Epysqli

Epysqli måste administreras av vårdpersonal och under överinseende av en läkare som har erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar eller njursjukdomar.

Infusioner i hemmet kan övervägas för patienter som har tolererat infusionerna på kliniken väl. För att en patient ska kunna få heminfusioner krävs utvärdering och rekommendation av behandlande läkare. Heminfusioner ska utföras av utbildad hälso- och sjukvårdspersonal.

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) hos vuxna

Doseringsregimen för vuxna PNH-patienter (≥ 18 år) består av en 4 veckor lång initial fas som följs av en underhållsfas.

• Initialfas: 600 mg Epysqli administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.

• Underhållsfas: 900 mg Epysqli administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 900 mg Epysqli som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt Farmakodynamik).

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) hos vuxna

Doseringsregimen för vuxna patienter (≥ 18 år) med aHUS består av en 4-veckors initial fas följt av en underhållsfas:

• Initial fas: 900 mg Epysqli administreras som en 25–45 minuters

(35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna

• Underhållsfas: 1 200 mg Epysqli administreras som en 25–45 minuters

(35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 1 200 mg Epysqli som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatriska PNH- eller aHUS-patienter med en kroppsvikt ≥ 40 kg behandlas enligt doseringsregimen för vuxna patienter.

Hos pediatriska PNH- eller aHUS-patienter med en kroppsvikt under 40 kg, är doseringsregimen för Epysqli följande:

Epysqli har inte studerats hos patienter med PNH som väger under 40 kg. Doseringen av Epysqli som ska användas för pediatriska patienter med PNH som väger under 40 kg är identisk med den viktbaserade dosrekommendation som anges för pediatriska patienter med aHUS. Baserat på tillgängliga farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) data från patienter med aHUS eller PNH som behandlats med ekulizumab, förväntas denna kroppsviktbaserade dosregim för pediatriska patienter resultera i en effekt- och säkerhetsprofil som motsvarar den för vuxna.

Kompletterande dosering av Epysqli krävs vid samtidig plasmaferes (PF), plasmautbyte (PE) eller infusion av färskfrusen plasma (PI) enligt beskrivningen nedan:

Förkortningar: PF/PE/PI = plasmaferes/plasmautbyte/plasmainfusion

En kompletterande Epysqli-dos krävs vid samtidig behandling med intravenöst immunglobulin (IVIg) enligt beskrivningen nedan (se även avsnitt Interaktioner):

Förkortning: IVIg = intravenöst immunglobulin

Övervakning av behandling aHUS-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA) (se avsnitt Varningar och försiktighet aHUS laboratorieövervakning).

Behandling med Epysqli rekommenderas vara livslång, om inte avbrytande av behandlingen är kliniskt indicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Epysqli kan administreras till patienter som är 65 år och äldre. Inga rön tyder på att några särskilda försiktighetsmått är nödvändiga vid behandling av äldre – även om erfarenheten av ekulizumabbehandling av denna patientpopulation ännu är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av ekulizumab har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion.

Epysqli ska inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion. Epysqli ska endast administreras via intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Den spädda lösningen av Epysqli ska administreras som intravenös infusion under 25 – 45 minuter (35 minuter ± 10 minuter) till vuxna och 1–4 timmar till pediatriska patienter under 18 år genom självtryck, med en sprutpump eller med en infusionspump.

Patienterna bör övervakas under en timme efter infusionen. Om en oönskad händelse inträffar under administreringen av Epysqli kan behandlande läkare avgöra om infusionshastigheten ska sänkas eller om infusionen ska stoppas helt. Om infusionshastigheten sänks får den totala infusionstiden inte överstiga två timmar hos vuxna och fyra timmar hos pediatriska patienter under 18 år.

Det finns begränsade säkerhetsdata som stödjer infusioner i hemmet. Ytterligare försiktighetsåtgärder i hemmet så som tillgänglig akutbehandling för infusionsreaktioner eller anafylaxi rekommenderas.

Infusionsreaktioner beskrivs i produktresuméns avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, CHO-cellprodukter eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Ekulizumabbehandling får inte påbörjas hos patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet):

- med pågående Neisseria meningitidis-infektion

- som vid tidpunkten i fråga inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis, om de inte får profylaktisk behandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen.

Epysqli är avsett för vuxna och barn för behandling av:

- Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH).

Den kliniska nyttan av Epysqli har visats hos patienter med hemolys med ett eller flera kliniska symtom som indikerar hög sjukdomsaktivitet, oavsett tidigare transfusioner (se avsnitt Farmakodynamik).

- Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) (se avsnitt Farmakodynamik).

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Ekulizumab förväntas inte påverka den aplastiska komponenten av anemin hos patienter med PNH.

På grund av ekulizumabs verkningsmekanism ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras minst 2 veckor innan de får ekulizumab, såvida inte risken med att fördröja behandlingen med ekulizumab överväger riskerna med att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med ekulizumab mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin, måste behandlas med lämpligt antibiotika-profylax tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot alla tillgängliga serogrupper, inklusive grupp A, C, Y, W 135 och B, rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras och omvaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Detta medför att patienter med komplement- medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) eller TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Det finns risk för att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella agens. Fall av allvarlig eller livshotande meningokockinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med ekulizumab. Sepsis är ett vanligt tecken på meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Biverkningar). Alla patienter ska följas med avseende på tidiga tecken på meningokockinfektion, bedömas omedelbart om misstanke föreligger om infektion och behandlas med lämpliga antibiotika vid behov. Patienterna ska informeras om dessa symtom och de åtgärder som ska vidtas för att omedelbart söka vård. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med ekulizumabbehandlingen med patienterna och ge dem en patientguide och ett patientkort. (Se bipacksedeln för en beskrivning.)

På grund av ekulizumabs verkningsmekanism ska ekulizumab administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Patienternas infektionskänslighet kan öka, särskilt för Neisseria och kapslade bakterier. Det har inrapporterats allvarliga infektioner orsakade av Neisseria- arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner. Patienterna ska få information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiellt allvarliga infektioner och tecken och symtom på sådana. Läkaren ska ge patienterna råd om förebyggande av gonorré.

Ekulizumab kan vid administrering ge upphov till infusionsreaktioner eller immunogenicitet som kan leda till allergisk reaktion eller överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi). I kliniska studier av referensläkemedlet fick 1 (0,9 %) patient med refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG) en infusionsreaktion som ledde till att ekulizumabbehandlingen måste avbrytas. Inga PNH- eller aHUS- patienter har drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att ekulizumabbehandlingen måste avbrytas. Ekulizumabadministrering ska avbrytas för alla patienter som upplever allvarliga infusionsreaktioner och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.

Antikroppar mot ekulizumab kan utvecklas under behandling med ekulizumab. Ingen uppenbar korrelation har observerats mellan antikroppsutveckling och klinisk respons eller biverkningar.

Innan ekulizumabbehandling inleds rekommenderas det att patienter påbörjar immuniseringar enligt gällande immuniseringsriktlinjer. Dessutom måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst 2 veckor innan de får ekulizumab om inte risken med att fördröja behandlingen med ekulizumab överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med ekulizumab mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste få behandling med lämpliga antibiotika profylaktiskt tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot alla tillgängliga serogrupper, inklusive grupp A, C, Y, W 135 och B, rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras och omvaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering (se meningokockinfektion).

Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner och strikt följa det nationella vaccinationsprogrammets rekommendationer för varje åldersgrupp.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare och resultera i att patienter med komplement- medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) eller TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Behandling med ekulizumab ska inte påverka användning av antikoagulantia.

PNH-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på intravaskulär hemolys, inbegripet kontroll av laktatdehydrogenashalter (LDH-halter) i serum. PNH-patienter som får ekulizumabbehandling ska på motsvarande sätt följas för tecken på intravaskulär hemolys genom mätning av LDH-halterna. De kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2- dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).

aHUS-patienter som får ekulizumab-behandling ska följas med avseende på trombotisk mikroangiopati (TMA) genom att mäta trombocyter, serum LDH och serumkreatinin och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).

Ifall patienter avbryter behandlingen med ekulizumab ska de följas noga med avseende på tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig hemolys identifieras genom LDH-halter i serum som överstiger halten före behandling tillsammans med något av följande: en minskning i absoluta tal som överstiger 25 % av PNH-klonens storlek (utan utspädning på grund av transfusion) på en vecka eller mindre; en hemoglobinkoncentration på <5 g/dl eller en minskning på >4 g/dl på en vecka eller mindre; angina; förändringar av patientens mentala status; en ökningav serumkreatinin på 50 %; trombos. Alla patienter som avbryter ekulizumabbehandling ska följas i minst 8 veckor med avseende på svår hemolys och andra reaktioner.

Om svår hemolys uppträder efter det att en patient har avbrutit behandling med ekulizumab ska följande förfaranden/behandlingar övervägas: blodtransfusion (koncentrerade röda blodkroppar) eller utbytestransfusion om PNH-blodkropparna utgör > 50 % av alla röda blodkroppar enligt flödescytometri; antikoagulationsbehandling; kortikosteroider; återinsättning av ekulizumab. I kliniska PNH-prövningar avbröt 16 patienter behandlingen med ekulizumab. Ingen allvarlig hemolys observerades.

Trombotiska mikroangiopati (TMA)-komplikationer har observerats så tidigt som 4 veckor och upp till 127 veckor efter avbrytande av behandlingen med ekulizumab hos vissa patienter. Behandlingsavbrott ska endast övervägas om det är medicinskt motiverat.

I kliniska aHUS-studier avbröt 61 patienter (21 pediatriska patienter) behandlingen med ekulizumab med en medianuppföljningsperiod på 24 veckor. Femton allvarliga trombotiska mikroangiopati (TMA)- komplikationer observerades hos 12 patienter efter behandlingsavbrott och 2 allvarliga TMA- komplikationer förekom hos ytterligare 2 patienter som fick en reducerad dosering av ekulizumab som gick utanför det godkända doseringsintervallet (se avsnitt Dosering). Allvarliga TMA-komplikationer förekom hos patienter oavsett om de hade en identifierad genetisk mutation, högrisk polymorfism eller auto-antikroppar. Ytterligare allvarliga medicinska komplikationer förekom hos dessa patienter inklusive allvarlig försämring av njurfunktionen, sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och progression till terminal njursjukdom som kräver dialys. Trots återinsättning av ekulizumab efter utsättandet uppstod progression till terminal njursjukdom hos en patient.

Om aHUS-patienter avbryter behandlingen med ekulizumab ska de följas noga för tecken och symtom på allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer. Övervakning kan vara otillräckligt för att förutsäga eller förhindra allvarliga trombotiska mikroangiopati-komplikationer hos patienter med aHUS efter utsättande av ekulizumab.

Svåra trombotisk mikroangiopati-komplikationer efter utsättande kan identifieras genom (i) två eller upprepade mätningar av något av följande: en minskning i trombocytantal på 25 % eller mer jämfört med antingen baslinjevärdet eller högsta trombocyttalet vid ekulizumabbehandlingen; en ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta nivå under behandling med ekulizumab, eller en ökning av serum LDH på 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta nivå under ekulizumabbehandlingen, eller (ii) något av följande: en förändring i mental status eller kramper, kärlkramp eller dyspné, eller trombos.

Om allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer uppstår efter utsättande av ekulizumab, överväg återinsättande av behandling med ekulizumab, understödjande behandling med plasmaterapi (PE/PI), eller lämpliga organspecifika stödjande åtgärder, inklusive njurunderstödjande behandling med dialys, andningshjälp med mekanisk ventilation eller antikoagulantia.

Alla läkare som avser att förskriva ekulizumab måste vara insatta i förskrivningsguiden för hälso- och sjukvårdspersonal. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med ekulizumabbehandlingen med patienterna och ge dem en patientguide och ett patientkort.

Patienterna ska informeras att om de får feber, huvudvärk tillsammans med feber och/eller nackstelhet eller ljuskänslighet, ska de omedelbart söka vård eftersom dessa tecken kan tyda på meningokockinfektion.

Natrium

När detta läkemedel har spätts med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska innehåller det 0,47 g natrium per 240 ml vid den högsta dosen, motsvarande 23,4 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

När detta läkemedel har spätts med natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska innehåller det 0,26 g natrium per 240 ml vid den högsta dosen, motsvarande 12,8 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Polysorbat 80

Detta läkemedel innehåller 6,6 mg polysorbat 80 per flaska (30 ml-flaska) vilket motsvarar 0,66 mg/kg eller mindre vid den maximala dosen för vuxna patienter och pediatriska patienter med en kroppsvikt över 10 kg. Detta motsvarar 1,32 mg/kg eller mindre vid den maximala dosen för pediatriska patienter med en kroppsvikt på 5 till < 10 kg. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 33 avslutade kliniska prövningar som inkluderade 1 555 patienter

exponerade för ekulizumab i populationer med komplementmedierad sjukdom, inklusive PNH, aHUS, gMG och neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD). Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (förekom huvudsakligen under den första behandlingstiden) och den allvarligaste biverkningen var meningokockinfektion.

Tabell 1 visar de biverkningar som observerats vid spontanrapportering och vid avslutade kliniska prövningar med ekulizumab, inklusive studier av PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD. Biverkningar som rapporterades med frekvensen mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) är listade efter organsystem och föredragen term. Inom varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Följande studier är inkluderade: Astma (C07-002), aHUS(C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosit (C99-006), refraktär gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica

spektrumtillstånd (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04- 002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 26.1.

*Se avsnittet ”Beskrivning av vissa biverkningar”.

^aAbscess inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: abscess i extremitet, kolonabscess, njurabscess, subkutan abscess, tandabscess, lever abscess, perirektal abscess, rektal abscess.

^bMeningokockinfektion inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: meningokockinfektion, meningokocksepsis, meningokockmeningit.

^cBiverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning.

^d Frekvens kan inte uppskattas från tillgängliga data rapporterade efter godkännandet för försäljning.

I alla kliniska prövningar var den allvarligaste biverkningen meningokocksepis, som är en vanlig presentation av meningokockinfektion hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Andra fall med Neisseria-arter har rapporterats inklusive sepsis orsakad av Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, ospecificerad Neisseria-spp.

Antikroppar mot ekulizumab upptäcktes hos patienter. Liksom för alla proteiner finns en risk för immunogenicitet.

Fall av hemolys har rapporterats vid missad eller försenad dos av ekulizumab i kliniska prövningar med PNH-patienter (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av trombotiska mikroangiopati-komplikationer har rapporterats vid behandling i kliniska prövningar med aHUS-patienter där ekulizumabdosen hoppats över eller givits för sent.

Hos barn och tonåringar (i åldern 11 år till yngre än 18 år) med PNH som inkluderades i den pediatriska PNH-studien M07-005, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna patienter. Den vanligaste biverkan som rapporterades hos pediatriska patienter var huvudvärk.

Hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) som inkluderades i aHUS-studier C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna med aHUS. Säkerhetsprofilen hos olika pediatriska åldersundergrupper verkade vara lika.

Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (> 65 år) och yngre patienter med refraktär gMG (< 65 år) i en ekulizumabstudie.

Säkerhetsdata från andra kliniska prövningar

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 12 avslutade kliniska prövningar som inkluderade 934 patienter som exponerades för ekulizumab i andra sjukdomspopulationer än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD. En ovaccinerad patient med diagnosen idiopatisk membranös glomerulonefropati ingick som drabbades av meningokockmeningit. Biverkningar som rapporterats hos patienter med andra sjukdomar än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD var liknande de som rapporterats hos patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD (se tabell 1 ovan). Inga specifika biverkningar har framkommit i dessa kliniska prövningar.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressiva medel, komplementhämmare, ATC-kod: L04AJ01

Ekulizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal IgG_2/4k-antikropp som binder till humant C5- komplementprotein och hämmar aktiveringen av terminalt komplement. Ekulizumab-antikroppen innehåller humana konstanta regioner och murina komplementaritetsbestämmande regioner som är ympade på det humana ramverket av variabla regioner från lätta och tunga kedjor. Ekulizumab består av två tunga kedjor med 448 aminosyror och två lätta kedjor med 214 aminosyror och har en molekylvikt på cirka 148 kDa.

Epysqli framställs i ett expressionssystem för CHO-cellinje och renas genom affinitets- och jonbyteskromatografi. Tillverkningsprocessen för den aktiva substansen i bulk inbegriper också specifik virusinaktivering och borttagningssteg.

Epysqli tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.

Ekulizumab, den aktiva substansen i Epysqli, är en hämmare av terminalt komplement som binder specifikt till komplementproteinet C5 med hög affinitet och därigenom blockerar dess klyvning till C5a och C5b, vilket förhindrar att det terminala komplementkomplexet C5b-9 bildas. Ekulizumab bevarar de tidiga komponenter i komplementaktiveringen som är nödvändiga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.

Hos PNH-patienter blockeras den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed den komplement-medierade intravaskulära hemolysen vid behandling med ekulizumab. Hos de flesta PNH-patienter är serumkoncentrationer av ekulizumab på omkring 35 mikrogram/ml tillräckligt för en i princip fullständig hämning av terminal komplement-medierad intravaskulär hemolys.

Vid PNH gav kronisk administrering av ekulizumab en snabb och ihållande minskning av den komplementmedierade hemolysaktiviteten.

Hos aHUS-patienter blockeras med ekulizumab-behandling den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed komplement-medierad trombotisk mikroangiopati. Alla patienter som behandlats med ekulizumab enligt rekommendationerna visade på snabb och varaktig minskning av terminal komplementaktivitet. Hos alla aHUS patienter var serumkoncentration av ekulizumab på cirka 50–100 mikrogram/ml tillräcklig för i princip fullständig hämning av terminal komplementaktivitet.

Hos aHUS-patienter resulterade kronisk administrering av ekulizumab i en snabb och varaktig minskning av komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Ekulizumabs säkerhet och effekt vid behandling av PNH-patienter med hemolys undersöktes i en 26 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad dubbelblindstudie (C04-001). PNH-patienter behandlades också med ekulizumab i en 52 veckor lång enarmad studie (C04-002), samt i en

långtidsstudie som var en förlängningsstudie (E05-001). Patienterna fick meningokockvaccin innan de fick ekulizumab. I alla studierna var dosen av ekulizumab 600 mg var 7:e dag ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 900 mg 7 ± 2 dagar senare och därefter med 900 mg var 14:e dag ± 2 dagar under hela studiens gång. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 25––45 minuter (35 minuter ± 10 minuter). En icke-interventionell observationsregistrering hos patienter med PNH (M07-001) initierades även för att karakterisera det naturliga förloppet av PNH hos obehandlade patienter och det kliniska utfallet under behandling med ekulizumab.

I studien C04-001 (TRIUMPH) randomiserades PNH-patienter med minst 4 transfusioner under de föregående 12 månaderna, med minst 10 % PNH-celler (verifierat med flödescytometri) och med ett trombocytvärde på minst 100 000/mikroliter till antingen ekulizumab (n = 43) eller placebo (n = 44). Före randomiseringen genomgick alla patienter en initial observationsperiod för att bekräfta behovet av transfusion med röda blodkroppar och för att identifiera den hemoglobinkoncentration (”börvärdet”) som skulle definiera varje patients hemoglobinstabilisering och transfusionsutfall. Hemoglobinbörvärdet var lägre än eller lika med 9 g/dl hos patienter med symtom och mindre än eller lika med 7 g/dl hos patienter utan symtom. Primära ändpunkter för effekt var hemoglobinstabilisering (patienter som bibehöll en hemoglobinkoncentration över hemoglobinbörvärdet och inte fick några transfusioner av röda blodkroppar under hela 26-veckorsperioden) och behovet av blodtransfusioner. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet var relevanta sekundära ändpunkter. Hemolysen övervakades i huvudsak genom mätning av LDH-serumhalter, och andelen PNH-blodkroppar följdes genom flödescytometri. Patienter som fick antikoagulantia och systemiska kortikosteroider vid baslinjen fick fortsätta denna medicinering. Huvudbaslinjeegenskaper balanserades (se tabell 2).

I C04-002-studien utan kontroll (SHEPHERD) fick PNH-patienter med minst en transfusion under de föregående 24 månaderna och minst 30 000 trombocyter/mikroliter ekulizumab under en 52-veckorsperiod. Samtidig medicinering inbegrep läkemedel mot trombos hos 63 % av patienterna och systemiska kortikosteroider hos 40 % av patienterna. Baslineegenskaperna visas i tabell 2.

N = 44 N = 43 N = 97

Samtidig behandling med antikoagulantia

20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)

(%) Samtidig behandling med

16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)

steroider/immunosuppressorer (%)

Enheter röda blodkroppar under föregående 18,0 (12,0;

17,0 (13,5; 25,0) 8,0 (4,0; 24,0)

Fritt hemoglobin vid baslinjen (median, 46,2 40,5 34,9 mg/dl)

I TRIUMPH-studien hade patienter som behandlades med ekulizumab signifikant lägre (p<0,001) hemolys, vilket gav en förbättring av anemin som visade sig som ökad hemoglobinstabilisering och minskat behov av transfusioner med röda blodkroppar jämfört med placebobehandlade patienter (se tabell 4). Dessa effekter observerades hos patienter i var och en av de tre transfusionsstrata för röda blodkroppar som fastställdes före studien (4–14 enheter, 15–25 enheter, >25 enheter). Efter 3 veckors behandling med ekulizumab rapporterade patienterna minskad trötthet och förbättrad hälsorelaterad livskvalitet. På grund av studiens storlek och varaktighet kunde ekulizumabs effekt på tromboshändelser inte bestämmas. I SHEPHERD-studien fullföljde 96 av 97 rekryterade patienter

studien (en patient dog efter en tromboshändelse). En minskning av den intravaskulära hemolysen, mätt som LDH-serumhalter, bibehölls under behandlingsperioden och resulterade i att transfusion kunde undvikas i större utsträckning, samt ett minskat behov av transfusion med röda blodkroppar och minskad trötthet. Se tabell 3.

*Resultat från studien C04-002 hänför sig till jämförelser före och efter studien.

Av de 195 patienter som kom från C04-001, C04-002 och andra inledande studier rekryterades ekulizumabbehandlade PNH-patienter till en långtidsförlängningsstudie (E05-001). Alla patienter bibehöll en minskad intravaskulär hemolys under en sammanlagd exponeringstid för ekulizumab på från 10 till 54 månader. Färre tromboshändelser inträffade med ekulizumabbehandling än under samma tidsperiod före behandling. Detta visades dock i kliniska studier utan kontroll.

PNH-registret (M07-001) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab hos PNH-patienter utan tidigare RBC-transfusion. Dessa patienter hade en hög sjukdomsaktivitet som definierades av ökad hemolys (LDH ≥1,5 x ULN) samt förekomst av ett eller flera relaterade kliniska symtom: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin <100 g/l), allvarlig vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion.

I PNH-registret sågs patienter som behandlades med ekulizumab ha en reducerad hemolys samt associerade symtom. Vid 6 månader hade patienter som behandlades med ekulizumab utan tidigare RBC-transfusioner signifikant (p<0,001) reducerade LDH-nivåer (median LDH 305 U/l; tabell 4). Vidare erhöll 74 % av patienterna som inte fått transfusion tidigare och som behandlades med ekulizumab kliniskt meningsfulla förbättringar av FACIT-Fatiguepoäng (dvs. en ökning med 4 poäng eller mer) och 84 % av EORTC-Fatiguepoäng (dvs. en minskning med 10 poäng eller mer).

FACIT-Fatigue mäts i skalan 0-52, där högre värden indikerar mindre trötthet

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Data från 100 patienter i fyra prospektiva kontrollerade studier, tre hos vuxna och ungdomar (C08- 002A/B, C08-003A/B, C10-004), en hos pediatriska patienter och ungdomar (C10-003) och 30 patienter i en retrospektiv studie (C09-001r) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab vid behandling av aHUS.

Studie C08-002A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter i den tidiga fasen av aHUS med tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati påvisad med trombocytantal ≤ 150 x 10⁹/l trots plasmaterapi (PT), och LDH och serumkreatinin över övre normalgränsen. Studie C08-003A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter som en längre tid haft aHUS utan synbara tecken på klinisk trombotisk mikroangiopatisk manifestation och behandlas med kronisk plasmaterapi (≥ 1 PT-behandling varannan vecka och inte mer än 3 PT- behandlingar/vecka under minst 8 veckor innan den första dosen). Patienter i båda prospektiva studierna behandlades med ekulizumab i 26 veckor och de flesta patienterna ingick i en långtids, öppen förlängningsstudie. Alla patienterna som inkluderades i båda prospektiva studierna hade en ADAMTS-13 nivå över 5 %.

Patienterna fick antingen vaccinering mot meningokocker före ekulizumab-behandlingen eller förebyggande behandling med lämplig antibiotika i 2 veckor efter vaccinationen. I samtliga studier var dosen av ekulizumab till vuxna och ungdomar med aHUS 900 mg var 7 ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 1 200 mg 7 ± 2 dagar senare, därefter 1 200 mg var 14 ± 2 dagar så länge studien pågick. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 35 minuter. Doseringsregimen hos barn och ungdomar som vägde mindre än 40 kg baserades på farmakokinetisk (PK) simulering, som identifierade rekommenderad dos och baserades på kroppsvikt (se avsnitt Dosering).

Primärt effektmått var förändringen av antalet trombocyter från utgångsvärdet i studien C08-002A/B och frihet från trombotisk mikroangiopatisk (TMA) händelse i studien C08-003A/B. Ytterligare effektmått var antal TMA- behandlingar, hematologisk normalisering, komplett TMA svar, förändringar i LDH, njurfunktion och livskvalitet. Frihet från TMA-händelser definierades som frånvaro under minst 12 veckor av följande: minskning i trombocyttal på > 25 % från baslinjen, PT och ny dialys. TMA-behandlingar definierades som PT eller ny dialys. Hematologisk normalisering definierades som normalisering av trombocytantalet och LDH-nivåer som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Komplett TMA svar definierades som hematologisk normalisering och en ≥ 25 % minskning av serumkreatinin som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor.

Baslinjevärden visas i tabell 5.

Patienter i aHUS-studien C08-002A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter att den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden avslutats, fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-002A/B, var mediantiden för ekulizumab-behandlingen cirka 100 veckor (intervall: 2 veckor till 145 veckor).

En minskning av terminal komplementaktivitet och en ökning av trombocyterna i förhållande till utgångsläget observerades efter insättande av ekulizumab-behandlingen. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos samtliga patienter efter påbörjandet av ekulizumab- behandlingen. Tabell 6 sammanfattar effektresultaten från aHUS Studien C08-002A/B. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare två patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av normalisering av LDH (1 patient) och sänkt serumkreatinin (2 patienter), när behandlingen pågått i mer än 26 veckor.

Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades och bibehölls under ekulizumab-behandling. Fyra av fem patienter som behövde dialys vid inträdet i studien kunde avbryta sin dialys under hela ekulizumab-behandlingen och en patient utvecklade nytt dialysbehov. Patienterna rapporterade förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (QoL).

I aHUS-studien C08-002A/B, sågs liknande effekter med ekulizumab-behandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner.

Patienterna i aHUS-studien C08-003A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter slutförandet av den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden fortsatte de flesta patienter att få ekulizumab genom att anmäla sig till en fortsättningsstudie. I aHUS-studien C08-003A/B var mediandurationen av ekulizumab-behandling cirka 114 veckor (intervall: 26 till 129 veckor). Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS studien C08-003A/B.

I aHUS-studien C08-003A/B observerades liknande effekter med ekulizumab-behandlingen som hos patienter med och utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos samtliga patienter efter påbörjande av ekulizumab-behandling. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare sex patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av sänkt serumkreatinin, när behandlingen pågått i mer än 26 veckor. Ingen patient behövde ny dialys med ekulizumab. Njurfunktionen, mätt som median eGFR, ökade under ekulizumab-behandlingen.

Normalisering av trombocytantalet 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90)

^1. Vid data cut-off (20 april 2012)

² Studie C08-002: 3 patienter fick ESA som avbröts efter insättning av ekulizumab ³ Studie C08-003: 8 patienter fick ESA som avbröts hos 3 patienter vid ekulizumabterapi

aHUS-studie C10-004 omfattade 41 patienter som uppvisade tecken på trombotiska mikroangiopati- komplikationer (TMA). För att kvalificeras för rekrytering, skulle patienterna ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum och serumkreatinin över högsta gränsen för normalvärdet, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 35 (intervall: 18 till 80 år). Alla rekryterade patienter i aHUS-studie C10-004 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtioen procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 35 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 7 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen hos patienter rekryterade till aHUS C10-004.

Patienter i aHUS-studie C10-004 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling.

Minskning av terminal komplementaktivitet och förhöjda trombocyter i förhållande till baslinjen observerades efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visas genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet från baseline till 26 veckor. I aHUS C10-004 ökade medelvärdet (±SD) för trombocytantalet från 119 ± 66 x 109/L vid baseline till 200 ± 84 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 252 ± 70 x 109/L). Njurfunktion, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. 20 av de 24 patienterna som fick dialys vid baslinjen kunde avbryta dialysen under behandling med ekulizumab. Tabell 8 sammanfattar effektresultaten för aHUS- studie C10-004.

¹ Till data cut-off (4 september 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab-behandling på 50 veckor (intervall: 13 veckor till 86 veckor).

Längre tids behandling med ekulizumab (median 52 veckor med ett intervall från 15 till 126 veckor) associerades med en ökad grad av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos vuxna patienter med aHUS. När ekulizumab-behandlingen fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare tre patienter (63 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och ytterligare fyra patienter (98 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 25 av 41 patienter (61 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m² från baslinjen.

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Totalt 7 pediatriska PNH-patienter, med en medianvikt på 57,2 kg (i intervallet 48,6 till 69,8 kg) i åldern 11 till 17 år (medianålder 15,6 år) fick ekulizumab i studie M07-005.

Behandling med ekulizumab enligt föreslagen doseringsregim i pediatrisk population förknippades med en minskning av intravaskulär hemolys, mätt som LDH–halt i serum. Det resulterade också i en markant minskning eller elimination av blodtransfusioner, och en trend mot generell förbättring av allmänna funktioner. Effekten av ekulizumab-behandling hos pediatriska PNH-patienter verkar vara överensstämmande med den som observerats i vuxna PNH-patienter som deltagit i de pivotala kliniska PNH-studierna (C04-001 och C04-002) (tabell 3 och 9).

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Totalt 15 pediatriska patienter (i åldern 2 månader till 12 år) fick ekulizumab i aHUS-studien C09- 001r. 47 % av patienterna hade en identifierad komplementreglerande faktormutation eller auto- antikroppar. Mediantiden från aHUS diagnos till första dosen av ekulizumab var 14 månader (intervall <1 till 110 månader). Mediantiden från nuvarande trombotisk mikroangiopati manifestation till första dosen av ekulizumab var 1 månad (intervall < 1 till 16 månader). Mediantiden för ekulizumab- behandling var 16 veckor (variationsvidd 4–70 veckor) för barn < 2 år (n = 5) och 31 veckor (intervall 19 till 63 veckor) för barn 2 till < 12 år (n = 10).

Effektresultat tycktes generellt överensstämma för dessa barn med vad som observerades hos patienter inskrivna i de pivotala aHUS-studierna C08-002 och C08-003 (tabell 6). Inga pediatriska patienter behövde ny dialys under behandlingen med ekulizumab.

Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA), som bekräftats före ekulizumabbehandlingen, kontrollerades TMA och njurfunktionen förbättrades

(tabell 10).

Hos pediatriska patienter som under länge tid haft svår klinisk TMA som bekräftats före ekulizumabbehandlingen kontrollerades TMA. Njurfunktionen hade dock inte förändrats på grund av tidigare förekomst av obotliga njurskador (tabell 11).

*En patient visade eGFR förbättring efter njurtransplantation

Totalt 22 pediatriska patienter och ungdomar (i åldern 5 månader till 17 år) fick ekulizumab under aHUS- studie C10-003.

I studie C10-003 skulle patienterna som ingick i studien ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum över högsta gränsen för normalvärdet och serumkreatininnivå ≥ 97 percentil för ålder, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 6,5 år (intervall: 5 månader till 17 år). Patienter som var inregistrerade i aHUS C10-003 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtio procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 10 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 12 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen hos patienter rekryterade till aHUS C10-003.

Patienter i aHUS C10-003 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA- aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baslinjen till 26 veckor. Medelvärdet (±SD) för trombocytantalet ökade från 88 ± 42 x 10⁹/L vid baslinjen till 281 ± 123 x 10⁹/l på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 293 ± 106 x 10⁹/l). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-

behandling. Nio av de 11 patienterna som fick dialys vid baslinjen behövde inte längre dialys vid studiedag 15 med ekulizumab behandling. Svaren var liknande över alla åldrar från 5 månader till 17 år. Svaren på ekulizumab i aHUS C10-003 var liknande hos patienter med eller utan identifierade genmutationer som kodar komplementära regulatorfaktorproteiner eller autoantikroppar för faktor H.

Tabell 13 sammanfattar effektresultaten för aHUS C10-003.

¹ Vid data cut-off (12 oktober 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab-behandling på 44 veckor (intervall: 1 dos till 88 veckor).

Längre tids behandling med ekulizumab (median 55 veckor med ett intervall från 1 dag till 107 veckor) associerades med en ökad hastighet av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos pediatriska patienter och ungdomar med aHUS. När ekulizumab-behandling pågick i mer än 26 veckor fick ytterligare en patient (68 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och ytterligare två patienter (91 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 19 av 22 patienter (86 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baslinjen. Ingen patient behövde ny dialys med ekulizumab.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös vätska, pH 7,0.

Inga interaktionsstudier har utförts. Beroende på den potentiella hämmande effekten av ekulizumab på rituximabs komplementberoende cytotoxicitet, kan ekulizumab eventuellt minska rituximabs förväntade farmakodynamiska effekter.

Plasmautbyte (PE), plasmaferes (PP), infusion av färskfrusen plasma (PI) och intravenöst immunglobulin (IVIg) har visat sig minska ekulizumabnivåerna i serum. En kompletterande dos av ekulizumab krävs i dessa fall. Se avsnitt Dosering för vägledning vid samtidig behandling med PE, PF, PI eller IVIg.

Samtidig användning av ekulizumab och intravenöst immunglobulin (IVIg) kan minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.

Samtidig användning av ekulizumab och neonatala Fc-receptorblockerare (FcRn) kan sänka den systemiska exponeringen och minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av eculizumab.

Användning av tillförlitlig preventivmetod för att förhindra graviditet under behandlingen och upp till 5 månader efter avslutad behandling med ekulizumab bör övervägas till fertila kvinnor.

Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor som behandlas med ekulizumab. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats för ekulizumab (mindre än 300 graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för fostermissbildningar eller foster-/neonatal toxicitet. På grund av avsaknaden av välkontrollerade studier kvarstår dock osäkerheter. Därför rekommenderas en individuell riskanalys före och under behandling med ekulizumab till gravida kvinnor. Om sådan behandling anses nödvändig under graviditet rekommenderas noggrann övervakning av moder och foster enligt lokala riktlinjer.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med ekulizumab (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Det är känt att humana IgG passerar placentabarriären, vilket innebär att ekulizumab potentiellt kan orsaka hämning av terminalt komplement i fostercirkulationen. Därför ska ekulizumab endast ges till gravida kvinnor om det finns ett klart behov.

Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn, eftersom begränsade tillgängliga data tyder på att ekulizumab inte utsöndras i bröstmjölk. På grund av begränsningarna i tillgängliga data bör utvecklings- och hälsomässiga fördelar med amning beaktas, tillsammans med moderns kliniska behov av ekulizumab samt eventuella oönskade händelser som påverkar det ammade barnet relaterade till ekulizumab eller till det underliggande tillståndet hos modern.

Ingen specifik studie på ekulizumab kring fertilitet har utförts.

Ekulizumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Inga fall av överdosering har rapporterats i någon av de kliniska studierna.

Humana antikroppar genomgår endocytotisk nedbrytning i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Ekulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Humana antikroppar kataboliseras huvudsakligen av lysosomala enzymer till små peptider och aminosyror.

Inga specifika studier har gjorts för att klarlägga utsöndrings-/elimineringsvägarna för ekulizumab via lever, njurar, lungor eller mag-tarmsystem. Antikroppar utsöndras inte i normala njurar och kan inte filtreras av njurarna på grund av sin storlek.

Hos 40 patienter med PNH användes en 1-kompartmentmodell för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna efter flera doser. Medelvärdet för clearance var 0,31 ± 0,12 ml/timme/kg, medelvärdet för distributionsvolymen var 110,3 ± 17,9 ml/kg och medelvärdet för halveringstiden för eliminering var 11,3 ± 3,4 dagar. Jämviktsläget (steady state) uppnås efter 4 veckor med doseringsregimen för vuxna med PNH.

Hos PNH-patienter korrelerar farmakodynamisk aktivitet direkt med serumkoncentrationerna av ekulizumab och upprätthållande av tröskelvärden ≥ 35 mikrogram/ml ger i princip fullständig blockering av den hemolytiska aktiviteten hos huvuddelen av PNH-patienterna.

En andra populationsfarmakokinetisk analys med standard 1-kompartment-modell genomfördes med flerdos PK-data från 37 aHUS-patienter som fick den rekommenderade Ekulizumab-behandlingen från studierna C08-002A/B och C08-003A/B. I den modellen var clearance för Ekulizumab för en standard aHUS-patient som väger 70 kg 0,0139 l/timme och distributionsvolymen var 5,6 l. Eliminationshalveringstiden var 297 timmar (ca 12,4 dagar).

Den andra populationens PK-modell tillämpades på PK-data för flera doser från 22 pediatriska patienter med aHUS som fick den rekommenderade regimen med Ekulizumab i aHUS C10-003. Clearance och volymfördelning av Ekulizumab är viktberoende, vilket ligger till grund för en viktbestämd dosregim hos pediatriska patienter (se avsnitt Dosering). Clearancevärden för Ekulizumab hos pediatriska patienter med aHUS var 10,4, 5,3 och 2,2 ml/h med en kroppsvikt på 70, 30 och 10 kg och de motsvarande värdena för volymfördelning var 5,23, 2,76 och 1,21 l. Den motsvarande halveringstiden för eliminering var nästan oförändrad inom ett intervall på 349 till 378 h (cirka 14,5 till 15,8 dagar).

Clearance och halveringstiden för ekulizumab utvärderades också under plasmautbytesinterventioner. Plasmautbyte resulterade i en ca 50 % nedgång i ekulizumabkoncentrationer efter en 1 timmes intervention och eliminationshalveringstiden av ekulizumab reducerades till 52,4 timmar. Kompletterande dosering rekommenderas när Ekulizumab ges till aHUS-patienter som får plasmainfusion eller utbyte (se avsnitt Dosering).

Alla aHUS-patienter behandlade med Ekulizumab enligt rekommendationerna visade snabb och varaktig minskning av terminal komplement-aktivitet. Hos aHUS-patienter korrelerar den farmakodynamiska aktiviteten direkt med ekulizumabs serumkoncentrationer och vidmakthållande av dalvärden på över 50 mikrogram/ml resulterar i princip i fullständig blockering av terminal komplementaktivitet hos alla aHUS-patienter.

PK-parametrarna är enhetliga för PNH- och aHUS-populationerna.

Farmakodynamisk aktivitet som uppmätts vid fria C5-koncentrationer på < 0,5 mikrogram/ml korrelerar med väsentligen fullständig blockad av terminal komplementaktivitet hos patienter med PNH och aHUS.

Inga dedikerade studier har gjorts för att klarlägga farmakokinetiken för ekulizumab till speciella patientpopulationer definierade utifrån kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Populationsfarmakokinetiska (PopPK-) analyser av data som samlats in i studier av PNH- och aHUS- patienter visade att kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion inte påverkar PK för ekulizumab.

Ekulizumabs farmakokinetik utvärderades i studie M07-005 hos pediatriska PNH patienter (i åldrarna 11 till yngre än 18 år) och C08-002, C08-003, C09-001r and C10-003 hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) visade PopPK-analys att för PNH och aHUS var kroppsvikt en signifikant kovariabel som krävde kroppsviktsbaserad dosering för pediatriska patienter..

Ekulizumabs specificitet för C5 i humant serum bedömdes i två in vitro-studier.

Ekulizumabs vävnadskorsreaktivitet bedömdes genom bestämning av bindningen till en panel med 38 humana vävnader. C5-expressionen i den humana vävnadspanel som testades i denna studie överensstämmer med publicerade rapporter om C5-expression, eftersom C5 har rapporterats i glatt muskulatur, tvärstrimmig muskulatur och proximalt tubulärt njurepitel. Ingen oväntad vävnadskorsreaktivitet observerades.

Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med ekulizumab på grund av avsaknad av farmakologisk aktivitet hos icke-humana arter.

I en 26-veckors toxicitetsstudie som genomfördes på mus med en surrogatantikropp riktad mot murint C5 påverkade behandlingen ingen av de toxicitetsparametrar som mättes. Under studien blockerades den hemolytiska aktiviteten effektivt i både hon- och hanmöss.

Inga tydligt behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades under reproduktionstoxikologiska studier på möss med en surrogatantikropp för hämning av terminalt komplement, som användes för att bedöma reproduktionssäkerheten för C5-blockad. Dessa studier inkluderade bedömning av fertilitet och tidig embryonal utveckling, utvecklingstoxicitet samt pre- och postnatal utveckling.

Då modern exponerades för antikroppen under organogenesen observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck hos 230 avkommor födda av mödrar som hade exponerats för den högre antikroppsdosen (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade humana dosen av ekulizumab, baserat på en jämförelse av kroppsvikt). Exponeringen ökade dock inte missfallsfrekvensen eller neonataldödligheten.

Inga djurstudier har gjorts för att utvärdera ekulizumabs gentoxiska och carcinogena potential.

Natriumdivätefosfatmonohydrat Dinatriumvätefosfatheptahydrat Trehalosdihydrat Polysorbat 80 (E 433) Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år vid 2 °C-8 °C.

Epysqli kan förvaras vid en temperatur upp till högst 30 °C vid ett enstaka tillfälle som varar upp till 2 månader, men inte längre än det ursprungliga utgångsdatumet. Vid slutet av denna period kan man sätta tillbaka produkten i kylskåpet.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av den spädda lösningen har visats för varje spädningsvätska enligt följande:

• Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller natriumklorid 4,5 mg/ml

(0,45 %) injektionsvätska, lösning, som spädningsvätska: 3 månader vid 2 °C–8 °C följt av upp till 72 timmar vid rumstemperatur (upp till 30 °C)

• 5 % glukos i vatten som spädningsvätska: 24 timmar vid 2 °C–8 °C och vid rumstemperatur

(upp till 30 °C) efter att den tagits ut ur kylskåpet

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska infusionslösningen administreras omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C–8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet upp till 30 °C före spädning finns i avsnitt Hållbarhet. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

30 ml koncentrat i injektionsflaska (typ I-glas) med gummipropp (belagd med klorerat butylgummi) och en försegling (aluminium) med snäpplock (polypropylen).

Förpackningsstorleken är en injektionsflaska.

Före administrering ska Epysqli-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Läkemedlet får inte användas om det innehåller partiklar eller är missfärgat.

Instruktioner

Rekonstituering och spädning ska göras i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptik.

Dra upp den totala mängden Epysqli ur injektionsflaskan eller flaskorna med en steril spruta.

Överför den rekommenderade dosen till en infusionspåse.

Späd Epysqli till en slutkoncentration på 5 mg/ml genom tillsats till infusionspåsen med användning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska eller 5 % glukos i vatten som spädningsvätska.

Slutvolymen för en lösning spädd till 5 mg/ml är 60 ml för dosen 300 mg, 120 ml för dosen 600 mg,180 ml för dosen 900 mg och 240 ml för dosen 1 200 mg. Lösningen ska vara klar och färglös.

Skaka varsamt infusionspåsen med den spädda lösningen för att säkerställa att produkten och spädningsvätskan blandas ordentligt.

Den spädda lösningen ska stå framme tills den antar rumstemperatur (upp till 30 °C) före administrering.

Kasta eventuella rester i injektionsflaskan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande lokala anvisningar.

Epysqli 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

En 30 ml injektionsflaska innehåller 300 mg ekulizumab (10 mg/ml).

Efter spädning är slutkoncentrationen av den lösning som ska användas för infusion 5 mg/ml.

Ekulizumab är en humaniserad monoklonal (IgG_2/4κ) antikropp som produceras i en cellinje från äggstockar på kinesisk hamster (CHO-celler) med rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nederländerna

EU/1/23/1735/001

Datum för det första godkännandet: 26 maj 2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats