Prothromplex

Med undantag för behandling av blödning och perioperativ blödningsprofylax under behandling med vitamin K-antagonist ges endast allmänna doseringsriktlinjer nedan. Behandlingen ska inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av koagulationsrubbningar.

Doseringen och varaktigheten på substitutionsbehandlingen beror på koagulationsrubbningens allvarlighetsgrad, blödningens placering och omfattning samt patientens kliniska tillstånd. Dosering och administreringsfrekvens ska beräknas utifrån individuella patientdata. Doseringsintervallen måste justeras efter de olika cirkulerande halveringstiderna för de olika koagulationsfaktorerna i protrombinkomplexet (se avsnitt Farmakokinetik).

Det individuella doseringsbehovet kan endast bestämmas genom regelbundna mätningar av individuella plasmanivåer av de aktuella koagulationsfaktorerna eller genom övergripande test för protrombinkomplexnivån (t.ex. Quicks tidsvärde, INR, protrombintid) och kontinuerlig övervakning av patientens kliniska tillstånd.

Vid större kirurgiska ingrepp är en noggrann övervakning av substitutionsbehandlingen genom koagulationsanalyser mycket viktig (specifika analyser för koagulationsfaktorer och/eller övergripande test för protrombinkomplexnivåerna).

Blödning och perioperativ blödningsprofylax under behandling med vitamin K-antagonist:

Vid kraftiga blödningar eller före operationer med hög blödningsrisk bör man sikta på normala värden (Quicks tidsvärde 100 %, INR 1,0). Följande tumregel gäller: 1 IE faktor IX/kg kroppsvikt ökar Quicks tidsvärde med cirka 1 %. Om administreringen av Prothromplex baseras på INR-mätning kommer dosen bero på INR före behandling och den INR man vill uppnå.

I följande tabell visas ungefärliga doser (IE/kg kroppsvikt av rekonstituerad produkt) som krävs för normalisering av INR vid olika initiala nivåer av INR.

Korrigering av vitamin K-antagonist inducerad hämning av hemsostas kvarstår i cirka 6–8 timmar. Däremot uppnås vanligtvis effekterna av samtidig administrering av vitamin K inom 4–6 timmar.

Upprepad behandling med humant protrombinkomplex behövs vanligtvis inte när vitamin K har administrerats.

Eftersom dessa rekommendationer är empiriska och återhämtning och varaktighet av effekten kan variera så krävs INR monitorering under behandling.

Blödning och perioperativ profylax vid medfödd brist på någon av de vitamin K-beroende koagulationsfaktorerna när specifik koagulationsfaktorprodukt inte finns tillgänglig:

Dosberäkningen för behandling baseras på det empiriska fyndet att cirka 1 IE faktor IX per kg kroppsvikt ökar faktor IX-aktiviteten i plasma med cirka 0,015 IE/ml och 1 IE faktor VII per kg kroppsvikt ökar faktor VII aktiviteten med cirka 0,024 IE/ml. 1 IE faktor II eller X per kg kroppsvikt ökar faktor II- eller X-aktiviteten i plasma med 0,021 IE/ml.

Dosen av en specifik faktor är uttryckt i internationella enheter IE, vilka är relaterade till den aktuella WHO-standarden för varje faktor. Aktiviteten i plasma av en viss koagulationsfaktor är uttryckt antingen som en procentandel (i förhållande till normal human plasma) eller i internationella enheter (i förhållande till den internationella standarden för den specifika koagulationsfaktorn).

En internationell enhet (IE) av en koagulationsfaktoraktivitet motsvarar mängden i en ml normal human plasma. Exempelvis baseras beräkningen av den erforderliga doseringen av faktor X på det empiriska fyndet att 1 internationell enhet (IE) faktor X per kg kroppsvikt ökar faktor X-aktiviteten i plasma med 0,017 IE/ml. Den erforderliga mängden enheter bestäms genom följande formel:

där 60 (ml/kg) är det reciproka värdet till uppskattad recovery (återvinning). Om den individuella återvinningen är känd ska detta värde användas i beräkningen.

Maximal engångsdos:

Det är inte nödvändigt att överskrida dosen 50 IE/kg för att korrigera INR. Om blödningens allvarlighetsgrad kräver högre dos måste nytta/risk förhållandet utvärderas av behandlande läkare.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Prothromplex för pediatriska patienter har inte fastställts i kliniska prövningar.

Intravenös användning

Prothromplex ska administreras långsamt och intravenöst. Det rekommenderas att högst 2 ml per minut (60 IE/min) administreras.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Känd allergi mot heparin eller heparininducerad trombocytopeni som framgår av anamnesen.

Behandling av blödning och perioperativ blödningsprofylax vid förvärvad brist på protrombinkomplexets koagulationsfaktorer, såsom brist orsakad av behandling med vitamin K- antagonister eller vid överdosering av vitamin K-antagonister, när snabb korrigering av bristen krävs.

Behandling av blödning och perioperativ blödningsprofylax vid medfödd brist på vitamin K-beroende koagulationsfaktorer, när specifika koagulationsfaktorkoncentrat inte finns att tillgå.

Prothromplex är avsett för vuxna. Det finns inte tillräckliga pediatriska data för att rekommendera användningen av Prothromplex hos barn.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

En specialist med erfarenhet av behandling av koagulationssjukdomar bör konsulteras.

Hos patienter med förvärvad brist på vitamin K-beroende koagulationsfaktorer (t.ex. brist orsakad av behandling med vitamin K-antagonister) ska Prothromplex endast användas när en snabb korrigering av protrombinkomplexnivåerna krävs t.ex. vid större blödning eller akutoperation. I alla andra fall räcker det i allmänhet med att minska dosen av vitamin K-antagonisten och/eller administrera vitamin K.

Patienter som behandlas med vitamin K-antagonist kan ha ett underliggande hyperkoagulationstillstånd och infusion av humant protrombinkomplex kan förvärra detta.

Vid medfödd brist på någon vitamin K-beroende koagulationsfaktor ska specifik koagulationsfaktorprodukt användas om den finns tillgänglig.

Allergiliknande överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner och anafylaktisk chock, har rapporterats med Prothromplex.

Om en allergisk eller anafylaxliknande reaktion inträffar ska infusionen avbrytas omedelbart. Vid chocktillstånd ska medicinsk standardbehandling vid chock utföras.

Det finns risk för trombos och disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) när patienter med antingen medfödd eller förvärvad brist behandlas med humana protrombinkomplexkoncentrat, inklusive Prothromplex, särskilt vid upprepad dosering.

Arteriella och venösa tromboemboliska händelser, inklusive myokardinfarkt, cerebrovaskulär händelse (t.ex. stroke), lungemboli och DIC har rapporterats med Prothromplex.

Risken kan vara högre vid behandling av isolerad faktor VII-brist, eftersom övriga vitamin K-beroende koagulationsfaktorer, som har längre halveringstid, kan ansamlas till nivåer som är avsevärt högre än normala. Patienter som får humana protrombinkomplexkoncentrat ska observeras noga avseende tecken och symtom på intravaskulär koagulation eller trombos. På grund av risken för tromboemboliska komplikationer krävs en särskilt noggrann övervakning vid administrering av protrombinkomplexkoncentrat till

• patienter med kranskärlssjukdom i anamnesen

• patienter med leversjukdom

• pre- eller postoperativa patienter

• nyfödda eller

• andra patienter med risk för tromboemboliska händelser eller disseminerad intravaskulär koagulation.

I var och en av dessa situationer ska fördelarna med behandlingen vägas noga mot risken för dessa komplikationer.

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner som beror på användning av läkemedel som har framställts av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, screening av individuella donationer och plasmapooler för specifika markörer för infektioner samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus inkluderas i tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) samt det icke-höljesförsedda hepatit A-viruset (HAV).

Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke-höljeförsedda virus som parvovirus B19. Parvovirus B19 infektion kan vara allvarlig för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller ökad produktion av röda blodkroppar (t.ex. vid hemolytisk anemi).

Lämplig vaccination (hepatit A och B) ska övervägas för patienter som får regelbunden/upprepad behandling med protrombinkomplexprodukter som har framställts av human plasma.

Detta läkemedel innehåller 68 mg natrium per injektionsflaska eller 0,14 mg natrium per internationell enhet, motsvarande 3,4 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Heparin kan ge allergisk reaktion och minskat antalet blodkroppar, vilket kan påverka blodets förmåga att levra sig. Patienter som tidigare fått allergiska reaktioner av heparin bör undvika läkemedel som innehåller heparin.

Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera administrering av Prothromplex till barn.

Immunsystemet

Ersättningsterapi med humana protrombinkomplexkoncentrat, inklusive behandling med Prothromplex, kan leda till bildandet av cirkulerande antikroppar som hämmar en eller flera av de humana protrombinkomplexfaktorerna. Om detta inträffar resulterar det i dålig klinisk respons.

Allergiska eller anafylaktiska reaktioner har observerats ofta.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ökad kroppstemperatur har observerats ofta.

Blodkärl

Det finns en risk för trombos episoder efter administrering av human protrombinkomplex (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För säkerhetsinformation avseende överförbara agens, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Akut myokardinfarkt, ventrombos och pyrexi som presenteras i tabellen över biverkningar nedan har rapporterats i en klinisk studie av Prothromplex vid oral antikoagulantreversering hos patienter (n = 61) med förvärvad brist på protrombinkomplexkoagulationsfaktorer (II, VII, IX, X). Övriga biverkningar i tabellen har rapporterats efter försäljning.

Biverkningar vid behandling med Prothromplex klassificeras enligt MedDRA:s klassificering av organsystem. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Utveckling hos patienter med medfödd brist på faktorer

För information om den pediatriska populationen, se avsnitt Dosering.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala

Farmakoterapeutisk grupp: blödningshämmande, koagulationsfaktor IX, II, VII och X i kombination, ATC-kod: B02BD01.

Koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X, som syntetiseras i levern med hjälp av vitamin K, och kallas gemensamt för protrombinkomplex.

Faktor VII är zymogenet i den aktiva serinproteasfaktorn VIIa genom vilken blodkoagulationens egen funktion inleds. Vävnadsfaktorn/faktor VIIa-komplexet aktiverar koagulationsfaktorerna X och IX, varigenom faktor IXa och Xa bildas. Vid fortsatt aktivering av koagulationskaskaden aktiveras protrombin (faktor II) och omvandlas till trombin. Genom trombinets verkan omvandlas fibrinogen till fibrin, vilket leder till koagelbildning. Det normala bildandet av trombin är också av yttersta vikt för blodplättsfunktionen som en del av primär hemostas.

Isolerad svår brist på faktor VII leder till minskad trombinbildning och ökad blödningsbenägenhet på grund av försämrad fibrinbildning och försämrad primär hemostas. Isolerad brist på faktor IX är en av de klassiska hemofilierna (hemofili B). Isolerad brist på faktor II eller X är mycket sällsynt men i allvarliga fall kan de orsaka en blödningsbenägenhet som liknar den som observeras vid klassisk hemofili.

Förvärvad brist på vitamin K-beroende koagulationsfaktorer kan inträffa under behandling med vitamin K-antagonister. Om denna brist blir allvarlig leder den till en allvarlig blödningsbenägenhet, som kännetecknas av retroperitoneala eller cerebrala blödningar snarare än blödningar i muskler och leder. Allvarlig leversvikt leder också till uttalat minskade nivåer av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer och en klinisk blödningsbenägenhet som emellertid ofta är komplex på grund av samtidigt inträffande låggradig intravaskulär koagulation, lågt antal blodplättar, brist på koagulationshämmare och rubbad fibrinolys.

Administrering av humant protrombinkomplex leder till ökade plasmanivåer av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer och kan tillfälligt korrigera koagulationsdefekten hos patienter med brist på en eller flera av dessa faktorer.

Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera administrering av Prothromplex till barn.

Pulver och vätska till infusionvätska, lösning.

Pulver: Vit till ljusgul frystorkad pulveraktig eller kompakt torr substans.

Spädningsvätska: Ofärgad, klar vätska.

Efter beredning är pH för lösningen 6,5–7,5 och osmolaliteten ligger inte under 240 mOsm/kg. Lösningen är klar eller lätt opalescent.

Humana protrombinkomplexprodukter neutraliserar effekten av behandling med vitamin K- antagonister. Inga interaktionsstudier har utförts.

Vid koagulationstester som är känsliga för heparin, på patienter som får höga doser av humant protrombinkomplex, måste hänsyn tas till att heparin ingår som hjälpämne i detta läkemedel.

Fertilitet

Effekterna av Prothromplex på fertiliteten har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar.

Säkerheten för human protrombinkomplexanvändning hos gravida och ammande kvinnor har inte fastställts. Adekvata data från behandling av gravida eller ammande kvinnor med Prothromplex saknas.

Djurstudier är inte lämpliga för att bedöma säkerheten vad gäller effekter på graviditet, embryonal- /fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln. Därför bör Prothromplex endast användas under graviditet eller amning om det är tydligt indicerat.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om risken för infektion med parvovirus B19 på gravida kvinnor

Inga studier på effekterna av förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har genomförts.

Användningen av höga doser av humana plasmaprotrombinkomplexprodukter har förknippats med fall av myokardinfarkt, disseminerad intravaskulär koagulation, ventrombos och lungemboli. I händelse av överdos är därför risken för utveckling av tromboemboliska komplikationer eller disseminerad intravaskulär koagulation förhöjd.

Faktor II 40–60 timmar Faktor VII 3–5 timmar Faktor IX 16–30 timmar Faktor X 30–60 timmar

Faktorerna i humant protrombinkomplex (i ett koncentrat) är normala beståndsdelar i human plasma och beter sig på samma sätt som endogena koagulationsfaktorer. Eftersom högre doser leder till volymöverbelastning har toxicitetstestning efter en enstaka administrering ingen signifikans. Toxicitetsstudier efter upprepad administrering på djur går inte att genomföra på grund av att interferens av antikroppar, som utvecklas mot heterologa proteiner, uppstår.

Eftersom humana koagulationsfaktorer inte anses vara cancerogena eller mutagena har experimentella studier, särskilt på heterologa arter, inte bedömts nödvändiga.

• Natriumklorid

• Natriumcitrat

• Heparinnatrium, max 0,2–0,5 IE/IE faktor IX

• Antitrombin III 12,5–25 IE per injektionsflaska (0,75–1,5 IE/ml)

Spädningsvätska: Sterilt vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

Använd endast det medföljande beredningssetet för beredning.

Det rekommenderas att en gemensam veninfart spolas med isoton saltlösning före och efter administrering av Prothromplex.

3 år

Inom angiven hållbarhetstid kan produkten förvaras i rumstemperatur (högst 25 °C), under en period upp till sex månader. Start och slutdatum på förvaringen i rumstemperatur ska antecknas på förpackningen. Efter förvaring i rumstemperatur får Prothromplex inte ställas tillbaka i kylskåp (2 °C– 8 °C), utan måste användas inom sex månader eller kasseras.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har dokumenterats i tre timmar vid 20 °C–25 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel ska Prothromplex användas omedelbart efter spädning eftersom beredningen inte innehåller konserveringsmedel. Om den inte används genast är förvaringstiden och förvaringsförhållandena, inklusive förvaringens längd användarens ansvar.

Den bruksfärdiga lösningen får inte ställas tillbaka i kylskåpet.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Pulvret levereras i injektionsflaskor tillverkade av ytbehandlat, färglöst glas (hydrolytiskt glas, klass II), spädningsvätskan i injektionsflaskor tillverkade av ytbehandlat, färglöst glas (hydrolytiskt glas, klass I), Båda injektionsflaskorna, för produkt och spädningsvätska, försluts med proppar av butylgummi.

• 1 injektionsflaska med Prothromplex – pulver till infusionsvätska, lösning

• 1 injektionsflaska med 17 ml sterilt vatten för injektionsvätskor

• 1 Mix2Vial för beredning

• Endast medföljande beredningsset får användas för beredning.

• Kontrollera utgångsdatumet och se till att Prothromplex-pulvret och vattnet för injektionsvätskor

(spädningsvätskan) har rumstemperatur före beredning. Använd inte produkten efter utgångsdatumet som anges på etiketterna och kartongen.

• Använd antiseptisk teknik (rena och lågbakteriella förhållanden) och en plan arbetsyta vid beredningen. Tvätta händerna och ta på rena undersökningshandskar (att använda handskar är valfritt).

• Värm den oöppnade injektionsflaskan som innehåller spädningsvätska (sterilt vatten för injektionsvätskor) till rums- eller kroppstemperatur (högst 37 °C).

• Prothromplex ska beredas omedelbart före administreringen. Lösningen ska vara klar eller lätt opalskimrande. Använd inte lösningar som är grumliga eller innehåller fällningar.

Kontrollera att den beredda lösningen i sprutan inte innehåller partiklar eller är missfärgad före administreringen. Lösningen ska vara klar, färglös och fri från partiklar. Filtret som medföljer Mix2Vial-produkten rensar bort sådana partiklar helt. Filtreringen påverkar inte doseringsberäkningarna. Lösningen i sprutan ska inte användas om den är grumlig eller innehåller flagor eller partiklar efter filtreringen.

1. Sätt fast infusionsnålen på en spruta som innehåller Prothromplex-lösning. Av komfortskäl rekommenderas ett infusionsset med vinge (butterfly). Rikta nålen uppåt och avlägsna eventuella luftbubblor genom att försiktigt knacka på sprutan med fingret och långsamt och försiktigt trycka ut luft ur sprutan och nålen.

2. Spänn fast ett stasband och förbered infusionsstället genom att torka av huden noggrant med en steril alkoholservett (eller annan lämplig steril lösning).

3. För in nålen i venen och ta av stasbandet. Infundera Prothromplex långsamt. Infundera inte snabbare än 2 ml per minut. Koppla bort den tomma sprutan.

Ta inte bort butterfly-nålen förrän alla sprutor har infunderats och vidrör inte luerfattningen som är ansluten till sprutan.

4. Ta ut nålen ur venen och tryck på infusionsstället med steril gasväv i flera minuter.

Sätt inte tillbaka skyddet på nålen. Lägg nålen, sprutan och de tomma injektionsflaskorna för Prothromplex och spädningsvätska i en hårdväggig behållare för vassa och skärande föremål så att de kasseras på rätt sätt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Prothromplex 500 IE pulver och vätska till infusionsvätska, lösning.

Aktiv substans: humant protrombinkomplex

Prothromplex 500 IE är ett pulver till injektionsvätska, lösning för intravenös användning. Varje injektionsflaska innehåller nominellt följande mängd IE av humana koagulationsfaktorer.

Det totala proteininnehållet per injektionsflaska är 250–625 mg. Produktens specifika aktivitet är minst 0,6 IE/mg i relation till faktor IX-aktiviteten.

En injektionsflaska innehåller minst 333 IE protein C, samrenat med blodkoagulationsfaktorerna.

Aktiviteten (IE) hos faktor IX har fastställts genom det koagulationstest i ett steg som beskrivs i den europeiska farmakopén, vilket kalibrerats mot Världshälsoorganisationens (WHO) internationella standard för faktor IX-koncentrat.

Aktiviteten (IE) hos faktor II, faktor VII och faktor X har fastställts genom den kromogena analys som beskrivs i den europeiska farmakopén, vilket kalibrerats mot WHO:s internationella standard för faktor II, faktor VII och faktor X-koncentrat.

Aktiviteten (IE) hos protein C har fastställts genom den kromogena analys som beskrivs i den europeiska farmakopén, vilket kalibrerats mot WHO:s internationella standard för protein C- koncentrat.

Prothromplex 500 IE innehåller 68 mg natrium per injektionsflaska. Vidare innehåller varje injektionsflaska heparinnatrium (max. 0,5 IE/IE-faktor IX).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Baxalta Innovations GmbH Industristrasse 67 1221 Wien, Österrike

68495

Datum för det första godkännandet: 2026-02-17

2026-10-14