Voxzogo

Behandling med vosoritid ska initieras och ledas av läkare med lämpliga kvalifikationer för behandling av tillväxtrubbningar eller skelettdysplasier.

Voxzogo ges som en daglig subkutan injektion. Den rekommenderade dosen baseras på patientens vikt och är ungefär mellan 15–30 µg/kg, där den högre dosen ges till de minsta barnen, se tabell 1.

Dosen kan administreras med hjälp av sprutor med gradering i antingen ml eller enhet (E) (se tabell 1). Måtten för sprutor med gradering i enhet motsvarar ml enligt följande: 0,1 ml = 10 enheter. Den vanliga dosen är 15 µg/kg kroppsvikt. Av praktiska anledningar och för att ta hänsyn till viktrelaterade farmakokinetiska förändringar (se avsnitt Farmakokinetik) rekommenderas följande dosering.

Tabell 1: Volym per dos efter kroppsvikt med volym angiven i ml eller enheter (E)

Behandlingens varaktighet

Behandling med detta läkemedel ska avbrytas när det har bekräftats att ingen ytterligare tillväxtpotential finns, vilket indikeras av en tillväxthastighet på < 1,5 cm/år och epifyser.

Glömd dos

Om en dos av vosoritid missas kan den administreras inom 12 timmar. Om mer än 12 timmar har gått sedan den ursprungliga dosen skulle ha getts ska den missade dosen INTE administreras. Patienter/vårdare ska rådas att fortsätta med nästa schemalagda dos följande dag.

Tillväxtövervakning

Patienterna ska övervakas och bedömas regelbundet var 3:e till 6:e månad för kontroll av kroppsvikt, tillväxt och fysisk utveckling. Dosen ska justeras efter patientens kroppsvikt (se tabell 1).

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Säkerhet och effekt för vosoritid för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte utvärderats.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Voxzogo för barn under 4 månader är begränsad. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan ges.

Voxzogo är endast avsedd för en subkutan administrering. Detta läkemedel måste administreras inom 3 timmar efter beredning.

Före injicering ska hälso- och sjukvårdspersonal

• utbilda vårdare i beredning och subkutan injektion av detta läkemedel

• utbilda vårdare och patienter i att känna igen tecken och symtom på sänkt blodtryck

• informera vårdare och patienter om vad de ska göra i händelse av symtomatisk sänkning av blodtrycket.

Patienter och vårdare ska instrueras att växla mellan flera olika ställen för subkutana injektioner. Rekommenderade injektionsställen på kroppen är mitten av lårens framsida, nedre delen av buken utom 5 cm omedelbart runt naveln, övre delen av skinkorna och baksidan av överarmarna. Samma injektionsställe ska inte användas två dagar i följd. Voxzogo ska inte injiceras på ställen med rodnad, svullnad eller ömhet.

Patienterna ska vara väl hydrerade vid tidpunkten för injektion. Patienterna bör äta ett lätt mellanmål och dricka en tillräcklig mängd vätska (t.ex. vatten, mjölk eller juice) cirka 30 minuter före injektionen för att minska tecken och symtom på en eventuell sänkning av blodtrycket (yrsel, trötthet och/eller illamående) (se avsnitt Varningar och försiktighet, Effekter på blodtrycket).

Om det är möjligt ska detta läkemedel injiceras vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Voxzogo är avsett för behandling av akondroplasi hos patienter i åldern 4 månader och äldre vars epifyser inte är slutna. Diagnosen akondroplasi ska bekräftas med lämpliga genetiska tester.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Patienter med signifikant hjärt- eller kärlsjukdom och patienter som fick blodtryckssänkande läkemedel exkluderades från deltagande i kliniska prövningar före godkännande för försäljning.

För att minska risken för potentiell blodtryckssänkning och därmed förknippade symtom (yrsel, trötthet och/eller illamående) ska patienterna vara väl hydrerade vid tidpunkten för injektion (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per volymenhet, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna av vosoritid var reaktioner vid injektionsstället (85 %), kräkningar (27 %) och sänkt blodtryck (13 %).

Biverkningar hos patienter som behandlas med vosoritid anges i tabellen nedan.

Biverkningarna anges nedan enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar hos patienter som behandlas med Voxzogo

^a. Hypotoni innefattar både asymtomatiska och symtomatiska biverkningar.

^b. Reaktionerna vid injektionsstället innefattar de föredragna termerna hudrodnad vid injektionsstället, reaktion vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället, urtikaria vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, blåmärken vid injektionsstället, klåda vid injektionsstället, blödning vid injektionsstället, missfärgning vid injektionsstället och induration vid injektionsstället.

Hypotoni I ACH-studien 111-301 med patienter i åldern ≥ 5 år upplevde 13 % av patienterna som behandlades med vosoritid, jämfört med 5 % av patienterna som behandlades med placebo, händelser av sänkt blodtryck som var övergående och gick tillbaka utan åtgärd. Mediantiden till debut från injektion var 31 (18 till 120) minuter med tillbakagång inom 31 (5 till 90) minuter. De rapporterade händelserna identifierades främst under perioder av frekvent övervakning av vitalparametrar vid kliniska besök efter dosering under en behandlingsperiod på 52 veckor. 2 % av patienterna upplevde en symtomatisk episod av yrsel och kräkningar.

I studie 111-206 förekom händelser av sänkt blodtryck hos 2 patienter (5 %) i åldern < 5 år som behandlades med vosoritid jämfört med 2 patienter (6 %) som fick placebo. Hos patienter i åldern > 2 år till < 5 år rapporterades händelser av sänkt blodtryck hos 1 patient (5 %) som behandlades med vosoritid jämfört med 1 patient (6 %) som fick placebo. Hos patienter i åldern 6 månader till < 2 år rapporterades händelser av sänkt blodtryck hos 0 patienter som behandlades med vosoritid jämfört med 1 patient (13 %) som fick placebo. Hos patienter i åldern < 6 månader rapporterades händelser av sänkt blodtryck hos 1 patient (8 %) som behandlades med vosoritid jämfört med 0 patienter som fick placebo. Alla händelser var övergående, gick tillbaka utan åtgärd och begränsade inte behandlingen.

Reaktioner vid injektionsstället I ACH-studien 111-301 med patienter i åldern ≥ 5 år rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 85 % av patienterna som behandlades med vosoritid jämfört med 82 % av patienterna som fick placebo. Medianvärdet för antalet rapporterade händelser av de patienter som upplevde reaktioner vid injektionsstället var 76 för patienterna som fick läkemedlet jämfört med 7,5 för patienterna som fick placebo under en 52-veckorsperiod. De vanligaste reaktionerna vid injektionsstället (som inträffade hos minst 10 % av patienterna som behandlades med vosoritid) var reaktion vid injektionsstället (73 %), hudrodnad vid injektionsstället (68 %), svullnad vid injektionsstället (38 %) och urtikaria vid injektionsstället (13 %). Alla reaktioner vid injektionsstället hade allvarlighetsgrad 1 (lindrig) med undantag för fem händelser hos två patienter som hade allvarlighetsgrad 2 (måttlig). Rapporterade händelser av grad 2 innefattade två patienter som rapporterade två händelser av urtikaria vid injektionsstället och en händelse av blåsor vid injektionsstället.

I studie 111-206 med patienter i åldern < 5 år rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 86 % av patienterna som behandlades med vosoritid jämfört med 53 % av patienterna som fick placebo. Medianvärdet för antalet rapporterade händelser av de patienter som fick vosoritid och upplevde reaktioner vid injektionsstället var 224 jämfört med 114 för patienterna som fick placebo under en 52-veckorsperiod, där samtliga händelser hade allvarlighetsgrad 1 (lindrig). Hos patienter i åldern > 2 år till < 5 år rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 84 % av patienterna som behandlades med vosoritid jämfört med 44 % av patienterna som fick placebo. Hos patienter i åldern 6 månader till < 2 år rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 83 % av patienterna som behandlades med vosoritid jämfört med 50 % av patienterna som fick placebo. Hos patienter i åldern < 6 månader rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 92 % av patienterna som behandlades med vosoritid jämfört med 75 % av patienterna som fick placebo.

I samtliga åldersgrupper var reaktionerna vid injektionsstället övergående och begränsade inte behandlingen.

Av 131 patienter som var 5 år eller äldre med akondroplasi som behandlades med vosoritid i dosen 15 µg/kg/dag och kunde utvärderas med avseende på förekomst av antikroppar mot läkemedlet (ADA) under upp till 240 veckor upptäcktes ADA hos 35 % av patienterna. Den tidigaste tidpunkten för utveckling av ADA var dag 85. Alla ADApositiva patienter testade negativt för neutraliserande antikroppar mot vosoritid. Det fanns ingen korrelation mellan antalet, varaktigheten eller allvarlighetsgraden av överkänslighetsreaktioner eller reaktioner vid injektionsstället och ADA- positivitet eller genomsnittlig ADA-titer. Det fanns ingen koppling mellan ADA-positivitet eller genomsnittlig ADA-titer och förändringen från baslinjen av årlig tillväxthastighet (AGV) eller Zpoäng för längd månad 12. Ingen effekt av ADA i serum detekterades vid de farmakokinetiska mätningarna av vosoritid i plasma.

Hos patienter under 5 års ålder testade 19 % (8/43) av vosoritidbehandlade patienter positivt för ADA och alla placebobehandlade patienter testade negativt för ADA. Den tidigaste tidpunkten för utveckling av ADA var vecka 26. Alla ADA-positiva patienter testade negativt för neutraliserande antikroppar mot läkemedlet (NAb) vid samtliga tidpunkter. Ingen effekt av ADA-utveckling på säkerheten, effekten eller farmakokinetiken för vosoritid observerades.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, övriga medel som påverkar benvävnad och mineralisering, ATC-kod: M05BX07

Vosoritid är en modifierad natriuretisk peptid av C-typ (CNP). Hos patienter med akondroplasi regleras den endokondrala bentillväxten negativt på grund av en funktionsförstärkningsmutation i fibroblasttillväxtfaktorreceptor 3 (FGFR3). När vosoritid binder till natriuretisk peptidreceptor B (NPR-B) antagoniseras FGFR3-signalering nedströms genom hämning av de extracellulära signalreglerade kinaserna 1 och 2 (ERK1/2). Hämningen görs i banan för mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) på nivån för det snabbt accelererande fibrosarkom serin/treoninproteinkinaset (RAF-1). Detta innebär att vosoritid, liksom CNP, fungerar som en positiv regulator av endokondral bentillväxt eftersom det gynnar proliferation och differentiering av kondrocyter.

Exponeringsberoende (AUC och C_max) ökningar från baslinjen av koncentrationerna av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP, en biomarkör för NPR-B-aktivitet) i urin och markören kollagen typ X (CXM, en biomarkör för endokondral ossifikation) i serum observerades vid behandling med vosoritid. Ökningen av cGMP-koncentrationerna i urin från baslinjen före dosering inträffade inom de första fyra timmarna efter dosering. Mediankoncentrationen av CXM i serum ökade över baslinjen vid dag 29 vid daglig administrering av detta läkemedel. Denna effekt bibehölls efter 24 månaders behandling.

Aktiviteten av vosoritid uppmätt genom cGMP i urin var nära mättnad medan den maximala ökningen av tillväxtplattans aktivitet, indikerad av CXM, uppnåddes vid dosen 15 μg/kg administrerad subkutant en gång dagligen.

Effekt och säkerhet för vosoritid för patienter med akondroplasi med bekräftad FGFR3-mutation utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 52 veckor lång studie (ACH- studien 111-301). I ACH-studien 111-301 randomiserades patienterna till antingen vosoritid (n = 60) eller placebo (n = 61) och dosen av vosoritid var 15 μg/kg som administrerades subkutant en gång om dagen. Före randomiseringen registrerades alla patienter i en observationsstudie (ACH- studien 111-901) för pediatriska patienter med akondroplasi under en period på minst 6 månader då stående längd vid baslinjen och andra tillväxtvärden före behandling samlades in. Patienter som genomgått extremitetsförlängande kirurgi under de föregående 18 månaderna eller som hade extremitetsförlängande kirurgi inplanerad under studieperioden exkluderades. Studien utgjordes av en 52 veckor lång placebokontrollerad behandlingsfas följt av en förlängningsstudie med öppen behandling där alla patienter fick vosoritid (ACH-studie 111-302). Det primära resultatmåttet för effekt var förändringen från baslinjen av den årliga tillväxthastigheten vid vecka 52 jämfört med placebo.

Patienter med akondroplasi behandlades också med vosoritid 15 μg/kg/dag i en öppen doseskaleringsstudie och motsvarande långvariga förlängningsstudie (ACH-studien 111-205). Data samlades in från observationsstudier av patienter för att få en bild av den naturliga historiken för akondroplasi. Längddata från obehandlade patienter med akondroplasi i samma åldersintervall som patienterna i de kliniska studierna användes som historisk kontroll för att bedöma effekten på kroppslängden efter upp till 5 års behandling med vosoritid.

Patienternas demografiska uppgifter och egenskaper vid baslinjen visas i tabell 3.

Tabell 3: Demografiska uppgifter och egenskaper för patienterna i ACH-studien 111-301 och ACH- studien 111-205

Voxzogo

Placebo 15 µg/kg/dag Voxzogo 15 µg/kg/dag

Ålder på dag 1 (år) Medelvärde (SD) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54) Min, max 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,1 Ålder på dag 1, n (%)^a ≥ 5 till < 8 år 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0) ≥ 8 till < 11 år 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0) ≥ 11 till < 15 år 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0)

Tanner-stadium b, n (%)^a I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0) > I 13 (21,3) 12 (20,0) Kön, n (%)^a Pojkar 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0) Flickor 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0) Vikt (kg) Medelvärde (SD) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74) Min, max 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,4 max = maxvärde; min = minimivärde; SD = standardavvikelse.

^a Procentvärden beräknades genom att det totala antalet patienter i den fullständiga analysuppsättningen (N för varje behandlingsgrupp) användes som nämnare.

^b Analys från 10 av 35 patienter som bara fick 15 µg/kg/dag i en öppen doseskaleringsstudie och som fortsatte i den långvariga förlängningen av ACH-studien 111205.

I ACH-studien 111-301 observerades förbättringar av årlig tillväxthastighet och Z-poäng för längd från baslinjen hos patienter som behandlades med Voxzogo 15 µg/kg/dag jämfört med placebo. Resultat för effekt visas i tabell 4.

Tabell 4: Resultat från placebokontrollerad klinisk prövning

AGV = årlig tillväxthastighet; 95% KI = 95 % konfidensintervall; LS = minsta kvadrat; SD = standardavvikelse.

^a Skillnaden är 15 µg/kg Voxzogo minus placebo.

^b Tvåsidigt p-värde.

^c Två patienter i Voxzogo-gruppen avbröt studien före vecka 52. Värdena för dessa två patienter imputerades för denna analys.

LS-medelvärdet uppskattades med hjälp av ANCOVA-modellen (kovariansanalys) justerad för skillnaderna vid baslinjen mellan de två armarna, kovariansanalys.

Nyttan med avseende på förbättrad årlig tillväxthastighet till fördel för Voxzogo var genomgående i alla fördefinierade undergrupper som analyserades, däribland kön, åldersgrupp, Tanner-stadium, Z-poäng för längd vid baslinjen och årlig tillväxthastighet vid baslinjen. I undergruppen med pojkar i Tanner-stadium > I var punktestimatet för behandlingseffekt till fördel för vosoritid, men det fanns bara 8 patienter i denna undergrupp (3 respektive 5 patienter i vosoritid-/placeboarmen).

Den observerade tillväxtökningen inträffade proportionellt i både ryggraden och de nedre extremiteterna. Det fanns ingen skillnad i benmineraldensiteten efter behandling med Voxzogo jämfört med placebo. Under behandling med detta läkemedel var den genomsnittliga ökningen av skelettåldern jämförbar med den genomsnittliga ökningen av den kronologiska åldern, vilket tyder på att ingen acceleration av benmognaden inträffade.

I figur 1 visas effekten av Voxzogo under tvåårsperioden för Voxzogo-behandlingsgruppen, samt effekten för placebokontrollgruppen, efter att man hade fått dagliga subkutana injektioner av Voxzogo i 52 veckor i den öppna förlängningsstudien. Förbättringar av årlig tillväxthastighet bibehölls under den fortsatta Voxzogo-behandlingen, utan evidens på takyfylaxi.

Figur 1: Medelvärde (± SD) för årlig tillväxthastighet över tid med 12-månadersintervall

Figuren innefattar alla patienter som registrerades i den pivotala prövningen och som genomgick en längdbedömning vid vecka 52 i förlängningsstudien. Heldragna linjer representerar behandling med

en sista 111-301.

Den årliga tillväxthastigheten för 12 månader vid besök efter baslinjebesöket härleds från de

Öppna förlängningsstudier I den långvariga förlängningsstudien ACH-studien 111-205 behandlades 10 patienter med Voxzogo i dosen 15 µg/kg/dag kontinuerligt under upp till 5 år. Den genomsnittliga (SD) förbättringen av årlig tillväxthastighet jämfört med baslinjen efter 60 månader var 1,34 (1,31) cm/år.

Längdökningen efter 5 års behandling med Voxzogo i dosen 15 µg/kg/dag jämfördes med en historisk kontroll som matchats med avseende på ålder och kön. Den jämförande tvärsnittsanalysen efter fem år justerad för längdskillnader vid baslinjen visade en statistiskt signifikant medelskillnad (95% KI) i längd till fördel för Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p = 0,0002) jämfört med obehandlade patienter med akondroplasi.

I den långvariga förlängningsstudien ACH-studien 111-302 jämfördes längdökningen efter 6 års behandling med Voxzogo i dosen 15 µg/kg/dag (N = 39) med en historisk kontroll som matchats med avseende på ålder och kön. Den jämförande tvärsnittsanalysen efter sex år justerad för längdskillnader vid baslinjen visade en statistiskt signifikant medelskillnad (95 % KI) i längd till fördel för Voxzogo (11,35 [9,98; 12,73] cm; p < 0,0001) och en förbättring av genomsnittslängden med avseende på Z-poäng för längd på + 1,43 SDS (95 % KI: 1,24; 1,63; p < 0,0001) jämfört med obehandlade patienter med akondroplasi.

Den genomsnittliga ökningen av skelettåldern var jämförbar med den genomsnittliga ökningen av den kronologiska åldern, vilket tyder på att ingen acceleration av benmognaden inträffade.

Totalt 75 patienter som var i åldern 4,4 till 59,8 månader på dag 1 av doseringen registrerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 52 veckor lång studie (ACH-studie 111-206). Minst 6 månaders baslinjedata om tillväxt samlades in i en observationsstudie för patienter som var 6 månader eller äldre vid randomiseringen, och minst 3 månaders baslinjedata för de patienter som var under 6 månader vid randomiseringen. Totalt 64 patienter randomiserades till att få behandling med Voxzogo eller placebo och 11 patienter fick öppen behandling. Vid 52 veckor uppvisade patienter som behandlades med Voxzogo en förbättring av Z-poängen för längd på +0,30 SDS (95 % KI 0,07; 0,54) jämfört med placebo. Z-poäng för längd standardiseras efter ålder och kön, vilket gör att de kan hänvisas till vid jämförelse av behandlingseffekten oavsett åldersgrupp.

Öppen förlängningsstudie 111-208

Nitton patienter i åldern 24 till < 60 månader behandlades med Voxzogo i 5 år och uppvisade en förbättring av genomsnittslängden med avseende på Z-poängen för längd på +1,23 SDS (95 % KI 0,75; 1,71; p < 0,0001) och en skillnad i längd på 7,30 cm (95 % KI 4,56; 10,04; p < 0,0001) till fördel för Voxzogo jämfört med en historisk kontroll som matchats med avseende på ålder och kön för obehandlade patienter med akondroplasi.

Tio patienter i åldern 6 till < 24 månader behandlades med Voxzogo i 5 år och uppvisade en förbättring av genomsnittslängden med avseende på Z-poängen för längd på + 1,13 SDS (95 % KI 0,51; 1,74; p = 0,0024) och en skillnad i längd på 6,69 cm (95 % KI 4,09; 9,30; p = 0,0003) till fördel för Voxzogo jämfört med en historisk kontroll som matchats med avseende på ålder och kön för obehandlade patienter med akondroplasi.

Nio patienter i åldern 0 till < 6 månader behandlades med Voxzogo i 4 år och uppvisade en förbättring av genomsnittslängden med avseende på Z-poängen för längd på + 0,86 SDS (95 % KI 0,32; 1,40; p = 0,0060) och en skillnad i längd på 2,81 cm (95 % KI 1,18; 4,45; p = 0,0041) till fördel för Voxzogo jämfört med en historisk kontroll som matchats med avseende på ålder och kön för obehandlade patienter med akondroplasi.

Den genomsnittliga ökningen av skelettåldern var jämförbar med den genomsnittliga ökningen av den kronologiska åldern, vilket tyder på att ingen acceleration av benmognaden inträffade.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt till gult och vätskan är klar och färglös.

In vitro-studier av hämning och induktion av cytokrom P450 (CYP) och in vitro-studier av hämning av transportörer har genomförts. Resultaten tydde på att det är osannolikt att vosoritid orsakar CYP- eller transportörmedierade interaktioner mellan läkemedel hos människor när läkemedlet administreras samtidigt som andra läkemedel.

Inga andra interaktionsstudier har utförts. Eftersom vosoritid är ett rekombinant humant protein är det en osannolik kandidat för interaktioner mellan läkemedel.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av vosoritid i gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av vosoritid under graviditet.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att vosoritid utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Vosoritid ska inte användas under amning.

Ingen nedsättning av fertiliteten hos män eller kvinnor har observerats i icke-kliniska studier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Voxzogo har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon, cykla och använda maskiner. Vosoritid kan orsaka övergående blodtrycksfall som vanligtvis är lindrigt, men synkope, presynkope och yrsel samt andra tecken och symtom på sänkt blodtryck har rapporterats som biverkningar med Voxzogo. Patientens svar på behandlingen ska beaktas och i tillämpliga fall ska patienten rådas att inte framföra fordon, cykla eller använda maskiner under minst 60 minuter efter injektion.

I kliniska prövningar undersöktes doser av vosoritid upp till 30 μg/kg/dag. Två patienter fick upp till 3 gånger den rekommenderade dagliga dosen på 15 μg/kg/dag i upp till 5 veckor. Inga tecken, symtom eller biverkningar förknippade med den högre än avsedda dosen observerades.

Om en patient tar för stor mängd ska patienten kontakta hälso- och sjukvårdspersonal.

Vosoritid är en modifierad rekombinant human natriuretisk peptid av C-typ (CNP). 39- aminosyrapeptidanalogen innehåller 37 C-terminala aminosyror från den humana CNP53-sekvensen plus ytterligare två aminosyror (pro, gly) som överför resistens mot nedbrytning av neutral endopeptidas (NEP), vilket resulterar i förlängd halveringstid jämfört med endogen CNP.

Farmakokinetiken för vosoritid utvärderades hos totalt 58 patienter i åldern 5 till 18 år med akondroplasi som fick subkutana injektioner av vosoritid i dosen 15 µg/kg en gång dagligen under 52 veckor. Den farmakokinetiska exponeringen för vosoritid hos 15 patienter som var 2 till < 5 år gamla kunde jämföras med den hos äldre barn.

Hos 8 patienter i åldern 6 månader till < 2 år som fick 30 µg/kg en gång dagligen, var den farmakokinetiska exponeringen för vosoritid 65 % till 70 % högre än hos äldre barn (> 2 år gamla) som fick 15 µg/kg en gång dagligen. Hos 9 patienter i åldern < 6 månader som fick 30 µg/kg en gång dagligen, var den farmakokinetiska exponeringen för vosoritid 57 % till 105 % högre än hos äldre barn (> 2 år gamla) som fick 15 µg/kg en gång dagligen.

Vosoritid absorberades med ett medianvärde för T_max på 15 minuter. Medelvärdet (± SD) för maximal koncentration (C_max) och area under kurvan för koncentration-tid från tiden noll till senast mätbara koncentration (AUC_0-t) som observerades efter 52 veckors behandling var 5 800 (± 3 680) pg/ml respektive 290 000 (± 235 000) pg-min/ml. Biotillgängligheten för vosoritid har inte utvärderats i kliniska studier.

Genomsnittlig (± SD) uppenbar distributionsvolym efter 52 veckors behandling var 2 910 (± 1 660) ml/kg.

Metabolismen av vosoritid förväntas ske via katabol process och degraderas till små peptidfragment och aminosyror.

Genomsnittlig (± SD) uppenbar clearance efter 52 veckors behandling var 79,4 (53,0) ml/min/kg. Genomsnittlig (± SD) halveringstid var 27,9 (9,9) minuter.

Interindividuell variabilitet (variationskoefficient) för uppenbar clearance var 33,6 %.

Ökningen av plasmaexponeringen (AUC och C_max) med dosen var större än dosproportionell i dosintervallet 2,5 (0,17 gånger den rekommenderade dosen) till 30,0 μg/kg/dag (två gånger den godkända dosen).

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för vosoritid observerades baserat på ålder (0,9 till 16 år), kön, ursprung eller etnicitet.

Kroppsvikt

Kroppsvikt är den enda signifikanta kovariaten för clearance eller distributionsvolym för vosoritid. Uppenbar clearance och distributionsvolym för vosoritid ökade med ökande kroppsvikt hos patienter

med akondroplasi (9 till 74,5 kg). Den föreslagna doseringen (se avsnitt Dosering) tar hänsyn till denna avvikelse och rekommendationen är att använda doser som är högre (hos patienter med en kroppsvikt på mellan 10 och 16 kg) eller lägre (hos patienter med en kroppsvikt på över 44 kg) än ”standarddosen” på 15 µg/kg för att möjliggöra en liknande exponeringsnivå för alla viktintervaller.

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Säkerhet och effekt för vosoritid för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte utvärderats. Baserat på elimineringsmekanismen förväntas nedsatt njur- eller leverfunktion inte förändra farmakokinetiken för vosoritid.

In vitro-studier av hämning och induktion av cytokrom P450 (CYP) tydde på att vosoritid inte hämmade CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4/5, och inte heller inducerade CYP 1A2, 2B6 eller 3A4/5 vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro-studier av interaktion tydde också på att potentialen för interaktion med läkemedelstransportörerna OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp och BSEP är låg vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Biverkningar som inte har setts hos människa, men hos djur som utsatts för doser nära klinisk exponering, och som därmed bedöms ha möjlig klinisk relevans.

Övergående sänkning av blodtrycket och ökning av hjärtfrekvensen har observerats hos friska apor i flera studier vid doser från 28 till 300 μg/kg på ett dosrelaterat sätt. Maximala effekter observerades vanligtvis inom 1 timme efter dosering och var i allmänhet asymtomatiska. Hos vissa apor som fick högre doser av vosoritid observerades korta perioder av magläge/sidoläge eller hypoaktivitet. Dessa effekter kunde förknippas med sänkt blodtryck.

Biverkningar på kroppsställning, skelettform, rörlighet och benstyrka observerades hos normala djur i toxicitetsstudier med upprepad dos utförda på råtta och apa. Hos apor är NOAEL-värdet för vosoritid 25 μg/kg (C_max-medelvärde på 1 170 pg/ml; motsvarar ungefär den rekommenderade humana dosen till en person som väger 20 kg) vid daglig administrering via subkutan injektion under 44 veckor.

Karcinogenicitets- och gentoxicitetsstudier har inte genomförts med vosoritid. Baserat på verkningsmekanismen förväntas vosoritid inte vara tumörframkallande.

I en fertilitets- och reproduktionsstudie på han- och honråttor vid dosnivåer på upp till 540 μg/kg/dag hade vosoritid ingen effekt på parningsförmåga, fertilitet eller kullens egenskaper.

Vosoritid förknippades inte med effekter på reproduktionsförmåga, in utero- eller utvecklingsparametrar uppmätta hos råtta och kanin för att undersöka fertiliteten, eller embryo-fetal utveckling i studier av pre- och postnatal utveckling.

Vosoritid detekterades i bröstmjölk hos råtta.

Citronsyra (E 330) Natriumcitrat (E 331) Trehalosdihydrat Mannitol (E 421) Metionin Polysorbat 80 (E 433)

Vatten för injektionsvätska

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

4 år

Kemisk och fysisk stabilitet har påvisats under 3 timmar vid 25 °C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska lösningen användas omedelbart, såvida inte beredningsmetoden utesluter risken för mikrobiell kontaminering.

Om Voxzogo inte används omedelbart måste det administreras inom 3 timmar efter beredning (se avsnitt Dosering).

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Voxzogo kan förvaras i rumstemperatur under 30 °C vid ett tillfälle i upp till 90 dagar, men inte efter utgångsdatumet. Ställ inte tillbaka Voxzogo i kylskåpet efter förvaring i rumstemperatur.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Pulver 2 ml injektionsflaska (glas) med gummipropp (butyl eller bromobutyl) och vitt snäpplock.

Vätska

Förfylld spruta (glas) med kolv (bromobutyl) och spetslock med luerlock och manipuleringssäker försegling som innehåller 0,5 ml vatten för injektionsvätska.

Pulver 2 ml injektionsflaska (glas) med gummipropp (butyl eller bromobutyl) och magentafärgat snäpplock.

Vätska

Förfylld spruta (glas) med kolvar (bromobutyl) och spetslock med luerlock och manipuleringssäker försegling som innehåller 0,7 ml vatten för injektionsvätska.

Pulver 2 ml injektionsflaska (glas) med gummipropp (butyl eller bromobutyl) och grått snäpplock.

Vätska

Förfylld spruta (glas) med kolvar (bromobutyl) och spetslock med luerlock och manipuleringssäker försegling som innehåller 0,6 ml vatten för injektionsvätska.

Varje kartong innehåller

• 10 injektionsflaskor med Voxzogo

• 10 förfyllda sprutor med vatten för injektionsvätska

• 10 individuellt förpackade nålar för engångsbruk (23 gauge, för beredning)

• 10 individuellt förpackade sprutor för engångsbruk (30 gauge, för administrering).

• Korrekt styrka av Voxzogo och korrekt förfylld spruta med vätska (beredningsvolym) ska bekräftas baserat på patientens kroppsvikt (se tabell 1).

• Allt nödvändigt övrigt material måste finnas på plats innan du börjar:

o alkoholkompresser o kompress eller plåster o behållare för vassa föremål.

• Injektionsflaskan med Voxzogo och vätskan i den förfyllda sprutan (vatten för injektionsvätska) ska tas ut ur kylskåpet och uppnå rumstemperatur innan Voxzogo bereds.

• Vätskenålen måste anslutas till den förfyllda sprutan med vätska (vatten för injektionsvätska).

• Hela vätskevolymen måste injiceras i injektionsflaskan.

• Vätskan i injektionsflaskan ska försiktigt snurras tills det vita pulvret har lösts upp helt.

Injektionsflaskan ska inte skakas.

• Doseringsvolymen av den beredda lösningen ska långsamt dras upp från injektionsflaskan för engångsbruk i en administreringsspruta.

• Efter beredning är detta läkemedel en klar, färglös till gul vätska. Lösningen ska inte användas om den är missfärgad eller grumlig, eller om den innehåller partiklar.

• Efter beredning kan Voxzogo förvaras i injektionsflaskan i rumstemperatur upp till 25 °C under högst 3 timmar. Läkemedlet innehåller inget konserveringsmedel.

• För administrering måste erforderlig dosvolym dras upp ur injektionsflaskan med den medföljande administreringssprutan (se tabell 1).

• Varje injektionsflaska och förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk.

• Endast den medföljande administreringssprutan ska användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Alla nålar och sprutor ska kasseras i en behållare för vassa föremål.

Voxzogo 0,4 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Voxzogo 0,56 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Voxzogo 1,2 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med pulver innehåller 0,4 mg vosoritid*.

Efter beredning innehåller varje injektionsflaska 0,4 mg vosoritid i 0,5 ml lösning, vilket motsvarar en koncentration på 0,8 mg/ml.

Varje injektionsflaska med pulver innehåller 0,56 mg vosoritid*.

Efter beredning innehåller varje injektionsflaska 0,56 mg vosoritid i 0,7 ml lösning, vilket motsvarar en koncentration på 0,8 mg/ml.

Varje injektionsflaska med pulver innehåller 1,2 mg vosoritid*.

Efter beredning innehåller varje injektionsflaska 1,2 mg vosoritid i 0,6 ml lösning, vilket motsvarar en koncentration på 2 mg/ml.

* Produceras i Escherichia coli-celler med rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Irland

EU/1/21/1577/001 10 x 0,4 mg Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning EU/1/21/1577/002 10 x 0,56 mg Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning EU/1/21/1577/003 10 x 1,2 mg Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Datum för det första godkännandet: 26 augusti 2021

MM/YYYY

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats