Carmustine accordpharma

Pediatrisk population

Karmustin är kontraindicerat för barn och ungdomar < 18 år (se avsnitt Kontraindikationer).

Äldre

Dosvalet för en äldre patient ska i allmänhet vara försiktigt, vanligtvis börja vid dosintervallets nedre del, återspegla den större frekvensen av nedsatt lever-, njur-, eller hjärtfunktion, samt ta hänsyn till samtidig sjukdom eller behandling med andra läkemedel. Eftersom det är troligare att äldre patienter har nedsatt njurfunktion ska försiktighet iakttas vid valet av dos. Den glomerulära filtrationshastigheten ska övervakas och dosen sänkas i enlighet med denna.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska dosen av Carmustine Accordpharma sänkas om den glomerulära filtrationshastigheten är nedsatt.

För intravenös användning efter beredning och ytterligare spädning.

Efter beredning av pulvret med den medföljande vätskan ska en lösning beredas genom tillsats av ytterligare sterilt vatten för injektionsvätskor. Beredning och spädning enligt rekommendationen ger en klar, färglös till gulaktig stamlösning som måste spädas ytterligare med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller med glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning.

Den bruksfärdiga infusionslösningen ska därefter administreras omedelbart via intravenöst dropp under en till två timmar, skyddat mot ljus. Infusionen ska pågå i minst en timme, annars uppstår en brännande känsla och smärta i injektionsområdet. Injektionsområdet ska övervakas under administreringen.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

- Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot annan nitrosurea eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

- Svår benmärgsdepression

- Gravt nedsatt njurfunktion (i terminalfas)

- Barn och ungdomar

- Amning

Carmustine Accordpharma är avsett för vuxna vid följande maligna neoplasier som ensam substans eller i kombination med andra antineoplastiska medel och/eller andra terapeutiska åtgärder (strålbehandling, kirurgi):

- Hjärntumörer (glioblastom, hjärnstamsgliom, medulloblastom, astrocytom och

- ependymom), hjärnmetastaser.

- Sekundär behandling vid non-Hodgkins lymfom och Hodgkins sjukdom.

- Tumörer i mag-tarmkanalen.

- Malignt melanom i kombination med andra antineoplastiska läkemedel.

- Konditioneringsbehandling före autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) vidmaligna hematologiska sjukdomar (Hodgkins sjukdom/ Non-Hodgkins lymfom)

Lungtoxicitet som kännetecknas av lunginfiltrat och/eller fibros har rapporterats uppkomma med en frekvens på upp till 30 %. Detta kan uppkomma inom 3 år efter behandling och verkar vara dosrelaterat. Kumulativa doser på 1 200-1 500 mg/m² är förknippade med ökad sannolikhet för lungfibros. Riskfaktorer innefattar rökning, förekomst av luftvägssjukdom, befintliga radiografiska avvikelser, sekventiell eller samtidig strålbehandling av thorax samt association med andra ämnen som orsakar lungskada. Vid behandlingsstart bör lungfunktionsstudier och röntgen av bröstkorgen utföras tillsammans med täta lungfunktionstester under behandlingen. Patienter med mindre än 70 % av förväntad forcerad vitalkapacitet (FVC) eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) vid behandlingsstart löper särskilt hög risk.

Lever- och njurfunktion ska också kontrolleras före behandling och regelbundet under behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Neutropen enterokolit kan förekomma som behandlingsrelaterad biverkning efter behandling med kemoterapeutiska läkemedel.

Karmustin är karcinogent hos råttor och möss vid doser som understiger den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsyta (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Benmärgstoxicitet är en vanlig och svår toxisk biverkning av karmustin. Fullständiga blodvärden bör övervakas med täta mellanrum under minst sex veckor efter en dos. Dosen ska justeras vid minskat antal cirkulerande trombocyter, leukocyter eller erytrocyter, antingen som följd av tidigare kemoterapi eller annan orsak, se tabell 1, avsnitt Dosering. Lever-, njur- och lungfunktion ska kontrolleras och övervakas med täta mellanrum under behandling (se avsnitt Biverkningar). Upprepade doser med karmustin ska inte ges oftare än var sjätte vecka.

Karmustins benmärgstoxicitet är kumulativ, och därför måste dosjustering övervägas utifrån det lägsta blodvärdet från tidigare doser (se avsnitt Dosering).

Direkt administrering av karmustin i karotisartären betraktas som experimentellt och har förknippats med okulär toxicitet.

En dos på 600 mg/m² av detta läkemedel som administreras till en vuxen som väger 70 kg ger en exponering på 365,66 mg/kg etanol, vilket kan orsaka förhöjd alkoholkoncentration i blodet (BAC) motsvarande cirka 60,94 mg/100 ml. Jämförelsevis är BAC cirka 50 mg/100 ml för en vuxen som dricker ett glas vin eller 500 ml öl. Samtidig administrering med läkemedel som innehåller t.ex. propylenglykol eller etanol kan leda till ansamling av etanol och orsaka biverkningar. Eftersom detta läkemedel vanligtvis ges långsamt under 1-2 timmar kan effekten av alkohol vara lägre.

Tabellen innefattar biverkningar som uppstod under behandlingen med detta läkemedel men som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med läkemedlet. Eftersom kliniska prövningar genomförs under mycket specifika förhållanden behöver inte de observerade biverkningsfrekvenserna spegla frekvenserna i klinisk praxis. Biverkningar tas vanligen med om de rapporterades hos mer än 1 % av patienterna i produktmonografin eller i pivotala prövningar, och/eller ansågs vara kliniskt viktiga. När placebokontrollerade prövningar är tillgängliga tas biverkningar med om incidensen är ≥ 5 % högre i behandlingsgruppen.

Följande tabell inkluderar karmustins biverkningar enligt MedDRAs konvention om organsystemklass och frekvens efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen

känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje

Myelosuppression är mycket vanligt och börjar 7-14 dagar efter administrering med återhämtning 42-56 dagar efter administrering. Myelosuppressionen är relaterad till dos och kumulativ dos, och ofta bifasisk.

Lungtoxicitet har observerats hos upp till 30 % av patienterna. Vid tidig uppkomst av lungtoxicitet (inom 3 år efter behandling) sågs lunginfiltrat och/eller lungfibros, varav vissa var dödliga. Patienterna var mellan 22 månader och 72 år gamla. Riskfaktorer innefattar rökning, luftvägssjukdom, befintliga radiografiska avvikelser, sekventiell eller samtidig strålbehandling av thorax, liksom kombination med andra aktiva substanser som kan orsaka lungskada. Biverkningarnas incidens är troligen dosrelaterad, då kumulativa doser på 1 200-1 500 mg/m² har förknippats med ökad sannolikhet för lungfibros. Under behandlingen bör regelbundna lungfunktionstester (FVC, DLCO) utföras. Patienter med ett utgångsvärde på < 70 % av förväntad forcerad vitalkapacitet eller diffusionskapacitet för kolmonoxid i dessa tester löper särskild risk.

Hos patienter som fick karmustin i barndomen eller under ungdomsåren har fall av extremt fördröjd lungfibros (upp till 17 år efter behandling) beskrivits.

Vid långsiktig uppföljande observation av 17 patienter som överlevde hjärntumörer i barndomen framgick att 8 av dessa dog av lungfibros. Två av de 8 dödsfallen inträffade inom de första 3 åren av behandling och 6 av dem inträffade 8-13 år efter behandling. Medianåldern för patienter som dog under behandling var 2,5 år (1-12 år), medan medianåldern för långsiktigt överlevande patienter som stod på behandling var 10 år (5-16 år). Alla patienter som var yngre än 5 år vid tiden för behandling dog av lungfibros; varken karmustindosen eller en ytterligare vinkristindos eller strålbehandling av ryggmärgen kunde påverka den dödliga utgången.

Alla återstående överlevande patienter som var tillgängliga för uppföljning fick diagnosen lungfibros. Användning av karmustin till barn och ungdomar < 18 år är kontraindicerad, se avsnitt Kontraindikationer.

Lungtoxicitet uppträdde även efter godkännandet för försäljning i form av pneumonit och interstitiell lungsjukdom. Pneumonit ses för doser > 450 mg/m² och interstitiell lungsjukdom ses vid långvarig behandling och kumulativ dos > 1 400 mg/m².

Den emetogena potentialen är hög vid doser > 250 mg/m² och hög till måttlig vid doser ≤ 250 mg/m². Illamående och kräkningar är svåra och börjar inom 2-4 timmar efter administreringen och varar i 4-6 timmar.

Njurtoxicitet är sällsynt, men inträffar för kumulativa doser < 1 000 mg/m².

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, alkylerande medel, nitrosureaföreningar, ATC-kod: L01AD01

Karmustin är ett cellcykelfas icke-specifikt antineoplastiskt medel av nitrosureatyp, som utövar tumörcytotoxisk verkan via multipla mekanismer. Som alkylerande medel kan det alkylera reaktiva ställen på nukleoproteiner, och stör på så sätt DNA- och RNA-syntesen och DNA-reparationsmekanismen. Det kan bilda interstrand-tvärbindningar i DNA, som förhindrar replikation och transkription av DNA. Dessutom är karmustin känt för att karbamylera lysinrester på proteiner, med irreversibel inaktivering av enzymer som följd, däribland av glutationreduktas. Karmustins karbamylerande aktivitet anses vara allmänt mindre signifikant än den alkylerande aktiviteten i dess verkan på tumörer, men karbamylering kan bidra till att hämma reparationen av DNA.

Karmustins antineoplastiska och toxiska egenskaper kan vara en följd av dess metaboliter. Karmustin och relaterade nitrosureaföreningar är instabila i vattenlösningar och bryts spontant ner till reaktiva intermediärer som har förmågan till alkylering och karbamylering. De alkylerande intermediärerna tros stå bakom karmustins antitumöreffekt. Åsikterna är dock delade om de karbamylerande intermediärernas roll som mediatorer av nitrosureas biologiska effekter. Deras karbamylerande aktivitet rapporterades å ena sidan bidra till deras modersubstans cytotoxiska egenskaper genom hämning av enzymerna för DNA-reparation. Å andra sidan har det spekulerats om att den karbamylerande varianten kan mediera en del av karmustins toxiska effekter.

Karmustin passerar lätt blod-hjärnbarriären till följd av sina lipofila egenskaper.

Karmustin ska inte användas till barn och ungdomar på grund av stor risk för lungtoxicitet.

Pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Pulver: Ljusgula, torra flingor eller torrt pulver.

Vätska: Klar, färglös lösning.

pH och osmolaritet för spädd bruksfärdig infusionsvätska, lösning är pH: 3,2 till 7,0 spädd i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) eller 50 mg/ml (5 %) glukos injektionsvätska, lösning.

Osmolaritet: 340 till 400 mOsmol/l (spädd i glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning).

I kombination med kemoterapeutiska läkemedel måste en nedsatt aktivitet av antiepileptika förväntas.

Samtidig användning med cimetidin leder till en fördröjd, större, misstänkt, ökad toxisk effekt av karmustin (till följd av hämmad karmustinmetabolism).

Samtidig användning med digoxin leder till fördröjd, måttlig, misstänkt, sänkt effekt av digoxin (till följd av minskat upptag av digoxin).

Samtidig användning med melfalan leder till en ökad risk för lungtoxicitet.

Kvinnor ska använda effektiva preventivmedel för att undvika att bli gravida under behandlingen och under minst 6 månader efter behandling.

Manliga patienter ska rekommenderas att använda lämpliga preventivmedel under behandlingen med karmustin och under minst 6 månader efter behandling.

Karmustin ska inte administreras till patienter som är gravida. Säker användning vid graviditet har inte fastställts, varför det är viktigt att noga väga nyttan mot toxicitetsrisken. Karmustin är embryotoxiskt hos råtta och kanin och teratogent hos råtta vid doser som motsvarar dosen för människa (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om karmustin används under graviditeten, eller om patienten blir gravid medan hon tar (får) karmustin, ska patienten informeras om den möjliga risken för fostret.

Det är okänt om karmustin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Karmustin är kontraindicerat under amning och upp till sju dagar efter behandling (se avsnitt Kontraindikationer).

Karmustin kan orsaka nedsatt fertilitet hos män. Män ska informeras om den potentiella infertilitetsrisken och att de bör vända sig till en fertilitetsklinik/familjerådgivning före behandling med karmustin.

Karmustin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det måste dock beaktas att det finns en möjlighet att alkoholmängden i dessa läkemedel kan försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det främsta symtomet på intoxikation är myelosuppression Dessutom kan följande allvarliga biverkningar uppträda: levernekros, interstitiell pneumonit, encefalomyelit. Ingen särskild antidot är tillgänglig.

Intravenöst administrerat karmustin bryts snabbt ner, utan spårbara intakta substanser efter 15 minuter. På grund av sin goda fettlöslighet och bristande jonisering vid fysiologiskt pH passerar karmustin mycket väl genom blod-hjärnbarriären. Nivåerna av radioaktivitet i cerebrospinalvätskan är minst

50 % högre än de som samtidigt mäts i plasma. Karmustins kinetik hos människor kännetecknas av en tvåkammarmodell. Efter den intravenösa infusion under 1 timme sjunker nivån av karmustin i plasma på ett bifasiskt sätt. Halveringstiden α är 1-4 minuter och halveringstiden β är 18-69 minuter.

Karmustins metaboliter tros stå bakom dess antineoplastiska och toxiska aktivitet.

Cirka 60-70 % av en total dos utsöndras i urinen inom 96 timmar och omkring 10 % som CO2 i utandningsluften. Vad som sker med den återstående delen är okänt.

Karmustin var embryotoxiskt och teratogent hos råttor och embryotoxiskt hos kaniner vid dosnivåer som motsvarar dosen för människor. Karmustin påverkade fertiliteten hos hanråtta vid doser som var högre än dosen för människa. Vid kliniskt relevanta dosnivåer var karmustin karcinogent hos råttor och möss.

Inga hjälpämnen.

Etanol, vattenfri.

Den intravenösa lösningen är instabil i behållare av polyvinylklorid. All plast som kommer i kontakt med karmustin infusionsvätska, lösning (t.ex. infusionsset osv.) ska vara av PVC-fri polyetenplast; i annat fall ska glasmaterial användas.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

2 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet av beredd stamlösning har visats i 24 timmar vid 2 °C–8 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet av lösningen efter spädning av infusionsvätska, lösning, i natriumklorid för injektionsvätskor, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukos för injektionsvätskor, lösning vid slutkoncentrationen 0,2 mg/ml förvarad i en glas- eller polypropenbehållare, har visats i fyra timmar vid 20 till 25 °C, skyddat mot ljus. Dessa lösningar är också stabila under 24 timmar** i kylskåp (2 till 8 °C) och i ytterligare tre timmar vid 20 till 25 °C, skyddat mot ljus.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart, om inte metoden för öppnande, beredning och spädning utesluter risken för mikrobiell kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar.

**24 timmars förvaringstid för den slutliga spädda lösningen är den totala tiden som karmustin befinner sig i lösningen, inklusive tiden den bereds genom användning av etanol och vatten för injektionsvätskor.

Lösningen ska skyddas mot ljus tills administreringen är avslutad.

Förvaras och transporteras kallt (2 °C–8 °C).

Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och ytterligare spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Pulver: Bärnstensfärgad glasflaska förseglad med en grå bromobutylgummipropp med en

aluminiumförsegling med polypropenlock

Vätska: Klar glasflaska förseglad med en butylgummipropp belagd med fluorokarbonpolymer och

aluminiumförsegling med polypropenlock

Förpackningsstorlekar: Förpackningar med 1 injektionsflaska med 50 mg pulver och

1 injektionsflaska med 3 ml vätska Förpackningar med 10 injektionsflaskor med 50 mg pulver och 10 injektionsflaskor med 3 ml vätska

Pulver: Bärnstensfärgad glasflaska förseglad med en grå bromobutylgummipropp och

aluminiumförsegling med polypropenlock

Vätska: Klar glasflaska förseglad med en klorobutylgummipropp belagd med flurotecfilm och

aluminiumförsegling med polypropenlock

Förpackningsstorlekar: Förpackningar med 1 injektionsflaska med 300 mg pulver och

1 injektionsflaska med 9 ml vätska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Karmustinpulvret till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller inget konserveringsmedel och injektionsflaskan är inte avsedd för flerdosbruk. Beredning och ytterligare spädningar ska ske under aseptiska förhållanden.

Den frystorkade produkten innehåller inga konserveringsmedel och är endast lämplig för engångsbruk. Lyofilisatet kan se ut som ett fint pulver, men hanteringen kan göra att det ser ut som ett tyngre och klumpigare lyofilisat i stället för ett pulvrigt lyofilisat. Detta beror på den frystorkade kakans mekaniska instabilitet. Närvaro av en oljig film kan vara ett tecken på att läkemedlet smälter. Sådana produkter får inte användas på grund av risken för temperaturavvikelser till över 30 °C. Detta läkemedel får inte längre användas. Om du inte är säker på om produkten är tillräckligt nedkyld ska du

genast granska varje enskild injektionsflaska i kartongen. Kontrollera detta genom att hålla upp injektionsflaskan i starkt ljus.

Lös upp karmustin (pulver) med nödvändig mängd medföljande steril kylförvarad etanolvätska i primärförpackningen (brun injektionsflaska av glas). Karmustin måste vara helt upplöst i etanol före sterilt vatten för injektionsvätskor tillsätts. Tillsätt därefter aseptiskt nödvändig mängd sterilt vatten för injektionsvätskor till alkohollösningen. Stamlösningen måste blandas noggrant.

En ml av den beredda stamlösningen innehåller 3,3 mg karmustin i 10 % etanol. Beredning enligt rekommendation ger en klar, färglös till gulaktig stamlösning som är fri från synliga partiklar. Den ska omedelbart spädas ytterligare med antingen natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukos injektionsvätska, lösning i den mängd som krävs för att få en slutkoncentration på 0,2 mg/ml. Den spädda lösningen (dvs. den bruksfärdiga lösningen) ska blandas i minst 10 sekunder före administrering. Den bruksfärdiga lösningen ska administreras under 1-2 timmar.

Riktlinjerna för säker hantering och destruktion av antineoplastiska medel måste följas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Carmustine Accordpharma 50 mg pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning Carmustine Accordpharma 300 mg pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg karmustin.

Varje injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 300 mg karmustin.

Efter beredning och spädning (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) innehåller en ml lösning 3,3 mg karmustin.

Carmustine Accordpharma 50 mg: Varje injektionsflaska med vätska innehåller 3 ml etanol, vattenfri (motsvarande 2,37 g).

Carmustine Accordpharma 300 mg: Varje injektionsflaska med vätska innehåller 9 ml etanol, vattenfri (motsvarande 7,11 g).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Nederländerna

50 mg: 61496 300 mg: 61497

Datum för det första godkännandet: 2022-09-20 Datum för förnyat godkännande: 2027-03-03

2026-08-28