Ezmekly

Behandling med Ezmekly ska insättas av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av patienter med NF1-relaterade tumörer.

Den rekommenderade dosen Ezmekly är 2 mg/m² kroppsyta, två gånger dagligen (ungefär var 12:e timme) under de första 21 dagarna av varje 28-dagarscykel. Maxdosen är 4 mg två gånger dagligen (se tabell 1).

För pediatriska patienter som är 2 till < 6 år och för patienter som inte kan svälja kapslarna hela finns

Behandlingstid

Behandlingen med Ezmekly ska fortgå tills PN-progression eller utveckling av oacceptabel toxicitet uppträder.

Glömd dos

Om en dos Ezmekly glöms bort ska inte en extra dos tas. Patienten ska fortsätta med nästa planerade dos.

Kräkningar

Vid kräkningar efter administrering av Ezmekly ska inte en extra dos tas. Patienten ska fortsätta med nästa planerade dos. Behandla händelser med kräkningar enligt klinisk indikation, inklusive användning av antiemetika.

Dosändringar

Uppehåll och/eller dosminskning eller permanent utsättning av Ezmekly kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Rekommenderade dosminskningar ges i tabell 2. Sätt ut behandlingen permanent hos patienter som inte tolererar Ezmekly efter en dosminskning.

Behandling av patienter enligt de biverkningar som associeras med detta läkemedel presenteras i tabell 3.

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0

Nedsatt leverfunktion

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ezmekly hos barn under 2 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Ezmekly är för oral användning.

Kapslarna kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Ezmekly-kapslarna ska sväljas hela med dricksvatten. Kapslarna ska inte tuggas, delas eller öppnas för att säkerställa att hela dosen administreras.

För pediatriska patienter som är 2 till < 6 år och för patienter som inte kan svälja hela kapslar finns Ezmekly även att tillgå formulerad som en 1 mg dispergerbar tablett som kan lösas upp i vatten. Se produktresumén för Ezmekly dispergerbara tabletter för administreringssätt.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Ezmekly som monoterapi är avsett för behandling av symtomatiska, inoperabla plexiforma neurofibrom (PN) hos pediatriska och vuxna patienter med neurofibrom av typ 1 (NF1) som är 2 år och äldre.

Patienterna ska rådas att rapportera eventuella nya synstörningar. RVO (retinal venocklusion) och RPED (retinal pigmentepitelavlossning) var vanligt förekommande i rapporter från vuxna patienter som fick Ezmekly i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar).

Före behandlingsstart ska barn, ungdomar och vuxna genomgå en utförlig oftalmologisk undersökning. Dessa ska även utföras vid regelbundna intervall under behandlingen och så fort en patient rapporterar nya eller försämrande synförändringar, såsom dimsyn. Vid okulära biverkningar

d

mirdametinib sättas ut permanent. Om symtomatisk RPED diagnostiseras ska behandlingen med mirdametinib avbrytas tills tillbakagång varefter dosen ska minskas när behandlingen återupptas. Hos

Asymtomatisk minskad LVEF ≥ 10 % från baslinjen förekom hos 16 % av de vuxna patienterna och 27 % av de pediatriska patienterna i ReNeu-studien. Alla fall av minskad LVEF hos vuxna eller pediatriska patienter i de kliniska studierna var asymtomatiska (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med en historik av minskad LVEF eller en ejektionsfraktion vars baslinje ligger under den institutionella nedre gränsen för normal (lower limit of normal, LLN) har inte studerats. LVEF ska utvärderas med ekokardiografi före behandlingsstart för att fastställa baslinjevärdena, var 3:e månad under det första året och därefter enligt klinisk indikation. Före behandlingsstart ska patienterna ha en ejektionsfraktion som ligger över den institutionella LLN.

Minskad LVEF kan behandlas genom att avbryta behandlingen, minska dosen eller sätta ut behandlingen (se avsnitt Dosering).

Biverkningar i huden, inklusive utslag (acneiform dermatit och icke-acneiforma utslag), torr hud, klåda, eksem och hårförändringar har rapporterats i ReNeu-studien (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska kontakta läkare eller sjuksköterska om de får en hudreaktion. Stödbehandling, t.ex. användning av mjukgörande kräm, ska insättas vid första tecken på hudtoxicitet. Behandlingen med

En potentiell risk för karcinogenicitet hos människa kunde inte uteslutas i det kliniska exponeringsintervallet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Mirdametinib rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Interaktioner och Graviditet och amning). Både manliga och kvinnliga patienter (som är fertila) ska rådas att använda effektiv preventivmetod.

Varje kapsel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

I den vuxna poolen av NF1-patienter, var de vanligaste biverkningarna av alla grader acneiform dermatit (83 %), diarré (55 %), illamående (55 %), förhöjt kreatinfosfokinas i blod (47 %), muskuloskeletal smärta (41 %), kräkningar (37 %) och utmattning (36 %). Biverkningar som ledde till utsättning hos >1 vuxna patienter var acneiform dermatit, diarré, illamående, utslag och kräkningar. Följande allvarliga biverkningar rapporterades: buksmärta (3 %), muskuloskeletal smärta (1,3 %) och retinal venocklusion (1,3 %).

I den pediatriska poolen av NF1-patienter var de vanligaste biverkningarna av alla grader förhöjt kreatinfosfokinas i blod (59 %), diarré (53 %), acneiform dermatit (43 %), muskuloskeletal smärta (41 %), buksmärta (40 %), kräkningar (40 %) och huvudvärk (36 %). Följande allvarliga biverkning rapporterades: muskuloskeletal smärta (1,7 %).

Säkerhetsprofilen för mirdametinib har fastställts efter en utvärdering av en kombinerad säkerhetspopulation på 75 vuxna och 58 pediatriska patienter som fick doser på 2 mg/m² två gånger dagligen under de första 21 dagarna av varje 28-dagarscykel. Denna pool av patienter bestod av 114 patienter (58 vuxna, 56 pediatriska) i ReNeu (den pivotala datauppsättningen) och 19 patienter (17 vuxna, 2 pediatriska) i NF-106.

I den vuxna poolen (N = 75) var medianen för den totala behandlingstiden med mirdametinib 18,7 månader (intervall: 0,4 till 45,6 månader).

I den pediatriska poolen (N = 58, inklusive 32 patienter på ≥ 2 till 11 år) var medianen för den totala behandlingstiden med mirdametinib 21,9 månader (intervall: 1,6 till 40,1 månader).

Tabell 4 listar de biverkningar som identifierades i säkerhetspopulationen.

Biverkningarna klassificeras enligt MedDRA:s frekvenser och organsystem. Inom varje organsystem ordnas de föredragna termerna enligt minskande frekvens och sedan enligt minskande allvarlighetsgrad. Biverkningarnas frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000).

^a Buksmärta inkluderar buksmärta och övre buksmärta.

^b Stomatit inkluderar stomatit, munsår, aftösa sår.

^c Utslag inkluderar utslag, makulopapulösa utslag, pustulära utslag, erytematösa utslag, papulösa utslag, exfoliativa utslag, papler, makulära utslag, kliande utslag.

^d Muskuloskeletal smärta inkluderar muskuloskeletal smärta, myalgi, smärta i extremitet, ryggsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, nacksmärta, icke-kardiell bröstsmärta, artralgi, skeletal smärta. ^e Perifert ödem inkluderar perifert ödem, perifer svullnad.

Okulär toxicitet I ReNeu-studien observerades retinal venocklusion (RVO) hos 3 % av de vuxna patienterna, inklusive RVO av grad 3 hos 1,7 % av patienterna, vilket resulterade i permanent utsättning. Asymtomatisk retinal pigmentepitelavlossning (RPED) av grad 1 förekom hos 1,7 % av patienterna och behandlades utan dosmodifiering. Dimsyn rapporterades hos 12 % av de vuxna patienterna. Mediantiden till debut av okulär toxicitet hos vuxna var 147 dagar. Mediantiden till tillbakagång var 267 dagar. Hos dessa vuxna rapporterade 38 % av patienterna att den okulära toxiciteten gick tillbaka, medan 25 % rapporterade att händelserna gick tillbaka med följdtillstånd.

Dimsyn rapporterades hos 7 % av de pediatriska patienterna. Mediantiden till debut av dimsyn var 161 dagar hos de pediatriska patienterna. Mediantiden tills det gick tillbaka var 29 dagar. Alla pediatriska patienter rapporterade att händelserna med dimsyn gick tillbaka (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Minskning av vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF) I ReNeu-studien rapporterades asymtomatisk minskad LVEF hos 16 % av de vuxna. Endast en av dessa patienter rapporterade en LVEF på < 50% vilket ledde till utsättning varefter värdena återgick till det normala. Av de återstående vuxna patienterna med minskad LVEF gjorde fem ett dosavbrott och för en patient gjordes en dosminskning. Mediantiden till debut av minskad LVEF hos vuxna var 70 dagar. Minskningen av LVEF gick tillbaka hos 89 % av de vuxna patienterna.

I ReNeu-studien rapporterades asymtomatisk minskad LVEF hos 27 % av de pediatriska patienterna. En av dessa patienter rapporterade en LVEF på < 50% som återgick till normala värden utan dosmodifiering. En patient hade en minskad LVEF av grad 3 som gick tillbaka utan dosmodifiering och en annan patient med minskad LVEF av grad 2 gjorde ett dosavbrott. De återstående 12 patienterna med händelser med minskad LVEF var av grad 2 och inga åtgärder vidtogs med avseende på studiebehandlingen i respons på dessa händelser. Mediantiden till debut av minskad LVEF hos pediatriska patienter var 132 dagar. Minskningen av LVEF gick tillbaka hos 67 % av de pediatriska patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Hudtoxicitet I ReNeu-studien förekom acneiform dermatit och icke-acneiforma utslag hos 90 % av de vuxna patienterna. Acneiform dermatit av grad 3 och andra utslag förekom hos 9 % respektive 1,7 % av de vuxna patienterna. Utslag resulterade i utsättning hos 10 % av de vuxna och dosminskningar hos 10 % av de vuxna. Mediantiden till debut av utslag var 9 dagar hos de vuxna patienterna. Mediantiden till tillbakagång var 115 dagar. Hos dessa vuxna patienter rapporterade 33 (64 %) tillbakagång av utslagen, 3 (6 %) rapporterade tillbakagång med följdtillstånd och 8 (15 %) rapporterade att deras utslag höll på att gå tillbaka.

I ReNeu-studien förekom acneiform dermatit och icke-acneiforma utslag hos 70 % av de pediatriska patienterna. Acneiform dermatit av grad 3 och icke-acneiforma utslag förekom hos 1,8 % respektive 1,8 %. Utslag resulterade i utsättning hos 4 % av de pediatriska patienterna och dosminskningar hos 4 % av de pediatriska patienterna. Acneiform dermatit förekom med en högre frekvens hos patienter på 12 till 17 år, medan andra utslag förekom med en högre frekvens hos patienter på 2 till 11 år. Mediantiden till debut av utslag hos pediatriska patienter var 15 dagar. Mediantiden till tillbakagång var 155 dagar. Hos dessa pediatriska patienter rapporterade 27 (69 %) tillbakagång av utslagen, 3 (8 %) rapporterade att deras utslag höll på att gå tillbaka (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Muskuloskeletal smärta I ReNeu-studien rapporterades muskuloskeletal smärta (inklusive muskuloskeletal smärta, myalgi, smärta i extremitet, ryggsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, nacksmärta, icke-kardiell bröstsmärta, artralgi och skeletal smärta) hos 41 % av de vuxna och 41 % av de pediatriska patienterna. Samtidiga läkemedel som användes för att behandla muskuloskeletal smärta inkluderade icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, icke-opioida analgetika och glukokortikoider. Behandla muskuloskeletal smärta enligt klinisk indikation.

Förhöjt ASAT och ALAT I ReNeu-studien observerades ökade laboratorievärden för ALAT hos 9 % av de vuxna och 21 % av de pediatriska patienterna. Ökade laboratorievärden för ASAT observerades hos 18 % av de vuxna och 9 % av de pediatriska patienterna. Alla händelser var av lindrig till måttlig allvarlighetsgrad och inga händelser av grad 3 rapporterades. Ökningarna av ALAT och ASAT resulterade inte i några utsättningar, dosminskningar eller avbrott. Övervaka och behandla ökningarna av ALAT och ASAT enligt klinisk indikation.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, mitogenaktiverade proteinkinas (MEK) hämmare, ATC-kod: L01EE05

Mirdametinib är en selektiv, icke-kompetitiv hämmare av MEK1/2 (mitogenaktiverad proteinkinas 1 och 2). Mirdametinib blockerar MEK-aktiviteten och RAS-RAF-MEK-signaleringsvägen (rat sarcoma (RAS), rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF)). Därmed blockerar MEK-hämningen proliferation och överlevnad av tumörceller vars RAF-MEK-ERK-signaleringsväg (extracellular related kinase, ERK) är aktiverad.

Effekten av mirdametinib utvärderades hos 114 patienter i ReNeu, en multicenter, öppen, enarmad, fas-2-studie av patienter på ≥ 2 år med symtomatiskt inoperabelt NF1-PN som orsakar signifikant morbiditet. Ett inoperabelt PN definierades som ett PN som inte kan avlägsnas helt på kirurgisk väg utan risk för betydande morbiditet på grund av: inkapsling eller PN:ets nära proximitet till vitala strukturer, invasivitet eller höga vaskuläritet. Patienterna fick Ezmekly 2 mg/m² oralt två gånger dagligen under de första 21 dagarna av varje 28-dagarscykel tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppträdde.

Totalt 58 vuxna patienter fick Ezmekly. Medianåldern var 34,5 år (intervall på 18 till 69 år); 85 % var kaukasier, 64 % var kvinnor och 3,4 % var äldre än 65 år. Ungefär hälften av patienterna (53 %) hade ett progressivt PN när de gick med i studien, 48 % hade tumören i huvudet eller halsen och 69 % hade tidigare genomgått kirurgi. Alla patienter hade signifikanta morbiditeter. De vanligaste rapporterade morbiditeterna var smärta (90 %), kroppsavvikelse eller större deformitet (52 %) och motorisk dysfunktion (40 %).

Totalt 56 pediatriska patienter fick Ezmekly; 57 % var 2 till 11 år och 43 % var 12 till 17 år. Medianåldern var 10,0 år (intervall på 2 till 17 år); 66 % var kaukasier och 54 % var kvinnor. Hälften av deltagarna (50%) hade sin tumör i huvudet eller halsen, de flesta deltagarna hade ett progressivt PN när de gick med i studien (63 %) och 36 % hade tidigare genomgått kirurgi. Majoriteten av patienterna (96 %) hade signifikanta morbiditeter. De vanligaste rapporterade morbiditeterna var smärta (70 %), kroppsavvikelse eller större deformitet (50 %) och motorisk dysfunktion (27 %).

Det primära effektmåttet var bekräftad andel objektiv respons (objective response rate, ORR), definierat som procentandel patienter med fullständig respons (försvinnande av mål-PN) eller bekräftad partiell respons (≥ 20 % minskning av PN:s volym som bekräftats med konsekutiva tumörbedömningar ungefär var fjärde cykel inom 2–6 månader under 24-cykelbehandlingsfasen). Tumörresponsstatus bedömdes i en blindad oberoende central granskning (blinded independent central review, BICR) ungefär var fjärde cykel med hjälp av volumetrisk magnetresonanstomografisk (MR) analys. Andelen objektiv respons bedömdes med kriterierna för Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) med två konsekutiva bedömningar av partiell respons eller fullständig respons genom en BICR inom 2–6 månader under 24-cykelbehandlingsfasen.

Ett sekundärt effektmål var att fastställa responsdurationen för patienter som uppnådde en bekräftad objektiv respons.

Effektresultaten visas i tabell 5. Mediantiden till första respons var 7,8 månader (intervall: 4,0 månader till 19,0 månader) för den vuxna kohorten och 7,9 månader (intervall: 4,1 månader till 18,8 månader) för den pediatriska kohorten. Mediandurationen för respons uppnåddes inte för någon av kohorterna.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; BICR = blindad oberoende central granskning (blinded independent central review); REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis; DoR = responsduration ^a Bekräftad andel objektiv respons definierades som två konsekutiva bedömningar av partiell respons eller fullständig respons bedömda genom en BICR inom 2–6 månader under 24-cykelbehandlingsfasen. ^b Patienter för vilka det saknades MR-undersökning efter fastställandet av baslinjen eller utan någon bekräftad objektiv respons betraktades som icke-responsiva.

^c Beräknat med Clopper-Pearson-metoden.

Hård kapsel (kapsel).

Kapsel i storlek 3 (ungefär 16 mm × 6 mm) bestående av en ljusgrön, ogenomskinlig underdel och överdel där överdelen präglats med ”MIR 1 mg” i vit tryckfärg.

Kapsel i storlek 1 (ungefär 19 mm × 7 mm) bestående av en vit, ogenomskinlig underdel och en blågrön, ogenomskinlig överdel där överdelen präglats med ”MIR 2 mg” i vit tryckfärg.

Kvinnor i fertil ålder ska informeras om att Ezmekly kan skada fostret och att de ska undvika att bli gravida medan de får Ezmekly. Det rekommenderas att fertila kvinnor tar ett graviditetstest innan de påbörjar behandlingen. Både kvinnliga och manliga patienter (som är fertila) ska rådas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 6 månader respektive 3 månader efter den sista dosen. Effekten av mirdametinib på exponeringen för systemiskt verkande hormonbaserade preventivmedel har inte utvärderats och därför ska kvinnor som använder systemiskt verkande hormonbaserade preventivmedel rekommenderas att även använda en barriärmetod.

Det finns begränsade data om användningen av mirdametinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Ezmekly ska inte användas under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Om en kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient som får Ezmekly blir gravid, ska hon informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är inte känt om mirdametinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för detta ammade barnet kan inte uteslutas och därför ska amningen avbrytas under behandlingen med Ezmekly och inte återupptas förrän 1 vecka efter den sista dosen.

Baserat på fynd hos djur kan Ezmekly eventuellt försämra fertiliteten hos fertila män och kvinnor. Effekternas reversibilitet hos reproduktionsorganen hos hon- och handjur är okänd (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det finns inga data om mirdametinibs effekter på fertilitet hos människa. Den potentiella risken för människa är okänd.

Ezmekly kan ha en måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Utmattning och dimsyn har rapporterats under behandling med mirdametinib (se avsnitt Biverkningar). Patienter som får dessa symtom ska iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner.

Det finns inget specifik behandling för överdosering. Vid överdosering ska patienterna övervakas noggrant för tecken och symtom på biverkningar och få stödbehandling och lämplig övervakning efter behov. Dialys är ineffektivt för behandling av överdosering.

Farmakokinetiken för mirdametinib studerades hos friska deltagare, NF1-PN-patienter och patienter med avancerad cancer.

Efter flera orala doser på 2 mg/m² två gånger dagligen låg det geometriska genomsnittet [% geometrisk variationskoefficient (CV)] för C_max och AUC_last hos vuxna deltagare med NF1-PN på 188 (52 %) ng/ml respektive 431 (43 %) ng × tim/ml. Efter orala doser gav mirdametinib upphov till högsta plasmakoncentration vid steady-state (T_max) ungefär en timme efter dosen.

Effekten av matintag

Hos friska vuxna deltagare som fick en engångsdos på 20 mg mirdametinib samtidigt med en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll resulterade i 43 % lägre C_max, medan det inte blev några signifikanta förändringar av arean under koncentration-tid-kurvan (AUC) (AUCinf minskade med 7 %). Tiden det tog att uppnå maxkoncentration (T_max) fördröjdes med ungefär 3 timmar. Effekten på C_max anses inte vara kliniskt relevant eftersom det saknas effekt på totalexponeringen.

Efter en oral engångsdos på 4 mg [¹⁴C]mirdametinib hos friska deltagare var den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen mirdametinib 255 l. Den humana plasmaproteinbindningen är > 99 %. Mirdametinib binds huvudsakligen till humant serumalbumin (> 99 %). Bindningen till orosomukoid varierade från 17,2 % till 54,3 %. Blod/plasma-kvoten för mirdametinib är 0,61.

Mirdametinib metaboliseras i hög utsträckning via glukuronidering, hydrolys och oxidering via enzymerna uridindifosfat-glukuronosyltransferas (UGT) och karboxylesteras (CES), vilket resulterar i M22 (en sekundär O-glukuronid-metabolit) respektive M15 (en karboxylsyra-metabolit). Mindre än 10 % utsöndras oförändrat.

Effekten av mirdametinib på CYP450-enzymer In vitro är mirdametinib, M15 och M22 inte hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4. Mirdametinib och M22 hämmar inte CYP2C8 eller CYP2C9. M15 är en hämmare av CYP2C8 och CYP2C9 in vitro, men det finns en låg potential för hämning av kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro är mirdametinib inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19. Mirdametinib är en inducerare av CYP3A4 in vitro, men det finns en låg potential för inducering av CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Effekten av mirdametinib på udp-glukuronosyltransferas (ugt)

Mirdametinib inte en hämmare av isoformerna UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 eller UGT2B15 vid kliniskt relevanta koncentrationer in vitro. In vitro var M15 inte en hämmare av isoformerna UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 eller UGT2B17. M15 är en hämmare av UGT1A1, UGT1A9 och UGT2B7 in vitro, men det finns en låg potential för hämning av kliniskt relevanta koncentrationer.

Effekten av mirdametinib på transportörer av läkemedlet In vitro är mirdametinib och M15 inte hämmare av transportörerna av bröstcancerresistensprotein (BCRP), P-glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K.

In vitro är M22 inte en hämmare av transportörerna av P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K. Baserat på in vitro-studier är M22 en hämmare av BCRP, OATP1B1 och OATP2B1, men den kliniska relevansen av dessa effekter kan inte fastställas eftersom osäkerhet föreligger beträffande de maximala plasmakoncentrationerna av M22 och dess proteinbindning.

Baserat på in vitro-studier är mirdametinib ett substrat för BCRP- och P-gp-transportörer och M15 är ett substrat för BCRP, men de är sannolikt inte kliniskt relevanta.

Efter en engångsdos av 4 mg radiomärkt mirdametinib hos friska vuxna deltagare, återfanns 68 % av dosen i urin (0,7 % oförändrat) medan 27 % återfanns i avföringen (8,7 % oförändrat i urin och avföring). Den genomsnittliga terminala halveringstiden är 28 timmar. Skenbar systemisk clearance (CL/F) är 6,34 l/tim.

Exponeringarna för mirdametinib, enligt uppmätt C_max och AUC_tau, ökar generellt dosproportionellt från 1 mg QD/två gånger dagligen till 30 mg två gånger dagligen. Ett linjärt förhållande mellan dos och exponering verifierades med populationsfarmakokinetiska analyser över dosintervallet 1 mg till 20 mg mirdametinib två gånger dagligen. Den genomsnittliga ackumuleringskvoten varierade från 1,1 till 1,9 för alla dosnivåer från 1 till 30 mg.

Steady-state-koncentrationer hos patienter med NF1-PN uppnås i genomsnitt efter ungefär 6 dagars upprepad administrering.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys, har ålder (2 till 86 år), kön och etnicitet (72 % vita, 11 % svarta eller afroamerikanska och 12 % asiater) ingen betydande inverkan på farmakokinetiken för mirdametinib.

Nedsatt njurfunktion

Inga formella farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga data tillgängliga för patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadium.

Patienter med en kreatininclearance som tyder på lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion deltog i de kliniska studierna av mirdametinib. Populationsfarmakokinetisk analys tyder på att lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattad baserat på kreatininclearance) påverkar inte exponeringen för mirdametinib.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Populationsfarmakokinetiska analyser av patienter med lätt nedsatt leverfunktion tyder inte på några betydande effekter på exponeringen.

Pediatrisk population

Den farmakokinetiska profilen hos barn liknar den hos vuxna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Mirdametinib var inte gentoxiskt i en bakterieanalys av omvänd mutation (Ames) eller i en in vitro- analys av kromosomala avvikelser i humana leukocyter, men var tvetydig i in vivo-studien av mikronukleus och in vivo-studien av kromosomala avvikelser hos råtta. En risk för gentoxicitet hos människa kunde inte uteslutas för det kliniska exponeringsintervallet.

Mirdametinib var inte karcinogent hos transgena möss vid en dos på 5 mg/kg/dag (3 gånger exponeringen för människa). Eftersom en risk för gentoxicitet hos människa inte kunde uteslutas för den kliniska exponeringen och den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta utfördes med exponeringar som låg under den kliniska exponeringen, kunde inte en karcinogenicitetsrisk uteslutas.

I toxicitetsstudier med upprepad oral dosering som utfördes i upp till 3 månader på råtta och hund, berodde de primära toxiciteterna på MEK-hämning i hud och magtarmkanalen vid doser som låg under exponeringen hos människa. I 3-månadersstudien av mirdametinib på råtta, vid doser som ungefär motsvarade exponeringen hos människa, uppvisade råttorna dysplasi i femorala epifysära tillväxtplattan, metafysär hypocellularitet i de långa benens benmärg samt metafysär förtjockning av

de långa benens trabekulära ben. Hanråttorna var känsligare för dessa effekter. Dessa beneffekter sågs inte hos andra arter (hund, apa eller mus). Det har inte utvärderats huruvida dysplasi i epifysära tillväxtplattor är reversibelt. Hos råtta observerades systemisk mineralisering och okulära fynd (opaciteter och atrofi i hornhinnan eller förtunning av hornhinneepitelet) i toxicitetsstudier med upprepad dosering där doserna låg under exponeringen för människa. Förhöjda leverenzymer (råtta) och hepatocellulär nekros (råtta, mus och hund) observerades vid exponeringar som ungefär motsvarade klinisk exponering. I en 2-veckorsstudie på krabbmakak observerades toxiciteten för gallblåsa vid exponeringar som var > 2,5 gånger exponeringen för människa.

CNS-effekterna observerades hos hund i 3-månadersstudien vid exponeringar som var ungefär 1,5 gånger exponeringen för människa; dessa effekter hos hund, inklusive försämrad balans och tremor, var reversibla och det fanns inga mikroskopiska korrelationer.

I en fertilitetsstudie av han- och honråttor, där mirdametinib gavs i doser på upp till 1,0 mg/kg/dag (ungefär motsvarande exponeringen för människa vid den rekommenderade dosen baserat på AUC), påverkades inte parnings- eller fertilitetsförmågan hos något av könen. I en 3-månaders toxikologistudie av upprepad dosering hos råtta orsakade mirdametinib minskad ovarievikt och en ökning av follikulära cystor associerade med minskat antal gulkroppar vid doser på ≥ 0,3 mg/kg/dag (0,5 gånger exponeringen för människa) såväl som testikulär hypocellularitet och minskad vikt av epididymis vid 1 mg/kg/dag (2,1 gånger exponeringen för människa).

I preliminära studier av embryofetal utvecklingstoxicitet hos dräktiga råttor och kaniner med oral dosering av mirdametinib inducerades förlust efter implantation (tidig och sen resorption) och minskad fetal kroppsvikt vid exponeringar som låg under exponeringen för människa vid den rekommenderade dosen. I den preliminära råttstudien hade ett enda foster missbildningar i extremitet vid doser som var 3,6 gånger högre än den rekommenderade dosen för människa. Definitiva embryofetala och pre- och postnatala utvecklingsstudier utfördes inte med mirdametinib.

En in vitro-analys av fototoxicitet i fibroblaster från mus var tvetydig för mirdametinib vid betydligt högre koncentrationer än de kliniska exponeringarna och det kvarhölls inte i huden eller ögonen på råtta, vilket tyder på att det är en låg risk för fototoxicitet hos patienter som tar mirdametinib.

Mikrokristallin cellulosa (E460) Kroskarmellosnatrium (E468) Magnesiumstearat (E572)

Gelatin (E441) Titandioxid (E171) Järnoxid, gul (E172) Briljantblått (E133)

Kaliumhydroxid (E525) Propylenglykol (E1520) Renat vatten Shellack (E904) Titandioxid (E171)

Ej relevant.

4 år.

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Burk av högdensitetspolyetylen (HDPE) säkrad med barnsäker förslutning och induktionsförsegling av aluminiumfolie.

1 mg hårda kapslar tillhandahålls i en kartong innehållande en burk med 42 kapslar. 2 mg hårda kapslar tillhandahålls i en kartong innehållande en burk med 42 eller 84 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ezmekly 1 mg hårda kapslar Ezmekly 2 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 1 mg mirdametinib.

Varje hård kapsel innehåller 2 mg mirdametinib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nederländerna

EU/1/25/1950/003 EU/1/25/1950/004 EU/1/25/1950/005

Datum för det första godkännandet: 17 juli 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats