för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst fyra tidigare behandlingar och vars sjukdom är refraktär mot minst två proteasomhämmare, två immunmodulatorer och en anti-CD38 monoklonal antikropp samt har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen.

För läkemedel som administreras i kombination med selinexor måste produktresumén för läkemedlen läsas innan behandlingen påbörjas, inklusive avsnittet om varningar och försiktighet och rekommenderade samtidiga behandlingar.

Patienter ska upplysas om att de ska upprätthålla ett tillräckligt vätske- och kaloriintag under hela behandlingen. Intravenös hydrering ska övervägas för patienter med risk för dehydrering.

Profylaktisk behandling med en 5-HT3-antagonist och/eller andra medel mot illamående ska ges före och under behandling med NEXPOVIO (se avsnitt Biverkningar).

Patienternas fullständiga blodstatus (CBC) ska bedömas vid baslinjen, under behandlingen och utifrån kliniskt behov. Övervaka mer regelbundet under behandlingens två första månader.

Trombocytopeni

Trombocytopenihändelser (trombocytopeni och minskat trombocytantal) rapporterades ofta hos patienterna som fick selinexor, och händelserna kan vara allvarliga (grad 3/4). Trombocytopeni av grad 3/4 kan ibland leda till kliniskt signifikant blödning och kan i sällsynta fall leda till potentiellt dödlig blödning (se avsnitt Biverkningar).

Trombocytopeni kan hanteras med dosavbrott, dosjusteringar, trombocyttransfusioner och/eller andra behandlingar, utifrån kliniskt behov. Patienter ska övervakas beträffande tecken och symtom på blödningar och utvärderas omgående. Dosjusteringsriktlinjer finns i Tabell 1 och Tabell 2 i avsnitt Dosering.

Neutropeni

Neutropeni inklusive svår neutropeni (grad 3/4) har rapporterats med selinexor. I några fall förekom samtidiga infektioner hos patienter med neutropeni av grad 3/4 (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med neutropeni ska övervakas beträffande tecken på infektion och utvärderas omgående. Neutropeni kan hanteras med dosavbrott, dosjusteringar och kolonistimulerande faktorer enligt medicinska riktlinjer. Dosjusteringsriktlinjer finns i Tabell 1 och Tabell 2 i avsnitt Dosering.

Illamående, kräkning, diarré, som ibland kan vara svår och kräva behandling med läkemedel mot kräkning och diarré (se avsnitt Biverkningar).

Profylaktisk behandling med 5HT3-antagonister och/eller andra medel mot illamående ska ges före och under behandling med selinexor. Vätskor med elektrolyter ska administreras för att förhindra dehydrering, när risk föreligger.

Illamående/kräkningar kan hanteras med dosavbrott, dosjusteringar och/eller tillägg av behandling med antiemetika, utifrån kliniskt behov. Diarré kan hanteras genom dosavbrott, dosjusteringar och/eller administrering av läkemedel mot diarré. Dosjusteringsriktlinjer finns i Tabell 1 och Tabell 2 i avsnitt Dosering.

Selinexor kan orsaka viktförlust och anorexi. Patienternas kroppsvikt, nutritionsstatus och volym ska kontrolleras vid baslinjen, under behandlingen och utifrån kliniskt behov. Övervakningen ska ske mer regelbundet under behandlingens två första månader. Patienter som upplever ny eller tilltagande minskad aptit och minskad vikt kan behöva dosjustering, aptitstimulerande medel och rådgivning om näringsintag. Dosjusteringsriktlinjer finns i Tabell 1 och Tabell 2 i avsnitt Dosering.

Selinexor kan orsaka förvirringstillstånd och yrsel. Patienter ska instrueras att undvika situationer där yrsel och förvirringstillstånd kan innebära ett problem och att inte ta andra läkemedel som kan orsaka yrsel eller förvirringstillstånd utan lämplig medicinsk rådgivning. Patienter ska upplysas om att de inte ska framföra fordon eller använda tunga maskiner förrän symtomen försvunnit (se avsnitt Trafik och maskiner).

Selinexor kan orsaka hyponatremi. Patienternas natriumnivåer ska kontrolleras vid baslinjen, under behandlingen och utifrån kliniskt behov. Övervakningen ska ske mer regelbundet under behandlingens två första månader. Korrigera natriumnivåer vid samtidig hyperglykemi (serumglukos > 150 mg/dl) och höga nivåer paraprotein i serum. Hyponatremi ska behandlas enligt medicinska riktlinjer

(natriumkloridlösning intravenöst och/eller salttabletter), inklusive granskning av kost. Patienter kan behöva dosavbrott och/eller dosjustering av selinexor. Dosjusteringsriktlinjer finns i Tabell 1 och Tabell 2 i avsnitt Dosering.

Selinexor kan orsaka debut eller skov av katarakt (se avsnitt Biverkningar). Oftalmologisk bedömning kan utföras när det är kliniskt indicerat. Katarakt ska behandlas enligt medicinska riktlinjer, inklusive kirurgi om det bedöms som nödvändigt.

Tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats hos patienter som behandlas med selinexor. Patienter med hög risk för TLS ska övervakas noggrant. Behandla TLS direkt i enlighet med lokala riktlinjer.

Fertila kvinnor ska upplysas om att de ska undvika att bli gravida eller avstå från samlag under behandlingen med selinexor och i åtminstone 1 vecka efter den sista dosen selinexor.

För att förhindra graviditet, ska fertila kvinnor och män upplysas om att de ska använda effektiva preventivmedel eller avstå från sexuell aktivitet under behandlingen med selinexor och i åtminstone 1 vecka efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet och amning).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 20 mg tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Säkerheten för selinexor i kombination med bortezomib och dexametason har utvärderats hos 195 patienter med multipelt myelom. De vanligast förekommande biverkningarna (≥ 30 %) var trombocytopeni (62 %), illamående (50 %), trötthet (42 %), anemi (37 %), minskad aptit (35 %), diarré (33 %) och perifer neuropati (33 %).

De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna (≥ 3 %) var lunginflammation (14,9 %), katarakt (4,6 %), sepsis (4,1 %), diarré (3,6 %), kräkning (3,6 %) och anemi (3,1 %).

Säkerheten för selinexor i kombination med dexametason har utvärderats hos 214 patienter med multipelt myelom, inklusive 83 patienter med penta-refraktär sjukdom. De vanligast förekommande biverkningarna (≥ 30 %) var illamående (75 %), trombocytopeni (75 %), trötthet (66 %), anemi (60 %), minskad aptit (56 %), minskad vikt (49 %), diarré (47 %), kräkning (43 %), hyponatremi (40 %), neutropeni (36 %) och leukopeni (30 %).

De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna (≥ 3 %) var lunginflammation (7,5 %), sepsis (6,1 %), trombocytopeni (4,7 %), akut njurskada (3,7 %) och anemi (3,3 %).

Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar med selinexor i kombination med bortezomib och dexametason (SVd) sammanfattas i Tabell 4.

Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar med selinexor i kombination med dexametason (Sd) sammanfattas i Tabell 5.

Dessa biverkningar presenteras enligt klassificeringen av organsystem (SOC) och efter frekvens. Frekvenskategorierna definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

* Gruppering av mer än en rekommenderad term enligt MedDRA, inklusive:

- Lunginflammation: lunginflammation, lunginfektion, pneumokockpneumoni, influensapneumoni, viral parainfluensapneumoni, bakteriell pneumoni och svamppneumoni

- Sepsis: sepsis, septisk chock, sepsis orsakad av stafylokocker samt urosepsis

- Neutropeni: neutropeni och febril neutropeni

- Amnesi: amnesi och nedsatt minnesfunktion

- Dimsyn: dimsyn, synnedsättning och försämrad synskärpa

- Dyspné: dyspné och dyspné vid ansträngning

- Nattliga svettningar: nattliga svettningar och hyperhidros

Infektioner

Infektion var den vanligaste icke-hematologiska toxiciteten.

Hos patienter som fick SVd rapporterades infektioner hos 70 % av patienterna, och 28 % av patienterna hade infektioner av grad 3 eller 4. Allvarliga infektioner rapporterades hos 28 % av patienterna medan dödliga infektioner förekom hos 4 % av de behandlade patienterna. Övre luftvägsinfektion och lunginflammation var de vanligaste rapporterade infektionerna hos 21 % respektive 15 % av patienterna. Infektion ledde till utsättning av dos hos 1 % av patienterna, avbruten behandling hos 48 % av patienterna och en dosreduktion hos 10 % av patienterna.

Hos patienter som fick Sd rapporterades infektion hos 53 % av patienterna. Av dessa var 22 % grad 3 eller 4. Övre luftvägsinfektion och lunginflammation var de vanligaste rapporterade infektionerna (hos 15 % respektive 13 % av patienterna). Hos de behandlade patienterna var 25 % av de rapporterade infektionerna allvarliga och 3 % var dödliga. Infektion ledde till utsättning av dos hos 7 % av patienterna, avbruten behandling hos 19 % av patienterna och en dosreduktion hos 1 % av patienterna.

Trombocytopeni

Hos patienter som fick SVd förekom trombocytopeni hos 62 % av patienterna, och 41 % av patienterna hade trombocytopeni av grad 3 eller 4. Trombocytopenin var allvarlig hos 2 % av patienterna. Av de 41 % av patienterna med trombocytopeni av grad 3 eller 4 rapporterades samtidiga blödningar av grad 3 eller högre (samtidig definieras som ±5 dagar) hos 5 % av patienterna. Dödliga blödningar förekom hos 2 % av patienterna med trombocytopeni. Trombocytopeni ledde till utsättning av dos hos 2 % av patienterna, avbruten behandling hos 35 % av patienterna och en dosreduktion hos 33 % av patienterna.

Hos patienter som fick Sd förekom trombocytopeni hos 75 % av patienterna och 65 % av dessa biverkningar var grad 3 eller 4. Trombocytopenin var allvarlig hos 5 % av patienterna. Bland de 65 % trombocytopenihändelser som var av grad 3 eller 4, rapporterades samtidig (definierat som ± 5 dagar), allvarlig (grad 3 eller högre) blödning hos 5 % av patienterna. Trombocytopeni ledde till utsättning av dos hos 3 % av patienterna, avbruten behandling hos 22 % av patienterna och en dosreduktion hos 32 % av patienterna.

Trombocytopeni kan hanteras med dosjusteringar (se avsnitt Dosering), stödjande vård och trombocyttransfusioner. Patienter ska övervakas beträffande tecken och symtom på blödningar och utvärderas omedelbart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Neutropeni

Hos patienter som fick SVd förekom neutropeni hos 16 % av patienterna, och hos 10 % av patienterna förekom neutropenihändelser av grad 3 eller 4. Neutropenin var allvarlig hos 1 % av patienterna. Ingen av patienterna fick utsättning av dos på grund av neutropeni, men neutropeni ledde till avbruten behandling hos 9 % av patienterna och en dosreduktion hos 5 % av patienterna.

Febril neutropeni, som rapporterades som allvarlig, förekom hos en patient (< 1 %) som fick SVd och var av grad 4. Febril neutropeni ledde till avbruten behandling och dosreduktion; ingen utsättning av dos förekom på grund av febril neutropeni. Av de 19 patienter med neutropeni av grad 3 eller högre rapporterades samtidiga infektioner av grad 3 eller högre (samtidig definieras som ±5 dagar) hos 3 (16 %) av patienterna. Samtidiga infektioner av grad 3 eller högre omfattade nedre luftvägsinfektion, bronkit och öroninfektion (1 patient för varje).

Hos patienter som fick Sd förekom neutropeni hos 36 % av patienterna och 25 % av dessa var grad 3 eller 4. Neutropenin var allvarlig hos 1 % av patienterna. Ingen av patienterna fick utsättning av dos på grund av neutropeni, men neutropeni ledde till avbruten behandling hos 2 % av patienterna och en dosreduktion hos 6 % av patienterna.

Febril neutropeni förekom hos 3 % av patienterna, alla var grad 3 eller 4. Febril neutropeni rapporterades vara allvarlig hos 2 % av patienterna och ledde till utsättning av dos, avbruten behandling eller dosreduktion hos färre än 1 % av patienterna (vardera). Av de 53 patienter med neutropeni av grad 3 eller högre, rapporterades samtidig (definierat som ± 5 dagar), allvarlig (grad 3 eller högre) infektion hos 6 (11 %) av patienterna. De vanligaste rapporterade samtidiga infektionerna av grad 3 eller högre omfattade urinvägsinfektion (3 patienter) och sepsis (2 patienter).

Anemi

Hos patienter som fick SVd förekom anemi hos 37 % av patienterna, och 16 % av patienterna hade anemi av grad 3. Inga patienter hade anemi av grad 4 eller 5. Anemin var allvarlig hos 3 % av patienterna. Anemi ledde till utsättning av dos hos 1 % av patienterna, avbruten behandling hos 6 % av

patienterna och en dosreduktion hos 3 % av patienterna.

Hos patienter som fick Sd förekom anemi hos 61 % av patienterna och 44 % av dessa var grad 3 eller 4. Anemin var allvarlig hos 3 % av patienterna. Anemi ledde till utsättning av dos hos < 1 % av patienterna, avbruten behandling hos 4 % av patienterna och en dosreduktion hos 1 % av patienterna.

Anemi kan hanteras med dosjusteringar (se avsnitt Dosering) och med blodtransfusioner och/eller administrering av erytropoietin enligt medicinska riktlinjer. Dosjusteringsriktlinjer finns i Tabell 2 i avsnitt Dosering.

Gastrointestinal toxicitet

Hos patienter som fick SVd förekom illamående hos 50 % av patienterna, och 8 % av patienterna hade illamående av grad 3 eller 4. Illamåendet var allvarligt hos 2 % av patienterna. När behandling mot illamående administrerades förbättrades medianvaraktigheten av illamåendet med 10 dagar. Illamående ledde till utsättning av dos hos 3 % av patienterna, avbruten behandling hos 7 % av patienterna och en dosreduktion hos 7 % av patienterna.

Kräkning förekom hos 21 % av patienterna som fick SVd, och kräkning av grad 3 förekom hos 4 % av patienterna. Inga patienter hade kräkning av grad 4. Kräkningen var allvarlig hos 4 % av patienterna. Kräkning ledde till utsättning av dos hos 2 % av patienterna, avbruten behandling hos 3 % av patienterna och en dosreduktion hos 3 % av patienterna.

Diarré förekom hos 33 % av patienterna som fick SVd, och 7 % av patienterna hade diarré av grad 3 eller 4. Diarrén var allvarlig hos 4 % av patienterna. Diarré ledde till utsättning av dos hos 1 % av patienterna, avbruten behandling hos 8 % av patienterna och en dosreduktion hos 2 % av patienterna.

Hos patienter som fick Sd förekom illamående/kräkning hos 79 % av patienterna och 10 % av dessa var grad 3 eller 4. Illamåendet/kräkningen rapporterades vara allvarlig hos 3 % av patienterna. När behandling mot illamående administrerades minskade medianvaraktigheten av illamående/kräkning med 3 dagar. Illamående/kräkning ledde till utsättning av dos hos 5 % av patienterna, avbruten behandling hos 8 % av patienterna och en dosreduktion hos 5 % av patienterna.

Diarré förekom hos 47 % av patienterna som fick Sd och 7 % var grad 3 eller 4. Diarrén rapporterades vara allvarlig hos 2 % av patienterna. Diarré ledde till utsättning av dos hos 1 % av patienterna, avbruten behandling hos 2 % av patienterna och en dosreduktion hos 1 % patienterna.

Hyponatremi

Hos patienter som fick SVd förekom hyponatremi hos 8 % av patienterna, och 5 % av patienterna hade hyponatremi av grad 3 eller 4. Hyponatremin var allvarlig hos < 1 % av patienterna. De flesta fallen av hyponatremi associerades inte med några symtom. Det fanns inga rapporter om samtidiga anfall. Hyponatremi ledde inte till någon utsättning av dos, men det ledde till avbruten behandling hos < 1 % av patienterna och en dosreduktion hos 1 % av patienterna.

Hos patienter som fick Sd förekom hyponatremi hos 40 % av patienterna och 24 % av dessa var grad 3 eller 4. Hyponatremin var allvarlig hos 3 % av patienterna. De flesta fallen av hyponatremi associerades inte med några symtom. Det fanns inga rapporter om samtidiga anfall. Hyponatremi ledde inte till någon utsättning av dos, men det ledde till avbruten behandling hos 6 % av patienterna och en dosreduktion hos 1 % av patienterna.

Katarakt

Hos patienter som fick SVd rapporterades incidensen av debut av eller förvärrad katarakt som krävde klinisk intervention hos 24 % av patienterna. Mediantiden till debut av katarakt var 233 dagar. Mediantiden till försämring av katarakt hos patienter med katarakt när behandlingen med selinexor inleddes var 261 dagar (SVd). Katarakt ledde inte till någon utsättning av behandling, men det ledde till avbruten behandling hos 4 % av patienterna och en dosreduktion hos 3 % av patienterna. Katarakt

ska behandlas enligt medicinska riktlinjer, inklusive kirurgi om det bedöms som nödvändigt (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom (TLS) förekom hos en (< 1 %) patient (som fick Sd) och bedömdes som grad 3 och allvarligt. Patienter med hög risk för TLS ska övervakas noggrant. Behandla TLS omedelbart i enlighet med lokala riktlinjer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Bland de patienter med multipelt myelom som fick SVd var 56 % 65 år eller äldre medan 17 % var 75 år eller äldre. När patienter som var 65 år eller äldre jämfördes med yngre patienter hade de äldre patienterna en högre incidens av att läkemedlet sattes ut på grund av en biverkning (28 % jämfört med 13 %) och en högre incidens av allvarliga biverkningar (57 % jämfört med 51 %).

Bland de patienter med multipelt myelom som fick Sd var 47 % 65 år eller äldre, medan 11 % var 75 år eller äldre. När patienter som var 75 år eller äldre jämfördes med yngre patienter, hade de äldre patienterna högre incidens av läkemedelsutsättning på grund av en biverkning (52 % jämfört med 25 %), högre incidens av allvarliga biverkningar (74 % jämfört med 59 %) och högre incidens av dödliga biverkningar (22 % jämfört med 8 %).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, ATC-kod: L01XX66

Selinexor är en reversibel kovalent SINE-förening (Selective Inhibitor of Nuclear Export) som specifikt blockerar exportin 1 (XPO1). XPO1 är den huvudsakliga mediatorn för kärnexport av många bundna proteiner, inklusive tumörsuppressorproteiner (TSP), tillväxtsreglerare och mRNA:er för tillväxtfrämjande (onkogena) proteiner. Den hämning som selinexor utövar på XPO1 leder till tydlig ackumulering av TSP:er i kärnan, cellcykelstopp, reduktion av många onkogenproteiner som c-Myc och cyklin D1 samt till apoptos av cancerceller. Kombinationen av selinexor och dexametason och/eller bortezomib visade synergistiska cytotoxiska effekter på multipelt myelom in vitro och ökad antitumöraktivitet i xenograftmodeller med multipelt myelom på möss in vivo, inklusive sådana som

var resistenta mot proteasomhämmare.

Effekten på QTc-intervallet av multipla doser selinexor, upp till 175 mg två gånger i veckan, utvärderades hos patienter med tungt förbehandlade hematologiska maligniteter. Selinexor hade ingen stor effekt (dvs. inte högre än 20 ms) på QTc-intervallet vid terapeutisk dosnivå.

Selinexor i kombination med bortezomib och dexametason (SVd) för behandling av patienter med multipelt myelom

Effekten och säkerheten med selinexor i kombination med bortezomib och dexametason utvärderades i studie KCP-330-023 (BOSTON), en global randomiserad öppen aktiv-kontrollerad fas 3-studie av patienter med multipelt myelom som hade fått minst en behandling tidigare. I BOSTON-studien krävdes att patienterna hade mätbart myelom enligt kriterier från International Myeloma Working Group (IMWG) med dokumenterad evidens för sjukdomsprogression under eller efter deras senaste behandlingsregim och att de tidigare hade fått behandling med en till tre olika regimer för multipelt myelom. Patienter som tidigare hade fått proteasomhämmare (enskilt eller som en del av en kombinationsbehandling) behövde ha haft åtminstone en partiell respons på behandlingen och minst ett 6-månadersintervall sedan den senaste behandlingen med proteasomhämmare, utan någon anamnes på utsättning av bortezomib på grund av toxicitet av grad 3 eller högre. Patienterna behövde ha en funktionsstatuspoäng enligt ECOG på ≤ 2, adekvat leverfunktion, njurfunktion och hematopoetisk funktion. Patienter med systemisk AL-amyloidos, aktivt myelom i centrala nervsystemet, perifer neuropati av grad 2 eller högre eller smärtsam neuropati av grad 2, plasmacellsleukemi, polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati eller POEMS-syndrom uteslöts från deltagande i studien.

I studien jämfördes behandling med selinexor 100 mg en gång i veckan (administrerat oralt dag 1 varje vecka) i kombination med dexametason 20 mg två gånger i veckan (administrerat oralt dag 1 och 2 varje vecka) och bortezomib 1,3 mg/m² en gång i veckan (administrerat subkutant dag 1 vecka 1–4 och utan dos vecka 5) [SVd-armen] med behandling med bortezomib 1,3 mg/m² två gånger i veckan (administrerat subkutant dag 1, 4, 8 och 11) med en låg dos dexametason 20 mg (administrerat oralt dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12) i en standardcykel på 21 dagar de första 8 cyklerna följt av subkutant bortezomib 1,3 mg/m² en gång i veckan (administrerat subkutant dag 1 vecka 1– 4 och utan dos vecka 5) med en låg dos dexametason 20 mg två gånger i veckan (administrerat oralt dag 1 och 2 varje vecka) under cyklerna ≥ 9 [Vd-armen].

Behandlingen fortsatte i båda armarna fram till sjukdomsprogression, dödsfall eller oacceptabel toxicitet. Vid den första bekräftade sjukdomsprogressionen (PD) kunde patienter i kontrollarmen (Vd) växla till att få selinexor-baserad behandling i form av SVd varje vecka (BOSTON-regimen) eller Sd varje vecka selinexor 100 mg en gång i veckan (dag 1 varje vecka) och en låg dos dexametason 20 mg två gånger i veckan (dag 1 och 2 varje vecka).

Totalt 402 patienter randomiserades: 195 till SVd-armen och 207 till Vd-armen.

Patient- och sjukdomsegenskaper vid baslinjen beskrivs i tabell 6.

^a Omfattar alla av del (17p)/p53, t (14, 16), t (4, 14) och 1q21.

Det primära resultatmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) som bedömts av en fristående granskningskommitté (IRC) enligt de enhetliga responskriterierna för multipelt myelom från IMWG.

Baserat på en planerad interimanalys av PFS där gränsen för PFS hade nåtts (medianuppföljning upp till 15,1 månader) visade BOSTON en statistiskt signifikant förbättring av PFS i SVd-armen jämfört med Vd-armen, riskkvot (HR) = 0,70 (95 % KI: 0,53–0,93, p = 0,0075), en median-PFS på 13,9 månader (95 % KI: 11,7, inte uppnått) och 9,5 månader (95 % KI: 8,1; 10,8) i SVd-armen respektive Vd-armen.

Det fanns en statistiskt signifikant förbättring av den totala svarsfrekvensen (ORR): 76,4 % i SVd- armen jämfört med 62,3 % i Vd-armen, p = 0,0012. ≥ mycket bra partiell responsfrekvens (≥ VGPR- frekvensen inkluderar stringent fullständig respons [sCR], fullständig respons [CR] och VGPR) var 44,6 % i SVd-armen jämfört med 32,4 % i Vd-armen.

Mediantiden till respons var 1,4 månader hos patienterna som fick SVd och 1,6 månader hos patienterna som fick Vd. Medianvaraktigheten på responsen (DoR), bland de svarande patienterna, var 20,3 månader i SVd-armen respektive 12,9 månader i Vd-armen.

Vid tidpunkten för den planerade interimanalysen av PFS hade 109 OS-händelser (total överlevnad) förekommit. Det hade inträffat 47 dödsfall i SVd-armen och 62 i Vd-armen (HR = 0,84 [95 % KI: 0,57, 1,23]). Medianvärdet för OS nåddes inte i SVd-armen och var 25 månader i Vd-armen.

I en uppdaterad beskrivande analys med en medianuppföljning på 22,1 månader) var resultaten konsekventa med den primära analysen. Effektresultaten visas i tabell 7 och figur 1.

SVd = selinexor-bortezomib-dexametason, Vd = bortezomib-, sCR = stringent fullständig respons, CR = fullständig respons, VGPR = mycket bra partiell respons, PR = partiell respons * Rapporterade effektresultat motsvarar en beskrivande analys baserad på data fram till 15 februari 2021. ^a Riskkvoten baseras på Cox proportionella hasardmodell, stratifierad, och p-värdet baseras på stratifierat log- rank-test.

^b Inkluderar sCR + CR + VGPR + PR, p-värde baserat på Cochran-Mantel-Haenszel-testet. ^c Inkluderar svarande patienter som uppnådde PR eller bättre.

Riskkvot för SVd jämfört med Vd: 0,71 (95 % KI: 0,54, 0,93) p-värde: 0,0064

Antal patienter med risk SVd-arm Vd-arm

Perifer neuropati av grad ≥ 2, ett på förhand bestämt sekundärt nyckelresultatmått, var lägre i SVd- armen (21 %) jämfört med Vd-armen (34 %), oddskvot 0,50 [95 % KI: 0,32, 0,79, p = 0,0013], på grund av den lägre dosen bortezomib i SVd-armen.

Selinexor i kombination med dexametason (Sd) för behandling av patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom

Till studien KPC-330-012 (STORM), en enarmad, öppen multicenterstudie i fas 2, rekryterades patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom (RRMM). För STORM del 2 krävdes att patienterna hade mätbar sjukdom enligt kriteriet från IMWG, tidigare hade fått tre eller fler antimyelombehandlingar inklusive ett alkylerande medel, glukokortikoider, bortezomib, karfilzomib, lenalidomid, pomalidomid och en anti-CD38 monoklonal antikropp, samt att patienternas myelom var dokumenterat refraktärt mot glukokortikoider, en proteasomhämmare, en immunmodulator, en anti-CD38 monoklonal antikropp och mot den senaste behandlingen. Patienterna behövde ha en funktionsstatuspoäng enligt ECOG på ≤ 2, adekvat leverfunktion, njurfunktion och hematopoetisk funktion. Systemisk AL-amyloidos, aktivt myelom i centrala nervsystemet, perifer neuropati av grad 3 eller högre eller smärtsam neuropati av grad 2 eller högre var exklusionskriterier.

Patienter behandlades med 80 mg selinexor kombinerat med 20 mg dexametason på dag 1 och 3 varje vecka. Behandlingen fortsatte till och med sjukdomsprogression, dödsfall eller oacceptabel toxicitet.

Bland de patienter som deltog i STORM del 2 (n = 123) hade 83 patienter RRMM som var refraktär mot två proteasomhämmare (bortezomib, carfilzomib), två immunmodulatorer (lenalidomid, pomalidomid) och en anti-CD38 monoklonal antikropp (daratumumab). Mediandurationen för selinexorbehandling hos dessa 83 patienter var 9 veckor (intervall: 1 till 61 veckor). Medianvärdet för den totala dosen selinexor som gavs var 880 mg (intervall: 160 till 6 220 mg), med en mediandos på 105 mg (intervall: 22 till 180 mg) per vecka.

Data som presenteras nedan kommer från de 83 patienter vars sjukdom var refraktär mot bortezomib (B), carfilzomib (C), lenalidomid (L), pomalidomid (P) och daratumumab (D) (pentarefraktär).

Tabell 8 beskriver egenskaper för patienternas sjukdomar och tidigare behandlingar.

¹ En patient genomgick transplantation av allogena stamceller.

Det primära effektmåttet var total svarsfrekvens (ORR), bedömd av en fristående granskningskommitté, baserat på de enhetliga responskriterierna från IMWG för multipelt myelom. Respons bedömdes varje månad och enligt IMWG-riktlinjerna. Tabell 9 ger en översikt av effektresultaten.

¹sCR = stringent fullständig respons, CR = fullständig respons, VGPR = mycket bra partiell respons, PR = partiell respons

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för selinexor för alla grupper av den pediatriska populationen för behandlingen av RRMM (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett

Blå, rund, bikonvex filmdragerad tablett (4 mm tjock och 7 mm i diameter) märkt med ”K20” på ena sidan.

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för selinexor observerades när det administreras tillsammans med en stark CYP3A4-inducerare och UGT-inducerare, karbamazepin (upp till 300 mg karbamazepin två gånger dagligen).

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för selinexor observerades när det administreras tillsammans med en stark CYP3A4-hämmare, klaritromycin (500 mg peroralt två gånger dagligen i 7 dagar).

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för selinexor observerades när det administrerades samtidigt som en daglig dos paracetamol på upp till 1 000 mg.

Fertila kvinnor ska upplysas om att de ska undvika att bli gravida eller avstå från samlag under behandlingen med selinexor och i åtminstone 1 vecka efter den sista dosen selinexor. Ett graviditetstest rekommenderas för fertila kvinnor, innan behandlingen med selinexor påbörjas.

För att förhandra graviditet, ska fertila kvinnor och män upplysas om att de ska använda effektiva preventivmedel eller avstå från sexuell aktivitet under behandlingen med selinexor och i åtminstone 1 vecka efter den sista dosen.

Det finns inga data från användningen av selinexor i gravida kvinnor. Djurstudier har visat att selinexor kan orsaka fosterskador (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Selinexor rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Om patienten blir gravid under behandlingen med selinexor ska selinexor genast sättas ut, och patienten ska underrättas om den potentiella risken för fostret.

Det är inte känt om selinexor eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för ammade barn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med selinexor och i 1 vecka efter den sista dosen.

Baserat på djurdata kan selinexor försämra fertiliteten hos kvinnor och män (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Selinexor kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Selinexor kan orsaka trötthet, förvirringstillstånd och yrsel. Patienter ska instrueras att undvika situationer där yrsel och förvirringstillstånd kan innebära ett problem och att inte ta andra läkemedel som kan orsaka yrsel eller förvirringstillstånd, utan lämplig medicinsk rådgivning. Patienter ska upplysas om att de inte ska framföra fordon eller använda maskiner, om de upplever något av dessa symtom.

I allmänhet har överdoser associerats med liknande biverkningar som de som rapporterats för standarddosering, och de har i allmänhet varit reversibla inom 1 vecka.

Potentiellt akuta symtom omfattar illamående, kräkning, diarré, dehydrering och förvirring. Potentiella tecken omfattar låga natriumnivåer, förhöjda leverenzymhalter och lågt antal blodkroppar. Patienter ska övervakas noggrant och få lämplig stödjande vård. Inga dödsfall har rapporterats på grund av överdos.

Vid en överdos ska patienten övervakas beträffande eventuella biverkningar och få symtomatisk behandling omedelbart.

Efter oral administrering av selinexor uppnås maximal plasmakoncentration (C_max) inom 4 timmar. Samtidig administrering av en fettrik måltid (800–1 000 kalorier med cirka 50 % av totalt kaloriinnehåll i måltiden från fett) hade inte en kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för selinexor.

Selinexor är 95,0 % bundet till humana plasmaproteiner. I en analys av populationsfarmakokinetiken (FK) var den skenbara distributionsvolymen (Vd/F) av selinexor 133 liter hos cancerpatienter.

Selinexor metaboliseras av CYP3A4, flera UDP-glukuronosyltransferaser (UGT:er) och glutation-S- transferaser (GST:er).

Efter en enstaka dos på 80 mg selinexor är medelhalveringstiden (t½) 6 till 8 timmar. I en analys av populationsfarmakokinetiken var skenbar total clearance (CL/F) av selinexor 18,6 liter/timme hos cancerpatienter.

Ålder, kön och etnicitet

Varken ålder (18 till 94 år), kön eller etnicitet hade någon kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för selinexor.

I datasetet för populationsfarmakokinetik identifierades varken ålder eller etnicitet som signifikant kovariat; kön identifierades som en signifikant kovariat.

Nedsatt njurfunktion

Graden av nedsatt njurfunktion fastställdes genom kreatininclearance efter beräkning med Cockcroft-Gault-ekvationen. Resultat från analyser av populationsfarmakokinetiken (FK) av patienter med normal (n = 283, CLcr: ≥ 90 ml/min), lindrigt (n = 309, CLcr: 60 till 89 ml/min), måttligt (n = 185, CLcr: 30 till 59 ml/min) eller allvarligt (n = 13, CLcr: 15 till 29 ml/min) nedsatt njurfunktion indikerade att kreatininclearance inte hade någon effekt på FK för NEXPOVIO. Därför förväntas inte lindrigt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion ändra FK för selinexor, och inga justeringar av selinexordosen krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

En analys av populationsfarmakokinetiken indikerade att lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1– 1,5 x ULN eller AST > ULN, men bilirubin ≤ ULN, n = 119) inte hade någon kliniskt signifikant effekt på FK för selinexor.

I en klinisk studie, där NCI-ODWG-kriterier användes för att klassificera graden av nedsatt leverfunktion, observerades ingen kliniskt relevant förändring i farmakokinetiken för selinexor hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (TB > 1,5 till 3 x ULN oavsett ASAT, n = 7). Hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (TB > 3 x ULN oavsett ASAT, n = 6) observerades en upp till 32 % högre dosnormaliserad exponering jämfört med patienter med normal leverfunktion. Nedsatt leverfunktion resulterade inte i några kliniskt relevanta förändringar i plasmaproteinbindningen av selinexor.

I 13-veckorsstudien med upprepad dosering på råttor observerades minskad viktökning och lägre födointag, hematopoetisk/lymfoid hypoplasi samt effekter på reproduktionsorgan hos både hanar och honor. I 13-veckorsstudien på apor omfattade de observerade behandlingsrelaterade effekterna minskad kroppsvikt, mag-tarmeffekter och lymfoid/hematologisk brist. Gastrointestinala toxiciteter, inklusive anorexi, minskad viktökning och lägre födointag noterades vara CNS-medierade. Ingen säkerhetsmarginal för dessa toxiciteter kunde fastställas.

Selinexor var inte mutagent i ett bakteriellt återmuteringstest (Ames test). Selinexor var inte klastogent i vare sig cytogenetiskt test in vitro i humanlymfocyter eller i mikronukleustest in vivo på råtta.

Inga karcinogenicitetsstudier har genomförts med selinexor.

Inga fertilitetsstudier i djur har genomförts med selinexor. I toxicitetsstudier med upprepad oral dos administrerades selinexor i upp till 13 veckor till råttor och apor. Hos råtta observerades reducerad sperma, spermatider och germinalceller i epididymis och testiklar, samt minskade ovarialfolliklar. Individuell cellnekros i testiklar observerades hos apor. Dessa fynd observerades vid systemisk exponering cirka 0,11, 0,28 respektive 0,53 gånger exponeringen (AUC_last) i människa vid den rekommenderade dosen på 80 mg för människor. Utvecklingseffekter observerades vid daglig exponering hos gravida råttor, där den systemiska exponeringen var lägre än exponeringen (AUC_last) i människa vid den rekommenderade dosen på 80 mg för människor.

Ett sensibiliseringstest på marsvin visade att selinexor vid 25 % inducerade lindrig överkänslighet av grad II vid hudkontakt efter 24 och 48 timmar.

Mikrokristallin cellulosa (pH-101) (E460i) Kroskarmellosnatrium (E468) Povidon K30 (E1201) Kolloidal kiseldioxid (E551) Magnesiumstearat (E470b) Mikrokristallin cellulosa (pH-102) (E460i) Natriumlaurilsulfat (E514i)

Talk (E553b) Poly(vinylalkohol) delvis hydrolyserad (E1203) Glycerylmonostearat (E471) Polysorbat 80 (E433) Titandioxid (E171) Makrogol (E1521) Indigokarmin aluminiumlack (E132) Briljantblått FCF aluminiumlack (E133)

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PCTFE/PVC-aluminiumblister som innehåller 2, 3, 4, 5 eller 8 filmdragerade tabletter. En ytterkartong innehåller fyra barnskyddande innerförpackningar med ett blister i varje. Kartongerna innehåller totalt 8, 12, 16, 20 eller 32 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

NEXPOVIO 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg selinexor.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Stemline Therapeutics B.V.

Basisweg 10, 1043 AP Amsterdam

Nederländerna

EU/1/21/1537/005 EU/1/21/1537/001 EU/1/21/1537/002 EU/1/21/1537/003 EU/1/21/1537/004

Datum för det första godkännandet: 26 mars 2021
Datum för den senaste förnyelsen: 13 maj 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats