Hirobriz breezhaler

Rekommenderad dos är inhalation av innehållet i en 150 mikrograms kapsel en gång dagligen med Hirobriz Breezhaler inhalator. Dosen bör endast höjas på läkares inrådan.

Inhalation av en 300 mikrograms kapsel en gång dagligen med Hirobriz Breezhaler inhalator har visats ge ytterligare klinisk nytta vad gäller andfåddhet, särskilt hos patienter med svår KOL. Högsta dos är 300 mikrogram en gång dagligen.

Hirobriz Breezhaler ska administreras vid samma tidpunkt varje dag.

Om en dos glöms bort ska nästa dos tas vid den vanliga tidpunkten nästa dag.

Äldre

Maximal plasmakoncentration och total systemisk exponering ökar med åldern, men ingen dosjustering krävs för äldre patienter (65 år och äldre).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Data saknas för Hirobriz Breezhaler avseende patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Hirobriz Breezhaler för en pediatrisk population (under 18 år).

Endast för inhalation. Hirobriz Breezhaler kapslar får inte sväljas.

Kapslarna får endast tas ur blisterkartan omedelbart före användning.

Kapslarna får endast administreras med Hirobriz Breezhaler inhalator (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering). Den Hirobriz Breezhaler inhalator som medföljer varje ny förpackning ska användas.

Patienterna ska informeras om hur produkten administreras korrekt. Patienter som inte upplever att andningen förbättras bör tillfrågas om de sväljer läkemedlet i stället för att inhalera det.

Anvisningar om användning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Hirobriz Breezhaler är indicerat som bronkvidgande underhållsbehandling av luftvägsobstruktion hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Hirobriz Breezhaler är en långverkande beta₂-agonist som är indicerat för KOL och ska inte användas vid astma eftersom långtidsdata vid astma saknas.

Långverkande beta₂-agonister kan, i samband med astmabehandling, öka risken för allvarliga astmarelaterade biverkningar inklusive astmarelaterade dödsfall.

Akuta överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter administrering av Hirobriz Breezhaler. Om tecken som tyder på allergiska reaktioner uppkommer (i synnerhet svårigheter att andas eller svälja, svullnad av tunga, läppar och ansikte, urtikaria, hudutslag) ska behandling med Hirobriz Breezhaler avbrytas omedelbart och alternativ behandling sättas in.

Liksom vid användning av annan inhalationsbehandling, kan administrering av Hirobriz Breezhaler leda till paradoxal bronkospasm som kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm uppträder ska Hirobriz Breezhaler omedelbart sättas ut och alternativ behandling sättas in.

Hirobriz Breezhaler är inte indicerat för behandling av akuta episoder av bronkospasm, dvs som vidbehovsmedicin. Om sjukdomen förvärras under behandling med Hirobriz Breezhaler bör patienten bedömas på nytt och KOL-behandlingen ses över. En höjning av den dagliga dosen av Hirobriz Breezhaler så att den överstiger den högsta dosen om 300 mikrogram är inte lämplig.

Även om administrering av Hirobriz Breezhaler vid rekommenderade doser vanligen inte har någon kliniskt relevant effekt på hjärtkärlsystemet ska indakaterol, i likhet med andra beta₂-agonister, användas med försiktighet hos patienter med hjärtkärlsjukdom (kranskärlssjukdom, akut myokardinfarkt, hjärtarytmier, hypertoni), krampsjukdomar eller tyreotoxikos och hos patienter som svarar ovanligt kraftigt på beta₂-agonister.

I likhet med andra beta₂-agonister kan indakaterol orsaka kliniskt signifikanta kardiovaskulära effekter hos vissa patienter såsom ökad puls, förhöjt blodtryck och/eller symtom. Om sådana effekter uppträder kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen. Dessutom har beta-agonister rapporterats orsaka förändringar i elektrokardiogram (EKG) såsom avflackning av T-vågen, förlängning av QT- intervallet och sänkning av ST-segmentet. Den kliniska betydelsen av dessa observationer är emellertid okänd. Långverkande beta₂-agonister (LABA) eller LABA-innehållande produkter såsom Hirobriz Breezhaler bör därför användas med försiktighet hos patienter med känd eller misstänkt förlängning av QT-intervallet eller hos de som behandlas med läkemedel som påverkar QT-intervallet.

Hos vissa patienter kan beta₂-agonister orsaka signifikant hypokalemi som kan ha ogynnsamma effekter på hjärtkärlsystemet. Sänkningen av serumkalium är vanligen övergående och kräver inte substitution. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemi förstärkas av hypoxi och annan samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner), vilket kan leda till ökad benägenhet för hjärtarytmier.

Inhalation av höga doser beta₂- agonister kan höja glukoshalten i plasma. När diabetespatienter påbörjar behandling med Hirobriz Breezhaler bör plasmaglukos kontrolleras noggrant.

I kliniska studier var kliniskt betydande förändringar i blodglukos generellt 1 till 2 % vanligare med rekommenderade doser av Hirobriz Breezhaler än med placebo. Hirobriz Breezhaler har inte undersökts på patienter med icke välreglerad diabetes mellitus.

Kapslarna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

De vanligaste biverkningarna vid rekommenderade doser var nasofaryngit (14,3 %), övre luftvägsinfektion (14,2 %), hosta (8,2 %), huvudvärk (3,7 %) och muskelspasm (3,5 %). Dessa var i de allra flesta fall lindriga eller måttliga och uppträdde med lägre frekvens vid fortsatt behandling.

Vid rekommenderade doser visar biverkningsprofilen för Hirobriz Breezhaler kliniskt obetydliga systemiska effekter av beta₂-adrenerg stimulering hos KOL-patienter. Genomsnittliga förändringar av hjärtfrekvensen understeg ett slag per minut. Takykardi var sällsynt och rapporterades med jämförbar frekvens med placebobehandling. Relevanta QT_cF-förlängningar påvisades inte jämfört med placebo. Frekvensen av betydande förlängning av QT_cF-intervall [dvs >450 ms (män) och >470 ms (kvinnor)] och rapporter om hypokalemi var jämförbara med dem för placebo. Genomsnittliga maximala blodglukosförändringar var likartade för Hirobriz Breezhaler och placebo.

Det kliniska fas III-programmet för Hirobriz Breezhaler omfattade patienter med den kliniska diagnosen medelsvår till svår KOL. Antalet patienter som exponerades för indakaterol i doser upp till den dubbla rekommenderade dosen under upp till ett år var 4 764. Av dessa behandlades 2 611 patienter med 150 mikrogram en gång dagligen och 1 157 patienter med 300 mikrogram en gång dagligen. Cirka 41 % av patienterna hade svår KOL. Genomsnittsåldern var 64 år och 48 % var äldre än 65 år. Majoriteten (80 %) var kaukasier.

Biverkningarna i tabell 1 anges utifrån organsystemklass enligt MedDRA i säkerhetsdatabasen för KOL. Inom varje organsystemklass presenteras biverkningarna i fallande frekvensordning enligt följande frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Nasofaryngit Mycket vanliga Övre luftvägsinfektion Mycket vanliga Nasofaryngit Vanliga Sinuit Vanliga

Överkänslighetsreaktioner¹ Mindre vanliga

Diabetes mellitus och hyperglykemi Vanliga

Huvudvärk Vanliga Yrsel Vanliga Parestesi Mindre vanliga

Ischemisk hjärtsjukdom Vanliga Hjärtklappning Vanliga Förmaksflimmer Mindre vanliga Takykardi Mindre vanliga

Hosta Vanliga Orofaryngeal smärta inklusive halsirritation Vanliga Rinorré Vanliga Paradoxal bronkospasm Mindre vanliga

Klåda/hudutslag Vanliga

Muskelspasm Vanliga Muskuloskeletal smärta Vanliga Myalgi Mindre vanliga

Bröstsmärta Vanliga Perifert ödem Vanliga

¹ Överkänslighetsreaktioner i samband med användning av Hirobriz Breezhaler har rapporterats efter försäljningsgodkännandet. Det är frivilliga rapporter från en population av osäker storlek och därför kan varken biverkningsfrekvensen beräknas tillförlitligt eller ett orsakssamband med läkemedelsexponeringen fastställas. Frekvensen har därför beräknats utifrån data från kliniska prövningar.

Säkerhetsprofilen för Hirobriz Breezhaler var i stort sett densamma vid 600 mikrogram en gång dagligen som vid rekommenderade doser. En biverkning som tillkom var tremor (vanliga).

I kliniska fas III-prövningar observerade sjukvårdspersonal vid besök på mottagningen att i genomsnitt 17 till 20 % av patienterna upplevde sporadisk hosta, som vanligen uppträdde inom 15 sekunder efter inhalation och varade i 5 sekunder (ca 10 sekunder hos rökare). Detta sågs oftare hos kvinnliga än hos manliga patienter samt med högre frekvens hos rökare än hos f.d. rökare. Hostan som uppträdde efter inhalation ledde inte till att någon patient avbröt sin medverkan i studierna vid rekommenderade doser (hosta är ett symtom vid KOL och endast 8,2 % av patienterna rapporterade hosta som en biverkning). Det finns inga belägg för att hosta efter inhalation är förenat med bronkospasm, exacerbationer, försämring av sjukdomen eller minskad effekt.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, selektiva beta-2-stimulerande medel, ATC-kod: R03AC18

Beta₂-agonisters farmakologiska effekter kan åtminstone delvis hänföras till stimulering av intracellulärt adenylcyklas, det enzym som katalyserar omvandlingen av adenosintrifosfat (ATP) till cykliskt 3´-5´-adenosinmonofosfat (cykliskt monofosfat). Höjda nivåer av cykliskt AMP leder till relaxation av bronkernas glatta muskulatur. Studier in vitro har visat att indakaterol, en långverkande beta₂-agonist, har en agonistisk aktivitet som är 24 gånger högre på beta₂-receptorer än beta₁- receptorer och 20 gånger högre än den på beta₃-receptorer.

Inhalerat indakaterol verkar lokalt i lungan som bronkvidgare. Indakaterol är en partiell agonist med nanomolär potens på humana beta₂-adrenerga receptorer. På isolat av humana bronker har indakaterol en snabbt insättande och långvarig verkan.

Även om beta₂-receptorer är de dominerande adrenerga receptorerna i bronkernas glatta muskulatur och beta₁-receptorer är de dominerande receptorerna i människans hjärta, finns även beta₂-receptorer i hjärtat där de utgör 10 till 50 % av det samlade antalet adrenerga receptorer. Beta₂-receptorernas exakta funktion i hjärtat är inte känd, men på grund av deras förekomst kan även mycket selektiva beta₂-agonister påverka hjärtat.

Hirobriz Breezhaler, administrerat i doser om 150 och 300 mikrogram en gång dagligen, gav genomgående en kliniskt signifikant förbättrad lungfunktion (mätt som forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund, FEV₁) under 24 timmar i ett antal kliniska farmakodynamik- och effektstudier. Effekten satte in snabbt, inom 5 minuter efter inhalation, och FEV₁ ökade med 110 till 160 ml jämfört med utgångsvärdet, vilket var jämförbart med den snabbverkande beta₂-agonisten salbutamol 200 mikrogram och statistiskt signifikant snabbare än salmeterol/flutikason 50/500 mikrogram. Den genomsnittliga peak-effekten avseende FEV₁ jämfört med utgångsvärdet var 250 till 330 ml vid steady state.

Den bronkvidgande effekten var inte beroende av tidpunkten för dosering, morgon eller kväll.

Hirobriz Breezhaler minskade hyperinflation av lungorna, vilket resulterade i ökad inspiratorisk kapacitet under ansträngning och vila, jämfört med placebo.

En dubbelblind, placebo- och aktivt (moxifloxacin) kontrollerad 2-veckorsstudie på 404 friska försökspersoner visade på en maximal genomsnittlig (90 % konfidensintervall) förlängning av QT_cF- intervallet (i millisekunder) om 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) och 3,34 (0,86; 5,82) vid upprepad dosering om 150 mikrogram, 300 mikrogram respektive 600 mikrogram. Det fanns inga tecken på något samband mellan koncentration och ΔQT_c i det utvärderade dosintervallet.

En 26-veckor lång, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie på 605 patienter med KOL visade ingen kliniskt relevant skillnad mellan patienter som fick rekommenderade doser av Hirobriz Breezhaler, placebo eller tiotropium vad gäller utveckling av arytmier, vilket följdes med 24- timmarsövervakning vid studiestart och upp till 3 gånger under behandlingsperioden om 26 veckor.

Det kliniska utvecklingsprogrammet omfattade 4 randomiserade kontrollerade studier på patienter med en klinisk KOL-diagnos: en tolvveckors-, två sexmånaders- (varav den ena förlängdes till ett år för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet) och en ettårsstudie. Dessa studier inkluderade mätning av lungfunktion och hälsoeffekter såsom dyspné, exacerbationer och hälsorelaterad livskvalitet.

Hirobriz Breezhaler, administrerat en gång dagligen i doser om 150 eller 300 mikrogram, gav en kliniskt betydelsefull förbättrad lungfunktion. Det primära effektmåttet (24-timmars dal-värde av FEV₁) ökade med 130 till180 ml efter 12 veckor med 150 mikrogram, jämfört med placebo (p<0,001), och med 60 ml jämfört med salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen (p<0,001). Dosen 300 mikrogram gav en ökning om 170 till 180 ml, jämfört med placebo (p<0,001), och en ökning om 100 ml jämfört med formoterol 12 mikrogram två gånger dagligen (p<0,001). Båda doserna resulterade i en ökning om 40 till 50 ml jämfört med öppet administrerat tiotropium 18 mikrogram en gång dagligen (150 mikrogram, p=0,004; 300 mikrogram, p=0,01). Den 24-timmar långa bronkvidgande effekten av Hirobriz Breezhaler upprätthölls från den första dosen och under den ett år långa behandlingsperioden utan tecken på minskad effekt (takyfylaxi).

Jämfört med placebo gav båda doserna en statistiskt signifikant förbättrad symtomlindring vad avser dyspné och hälsostatus (utvärderat med Transitional Dyspnoea Index [TDI] respektive St. George´s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Svarsresultaten var generellt högre än för aktiva kontroller (tabell 2). Dessutom behövde de patienter som behandlades med Hirobriz Breezhaler signifikant mindre vidbehovsmedicin. De hade även fler dagar utan vidbehovsmedicinering jämfört med placebo och en signifikant förbättrad procentandel dagar utan symtom dagtid.

En analys av poolade effektdata avseende 6 månaders behandling visade att frekvensen KOL- exacerbationer var statistiskt signifikant lägre än för placebo. Frekvenskvoten, jämfört med placebo, var 0,68 (95% CI [0,47; 0,98]; p-värde 0,036) och 0,74 (95% CI [0,56; 0,96]; p-värde 0,026) för 150 mikrogram respektive 300 mikrogram.

Det finns begränsad erfarenhet från behandling av personer med afrikanskt ursprung.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Hirobriz Breezhaler för alla grupper av den pediatriska populationen för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Inhalationspulver, hård kapsel.

Genomskinliga (ofärgade) kapslar, innehållande ett vitt pulver, med ”IDL 150” tryckt i svart ovanför ett svart streck och företagslogotyp tryckt i svart nedanför det svarta strecket.

Genomskinliga (ofärgade) kapslar, innehållande ett vitt pulver, med ”IDL 300” tryckt i blått ovanför ett blått streck och företagslogotyp tryckt i blått nedanför det blåa strecket.

Samtidig administrering av andra sympatomimetika (ensamma eller som del i kombinationsterapi) kan förstärka biverkningarna av Hirobriz Breezhaler.

Hirobriz Breezhaler ska inte användas i kombination med andra långverkande beta₂-agonister eller med läkemedel som innehåller långverkande beta₂-agonister.

Behandling med metylxantinderivat, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan medföra hypokalemi. Samtidig behandling kan således förstärka beta₂-agonisters möjliga hypokalemiska effekter och försiktighet ska därför iakttas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beta-adrenerga blockerare och beta₂-agonister kan försvaga eller motverka effekten av varandra vid samtidig administrering. Därför bör indakaterol inte ges tillsammans med beta-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) om inte tvingande skäl föreligger. Om sådan behandling är nödvändig ska hjärtselektiva beta-adrenerga blockerare väljas i första hand och administreras med försiktighet.

Hämning av de mekanismer som framförallt bidrar till clearance av indakaterol, CYP3A4 och P- glykoprotein (P-gp), ökar den systemiska exponeringen för indakaterol med upp till två gånger. Mot bakgrund av den erfarenhet av Hirobriz Breezhaler som erhållits i kliniska studier, med den dubbla högsta rekommenderade dosen i upp till ett år, väcker storleken på den interaktionsorsakade exponeringsökningen inte några farhågor vad beträffar säkerheten.

Indakaterol har inte visats orsaka interaktioner med annan samtidig läkemedelsbehandling. Undersökningar in vitro tyder på att indakaterol har en försumbar potential att orsaka metabola interaktioner med andra läkemedel vid de systemiska exponeringsnivåer som uppnås vid klinisk användning.

Data från behandling av gravida kvinnor med indakaterol saknas. Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). I likhet med andra beta₂-agonister kan indakaterol hämma värkarbetet på grund av en relaxerande effekt på glatt muskulatur i livmodern. Hirobriz Breezhaler ska endast användas under graviditet om de förväntade fördelarna överväger de möjliga riskerna.

Det är okänt om indakaterol/metaboliter från indakaterol utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska/toxikologiska djurdata har visat att indakaterol/metaboliter från indakaterol utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste

fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Hirobriz Breezhaler efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

En minskad dräktighetsfrekvens har observerats hos råtta. Det är emellertid inte sannolikt att indakaterol påverkar reproduktionen eller fertiliteten hos människa vid inhalation av högsta rekommenderade dos (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Hirobriz Breezhaler har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Hos KOL-patienter medförde engångsdoser om 10 gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen en måttlig ökning av puls, systoliskt blodtryck och QT_c-intervall.

En överdos av indakaterol leder sannolikt till uttalade effekter typiska för beta₂-adrenerga stimulantia, dvs takykardi, tremor, hjärtklappning, huvudvärk, illamående, kräkning, dåsighet, kammararytmier, metabol acidos, hypokalemi och hyperglykemi.

Understödjande och symtomatisk behandling är indicerad. I allvarliga fall bör patienten läggas in på sjukhus. Användning av hjärtselektiva betablockerare kan övervägas, men endast under överinseende av läkare och med yttersta försiktighet eftersom betablockerare kan utlösa bronkospasm.

Indakaterol är en kiral molekyl med R-konfiguration.

Farmakokinetiska data har erhållits från ett antal kliniska studier på friska försökspersoner och KOL- patienter.

Mediantiden till maximal serumkoncentration av indakaterol var cirka 15 minuter efter inhalation av en engångsdos eller upprepade doser. Den systemiska exponeringen för indakaterol ökade proportionellt med ökad dos (150 mikrogram till 600 mikrogram). Den absoluta biotillgängligheten var i genomsnitt 43 till 45 % efter inhalation. Den systemiska exponeringen är resultatet av såväl pulmonell som gastrointestinal absorption, cirka 75 % av systemexponeringen kom från upptaget i lungorna och 25 % från gastrointestinal absorption.

Serumkoncentrationen av indakaterol ökade vid upprepad administrering en gång dagligen. Steady- state uppnåddes inom 12 till 14 dagar. Genomsnittlig ackumulationskvot för indakaterol, dvs AUC för ett 24-timmars dosintervall vid dag 14 jämfört med dag 1, låg i intervallet 2,9-3,5 vid inhalation av doser mellan 150 mikrogram och 600 mikrogram en gång dagligen.

Efter intravenös infusion var distributionsvolymen för indakaterol 2 557 liter under den terminala eliminationsfasen, vilket tyder på omfattande distribution. Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum och human plasma var 94,1 till 95,3 % respektive 95,1 till 96,2 %.

Efter oral administrering av radioaktivt märkt indakaterol i en ADME-studie (absorption, distribution, metabolism, elimination) på människa var oförändrat indakaterol huvudkomponenten i serum och stod för ca en tredjedel av total läkemedelsrelaterad AUC över 24 timmar. Den huvudsakliga metaboliten i serum var ett hydroxylerat derivat. Andra framträdande metaboliter var fenoliska O-glukuronider av indakaterol och hydroxylerat indakaterol. Ytterligare metaboliter som identifierades var en diastereomer av det hydroxylerade derivatet, en N-glukuronid av indakaterol samt C- och N- dealkylerade produkter.

Undersökningar in vitro visade att UGT1A1 är den enda UGT-isoformen som metaboliserar indakaterol till den fenoliska O-glukuroniden. De oxidativa metaboliterna återfanns i inkubationer med rekombinant CYP1A1, CYP2D6 och CYP3A4. Slutsatsen drogs att CYP3A4 är det dominerande isoenzym som ansvarar för hydroxylering av indakaterol. Undersökningar in vitro tyder vidare på att indakaterol är ett lågaffinitetssubstrat för effluxpumpen P-gp.

I kliniska studier som inbegrep urinprov utsöndrades generellt mindre än 2 % av den administrerade dosen som oförändrat indakaterol via urinen. Renalt clearance av indakaterol var i genomsnitt mellan 0,46 och 1,20 liter/timme. Vid jämförelse med serumclearance av indakaterol, som var 23,3 liter/timme, är det uppenbart att renalt clearance spelar en mindre roll (ca 2-5 % av systemiskt clearance) för eliminationen av systemiskt tillgängligt indakaterol.

I en ADME-studie på människa, där indakaterol gavs oralt, dominerade den fekala eliminationsvägen framför den renala. Indakaterol utsöndrades huvudsakligen som oförändrad modersubstans (54 % av dosen) och i mindre grad som hydroxylerade indakaterolmetaboliter (23 % av dosen) i human feces. Massbalansen var fullständig och ≥90 % av dosen återfanns i exkretet.

Minskningen av serumkoncentrationen av indakaterol skedde multifasiskt med en genomsnittlig terminal halveringstid mellan 45,5 och 126 timmar. Den effektiva halveringstiden, beräknad på basis av ackumulationen av indakaterol efter upprepad dosering, var mellan 40 och 52 timmar, vilket överensstämmer med den observerade tiden till steady-state på ca 12 till 14 dagar.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att ålder (vuxna upp till 88 år), kön, vikt (32 till 168 kg) och ras inte hade någon kliniskt relevant påverkan på farmakokinetiken av indakaterol. Studien tyder inte på några skillnader mellan etniska subgrupper i denna population.

Patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion visade inga relevanta förändringar i C_max eller AUC för indakaterol. Det var inte heller någon skillnad i proteinbindningsgrad mellan försökspersoner med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion och friska kontroller. Studier på försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion har inte utförts.

Eftersom den renala utsöndringen stod för en mycket liten andel av den totala eliminationen har inga studier utförts på försökspersoner med nedsatt njurfunktion.

Effekter på hjärtkärlsystemet som kan tillskrivas indakaterols beta₂-agonistiska egenskaper inkluderade takykardi, arytmier och myokardlesioner hos hund. Mild irritation i näshålan och larynx observerades hos gnagare. Alla dessa fynd uppstod vid exponeringar som var betydligt högre än de som kan förutses hos människa.

Även om indakaterol inte påverkade den allmänna reproduktionsförmågan i en fertilitetsstudie på råtta, observerades en minskning av antalet graviditeter hos avkomman, F_1, i en peri– och postnatal utvecklingsstudie på råtta vid en exponering som var 14 gånger högre än vid behandling med Hirobriz Breezhaler hos människa. Indakaterol var inte embryotoxiskt eller teratogent hos vare sig råtta eller kanin.

Gentoxicitetsstudier visade ingen mutagen eller klastogen potential. Karcinogenicitet utvärderades i en tvåårig studie på råtta och en sexmånadersstudie på transgena möss. Den ökade incidensen av benigna leiomyom och fokal hyperplasi i glatt muskulatur i ovarier hos råtta överensstämmer med liknande fynd för andra beta₂-agonister. Inga tecken på karcinogenicitet sågs hos mus. Den systemiska exponeringen (AUC), som i dessa studier på råtta och mus inte orsakade några observerbara biverkningar, var minst 7 respektive 49 gånger högre än den som uppnås hos människa vid behandling med Hirobriz Breezhaler om 300 mikrogram dagligen.

Laktosmonohydrat

Gelatin

Shellack (E904) Svart järnoxid (E172) Propylenglykol (E1520) Ammoniaklösning, koncentrerad

Laktosmonohydrat

Gelatin

Shellack (E904) Briljantblått FCF (E133) Propylenglykol (E1520) Titandioxid (E171) Svart järnoxid (E172)

Ej relevant.

30 månader.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i blisterkartan och tas endast ur kartan omedelbart före användning. Fuktkänsligt.

Hirobriz Breezhaler är en inhalator för engångsdoser. Själva inhalatorn och dess lock är tillverkade av akrylnitrilbutadienstyren, tryckknapparna är tillverkade av metylmetaakrylat akrylnitrilbutadienstyren. Nålar och fjädrar är tillverkade av rostfritt stål.

PA/Alu/PVC - Alu blisterkartor innehållande 10 hårda kapslar

Kartong innehållande 10 kapslar och en Hirobriz Breezhaler inhalator.

Kartong innehållande 30 kapslar och en Hirobriz Breezhaler inhalator.

Multipelförpackning bestående av 2 förpackningar (som vardera innehåller 30 kapslar och 1 inhalator).

Multipelförpackning bestående av 3 förpackningar (som vardera innehåller 30 kapslar och 1 inhalator).

Multipelförpackning bestående av 30 förpackningar (som vardera innehåller 10 kapslar och 1 inhalator).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Varje inhalator ska kasseras efter att alla kapslarna har använts.

Läs igenom hela bruksanvisningen innan Hirobriz Breezhaler används.

Steg 1a: Steg 2a: Steg 3a: Kontrollera att kapseln

gång Blås inte ut i inhalatorn. Öppna inhalatorn för att se Håll inhalatorn upprätt. om det finns pulver kvar i Stick hål på kapseln kapseln.

genom att med en stadig rörelse pressa in de båda knapparna på inhalatorns sidor samtidigt.

Du ska höra ett klickljud Om pulver finns kvar i när det går hål på kapseln:

kapseln. • Stäng inhalatorn.

Stick bara hål på kapseln • Upprepa steg 3a en gång. till 3c.

Steg 1b: Steg 3b:

Håll inhalatorn så som visas på bilden.

Placera munstycket i

munnen. Slut läpparna

Steg 2b:

ordentligt runt

munstycket.

Andas in snabbt och så

djupt du kan.

Under inhalationen kommer du att höra ett surrande ljud.

Eventuellt känns smaken

av läkemedlet när du

inhalerar.

Ta ut en kapsel Kasta den tomma kapseln i Ta ut en kapsel från hushållssoporna. blisterkartan.

Svälj inte kapseln. Stäng inhalatorn och sätt

på locket.

Steg 3c:

Håll andan i upp till 5 sekunder.

Hirobriz Breezhaler 150 mikrogram inhalationspulver, hårda kapslar Hirobriz Breezhaler 300 mikrogram inhalationspulver, hårda kapslar

Varje kapsel innehåller indakaterolmaleat motsvarande 150 mikrogram indakaterol.

Avgiven dos som lämnar inhalatorns munstycke är indakaterolmaleat motsvarande 120 mikrogram indakaterol.

Varje kapsel innehåller 24,8 mg laktos.

Varje kapsel innehåller indakaterolmaleat motsvarande 300 mikrogram indakaterol.

Avgiven dos som lämnar inhalatorns munstycke är indakaterolmaleat motsvarande 240 mikrogram indakaterol.

Varje kapsel innehåller 24,6 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irland

EU/1/09/594/001-005

EU/1/09/594/006-010

Datum för det första godkännandet: 30 november 2009
Datum för den senaste förnyelsen: 18 september 2014

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu