Lydisilka

• Ingen hormonell preventivmetod har använts (under den senaste månaden)

Den första tabletten ska tas på dag 1 i kvinnans naturliga menstruationscykel (dvs. på menstruationens första dag). Om man gör så behövs inget kompletterande skydd.

Om den första tabletten tas på dag 2 till 5 av kvinnans menstruation, kommer detta läkemedel inte att vara effektivt förrän efter de första 7 på varandra följande dagarna då rosa aktiva tabletter tagits. Därför måste även en tillförlitlig barriärmetod, t.ex. kondom, användas under de första 7 dagarna. Möjligheten till graviditet ska beaktas innan behandling med Lydisilka påbörjas.

• Byte från ett kombinerat hormonellt preventivmedel (kombinerade p-piller, vaginalring eller pplåster)

Kvinnan ska helst starta med Lydisilka dagen efter den sista aktiva tabletten (den sista tabletten som innehåller aktiva substanser) från hennes senaste kombinerade p-piller, men allra senast dagen efter den tablettfria perioden (eller placebotablett-perioden) från hennes senaste kombinerade p-piller. Om en vaginalring eller ett p-plåster har använts, ska kvinnan helst börja använda Lydisilka samma dag som ringen eller plåstret tas bort, men senast när nästa insättning/applicering skulle ha ägt rum.

• Byte från en metod med enbart gestagen (minipiller, injektion, implantat) eller från en gestagenfrisättande hormonspiral

Kvinnan kan byta vilken dag som helst från minipiller (från ett implantat eller en hormonspiral samma dag som den tagits ut, från ett injektionspreparat samma dag som nästa injektion skulle ha getts) men ska i samtliga dessa fall rekommenderas att använda en kompletterande barriärmetod tills hon tagit tabletter dagligen 7 dagar i följd.

• Efter abort i första trimestern

Kvinnan kan börja omedelbart. Om hon gör det behövs inget kompletterande skydd.

• Efter förlossning eller abort i andra trimestern

Kvinnor ska rekommenderas att börja mellan 21 och 28 dagar efter förlossningen eller abort i andra trimestern. Vid senare start ska kvinnan rekommenderas att använda en kompletterande barriärmetod under de första 7 dagarna. Om kvinnan redan har haft samlag, måste graviditet uteslutas innan ppilleranvändningen påbörjas eller så ska kvinnan invänta sin första menstruation.

För ammande kvinnor, se avsnitt Graviditet och amning.

Vita placebotabletter från sista raden i blisterkartan kan bortses från. De ska dock kasseras för att undvika oavsiktlig förlängning av placebotablett-fasen.

Följande rekommendationer gäller endast glömda rosa aktiva tabletter:

Om det har gått mindre än 24 timmar sedan rosa aktiv tablett skulle ha tagits, är skyddet mot graviditet inte nedsatt. Kvinnan ska ta tabletten så snart som möjligt och efterföljande tabletter ska tas vid ordinarie tidpunkt.

Om det har gått mer än 24 timmar sedan rosa aktiv tablett skulle ha tagits, kan graviditetsskyddet vara nedsatt. Glömda tabletter kan hanteras med hjälp av följande två grundregler:

1. Det rekommenderade intervallet med hormonfria tabletter är 4 dagar, tablettintag får aldrig avbrytas längre än 4 dagar.

2. Sju dagars oavbrutet intag av rosa, aktiva tabletter krävs för att uppnå adekvat hämning av hypotalamus-hypofys-ovarial-axeln.

Därför kan följande rekommendationer ges i klinisk praxis:

Dag 1–7

Kvinnan ska ta den senast glömda tabletten så snart som möjligt, även om det innebär att hon tar två tabletter samtidigt. Hon fortsätter därefter att ta tabletterna vid ordinarie tidpunkt. En barriärmetod som kondom ska dessutom användas tills hon tagit rosa aktiva tabletter dagligen 7 dagar i följd. Om kvinnan har haft samlag under de föregående 7 dagarna, ska möjligheten av en graviditet beaktas. Ju fler tabletter som har glömts och ju närmare fasen med placebotabletter, desto högre är risken för graviditet.

Dag 8–17

Kvinnan ska ta den senast glömda tabletten så snart som möjligt, även om det innebär att hon tar två tabletter samtidigt. Hon fortsätter därefter att ta tabletterna vid ordinarie tidpunkt. Under förutsättning att kvinnan tagit tabletterna korrekt de 7 föregående dagarna innan den första glömda tabletten, behövs inget kompletterande skydd. Om hon har glömt fler än 1 tablett ska hon dock rådas att använda kompletterande skydd tills hon har tagit en rosa aktiv tablett dagligen 7 dagar i följd.

Dag 18–24

Risken för minskad tillförlitlighet är överhängande på grund av den kommande fasen med placebotabletter. Genom att anpassa schemat för tablettintag kan man dock fortfarande förhindra att graviditetsskyddet försämras. Följer man något av följande två alternativ behövs därför inget kompletterande skydd, under förutsättning att kvinnan tagit alla tabletter korrekt de 7 sista dagarna före den första glömda tabletten. Om så inte är fallet, bör det första alternativet följas och kompletterande skydd ska även användas tills kvinnan tagit rosa, aktiva tabletter dagligen 7 dagar i följd.

1. Kvinnan ska ta den senast glömda tabletten så snart som möjligt, även om det innebär att hon tar två tabletter samtidigt. Hon fortsätter därefter att ta tabletterna vid ordinarie tidpunkt tills alla rosa aktiva tabletter har tagits. De 4 vita placebotabletterna från sista raden ska kasseras. Nästa blisterkarta ska påbörjas med en gång. Kvinnan kommer sannolikt inte att få någon bortfallsblödning förrän alla rosa aktiva tabletter från den andra kartan har tagits, men hon kan få en stänkblödning eller genombrottsblödning under tiden då hon tar rosa aktiva tabletter.

2. Kvinnan kan också rådas att avbryta intaget av rosa aktiva tabletter från den aktuella blisterkartan. Hon ska därefter ta vita placebotabletter från sista raden i upp till 4 dagar, inklusive de dagar hon glömt tabletter, och därefter fortsätta med nästa blisterkarta.

Om kvinnan har glömt att ta tabletter och därefter inte får någon bortfallsblödning under fasen med placebotabletter, ska möjligheten av en graviditet beaktas.

Vid svåra gastrointestinala besvär (t.ex. kräkningar eller diarré) kan upptaget av de aktiva substanserna vara ofullständigt och kompletterande preventivmedel ska användas. Vid kräkningar inom 3–4 timmar efter intag av en rosa aktiv tablett ska en ny (ersättande) tablett tas så snart som möjligt. Den nya rosa aktiva tabletten ska om möjligt tas inom 24 timmar från den vanliga tiden då tabletten skulle tagits. Om mer än 24 timmar har passerat, är råden om glömda tabletter som ges i avsnitt Dosering ”Glömd eller försenad dos” tillämpliga. Om kvinnan inte vill ändra sitt normala schema för tablettintag, måste hon ta den/de extra rosa aktiva tabletten/erna från en annan blisterkarta.

För att förskjuta menstruationen ska kvinnan fortsätta med en ny blisterkarta med läkemedel utan att ta de vita placebotabletterna från den pågående kartan. Förskjutningen kan pågå så länge som önskas ända tills de rosa aktiva tabletterna på den nya kartan är slut. Under förskjutningen kan kvinnan få en genombrottsblödning eller stänkblödning. Efter perioden med placebotabletter återgår man till normalt intag av Lydisilka.

För att förskjuta sina menstruationer till en annan veckodag än kvinnan är van vid med sitt nuvarande schema, kan hon ges rådet att förkorta nästkommande period med placebotabletter med så många dagar hon vill. Ju kortare intervallet är, desto större är risken att bortfallsblödningen uteblir och att hon får en genombrottsblödning eller stänkblödning under den tid då tabletter från nästa karta tas (precis som vid förskjutning av menstruationen).

Äldre

Lydisilka är inte indicerat efter menopaus.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på tillgängliga data är det kontraindicerat hos kvinnor med svår njursvikt (se avsnitt Kontraindikationer). Det rekommenderas inte till kvinnor med måttlig nedsatt njurfunktion.

Ingen dosjustering krävs för Lydisilka hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

En studie för att utvärdera effekten av leversjukdom på farmakokinetiken för estetrol presenteras i avsnitt Farmakokinetik. Studieresultaten indikerar att ökningen i plasmaexponering av estetrol hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) jämfört med patienter med normal leverfunktion kan vara av klinisk relevans.

Baserat på tillgängliga data är det kontraindicerat till kvinnor med allvarlig leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena inte har återgått till det normala (se avsnitt Kontraindikationer).

Baserat på tillgängliga data krävs ingen dosjustering för Lydisilka hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet för Lydisilka efter menarke har fastställts för ungdomar under 18 års ålder. Den antikonceptiva effekten förväntas vara densamma hos ungdomar efter menarke jämfört med användare 18 år och äldre. För närvarande tillgängliga säkerhets- och effektdata beskrivs i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Det finns ingen relevant användning av Lydisilka hos ungdomar före menarke.

Oral användning.

En tablett ska tas dagligen under 28 dagar i följd. Tabletterna måste tas varje dag vid ungefär samma tidpunkt, vid behov tillsammans med lite vätska, i den ordning som anges på blisterkartan. Varje karta börjar med 24 rosa aktiva tabletter, följt av 4 vita placebotabletter. Nästa karta ska påbörjas dagen efter den sista tabletten i föregående karta.

Klistermärken markerade med veckans sju dagar tillhandahålls, och klistermärke med relevant veckodag ska fästas på tablettblisterkartan för att visa när den första tabletten har tagits. En bortfallsblödning startar vanligtvis på dag 2–3 dagar efter att de vita placebotabletterna påbörjats och behöver inte ha upphört när nästa karta påbörjas. Se även under ”Kontroll av menstruationscykeln” i avsnitt Varningar och försiktighet.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Då inga epidemiologiska data ännu finns tillgängliga för kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller estetrol, anses kontraindikationerna för kombinerade hormonella preventivmedel som

innehåller etinylestradiol tillämpliga också vid användning av Lydisilka. Kombinerade hormonella preventivmedel ska inte användas vid följande tillstånd. Om något av dessa tillstånd skulle uppträda för första gången under användning av Lydisilka, ska behandlingen omedelbart avslutas.

- Förekomst av eller risk för venös tromboembolism (VTE)

- VTE – pågående VTE (som behandlas med antikoagulantia) eller anamnes på VTE (t.ex.

djup ventrombos [DVT] eller lungemboli [LE]).

- Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för venös tromboembolism, t.ex. - aktiverat protein C (APC)-resistens (inklusive Faktor V Leiden), antitrombin-III-brist, protein Cbrist, protein S-brist.

- Större kirurgiskt ingrepp med långvarig immobilisering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

- Hög risk för venös tromboembolism på grund av förekomst av multipla riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

- Förekomst av eller risk för arteriell tromboembolism (ATE)

- ATE – pågående ATE, anamnes på ATE (t.ex. hjärtinfarkt) eller prodromala tillstånd

(t.ex.

angina pectoris).

- Cerebrovaskulär sjukdom – pågående stroke, anamnes på stroke eller prodromala tillstånd

(t.ex. transitorisk ischemisk attack [TIA]).

- Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för arteriell tromboembolism, t.ex.

hyperhomocysteinemi och antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupus antikoagulant).

- Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen.

- Hög risk för arteriell tromboembolism på grund av multipla riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller förekomsten av en allvarlig riskfaktor som:

- diabetes mellitus med vaskulära symtom - svår hypertoni - svår dyslipoproteinemi.

- Förekomst av eller anamnes på allvarlig leversjukdom, så länge levervärdena inte har normaliserats.

- Svår njurinsufficiens eller akut njursvikt.

- Förekomst av eller anamnes på levertumör (benign eller malign).

- Känd eller misstänkt könshormonberoende malignitet (t.ex. i könsorganen eller brösten).

- Odiagnostiserad vaginal blödning.

Vid förekomst av något av de tillstånd eller riskfaktorer som anges nedan, bör lämpligheten av Lydisilka diskuteras med kvinnan innan hon bestämmer sig för att använda det.

I händelse av försämring eller en första uppkomst av dessa tillstånd eller riskfaktorer, bör kvinnan rådas att kontakta sin läkare för att ta ställning till om användningen av Lydisilka bör avbrytas. Alla data som presenteras nedan är baserade på epidemiologiska data från användning av kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller etinylestradiol. Det innehåller estetrol. Eftersom inga epidemiologiska data finns tillgängliga ännu för kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller estetrol, bedöms varningarna vara tillämpliga vid användning av Lydisilka.

I händelse av misstänkt eller bekräftad VTE eller ATE måste användningen av kombinerade hormonella preventivmedel avbrytas. Om behandling med antikoagulantia påbörjas, ska adekvata alternativa icke-hormonella preventivmedel sättas in på grund av den teratogena effekten av antikoagulantiabehandling (kumariner).

Användning av kombinerade hormonella preventivmedel ökar risken för VTE jämfört med ingen

Hos kvinnor som inte använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel och som inte är gravida kommer cirka 2 av 10 000 att utveckla en VTE under en period av ett år. Hos en enskild kvinna kan dock risken vara betydligt högre, beroende på hennes underliggande riskfaktorer (se nedan).

Epidemiologiska studier med kvinnor som använder låg dos av kombinerade hormonella preventivmedel (< 50 mikrogram etinylestradiol) har visat att av 10 000 kvinnor kommer mellan 6 och 12 att utveckla VTE under ett år.

Man uppskattar¹ att av 10 000 kvinnor som använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel som innehåller etinylestradiol och drospirenon kommer mellan 9 och 12 kvinnor att utveckla en VTE under ett år. Detta kan jämföras med cirka 6² av 10 000 kvinnor som använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel som innehåller levonorgestrel.

Risken för VTE med kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller estetrol och drospirenon jämfört med risken för kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel i låg dos är ännu inte känd.

Antalet fall av VTE per år med kombinerade hormonella preventivmedel med låg dos är färre än det antal händelser som förväntas hos kvinnor under graviditet eller efter förlossning.

VTE kan vara dödligt i 1–2 % av fallen.

I extremt sällsynta fall har trombos rapporterats inträffa i andra blodkärl, t.ex. i hepatiska, mesenteriska, renala eller retinala vener och artärer, hos de som använder kombinerade hormonella preventivmedel.

Riskfaktorer för vte

Risken för venösa tromboemboliska komplikationer hos de som använder kombinerade hormonella preventivmedel kan öka avsevärt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om multipla riskfaktorer föreligger (se tabell 1).

Lydisilka är kontraindicerat om kvinnan har multipla riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för venös trombos (se avsnitt Kontraindikationer). Om kvinnan har mer än en riskfaktor är det möjligt att risken är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall bör hennes totala risk för VTE beaktas. Om

¹ Dessa incidenser uppskattades från den totala mängden epidemiologiska studiedata, med användning av relativa risker för de olika produkterna jämfört med kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel. ² Mittpunkt inom intervallet 5–7 per 10 000 kvinnor per år, baserat på en relativ risk för kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel jämfört med icke-användning på cirka 2,3 till 3,6

förhållandet nytta-risk bedöms vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte ordineras (se avsnitt Kontraindikationer).

Det råder inte enighet om den eventuella betydelsen av varicer eller ytlig tromboflebit för uppkomst eller progression av venös trombos.

Den ökade risken för tromboemboli vid graviditet och i synnerhet 6-veckorsperioden i puerperiet måste beaktas (för information om "Graviditet och amning", se avsnitt Graviditet och amning).

Symtom på vte (dvt och pe)

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera sjukvårdspersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel.

Symtom på DVT kan omfatta:

- ensidig svullnad av ben och/eller fot eller längs en ven i benet

- smärta eller ömhet i benet som bara känns när du står eller går

- ökad värme i det drabbade benet; röd eller missfärgad hud på benet.

Symtom på PE kan omfatta:

- plötslig debut av oförklarlig andfåddhet eller snabb andning;

- plötslig hosta som kan vara förknippad med hemoptys

- kraftig bröstsmärta;

- kraftig ostadighetskänsla eller yrsel

- snabba eller oregelbundna hjärtslag.

Vissa av dessa symtom (t.ex. andfåddhet, hosta) är icke-specifika och kan misstolkas som vanligare eller mindre allvarliga händelser (t.ex. luftvägsinfektioner).

Andra tecken på vaskulär ocklusion kan omfatta: plötslig smärta, svullnad och lätt blåmissfärgning av en extremitet.

Om ocklusion uppkommer i ögat kan symtomen variera från smärtfri dimsyn som kan utvecklas till synbortfall. Ibland kan synbortfall ske nästan omedelbart.

Epidemiologiska studier har visat ett samband mellan användning av kombinerade hormonella preventivmedel och en ökad risk för arteriell tromboemboli (hjärtinfarkt) eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. TIA, stroke). Arteriella tromboemboliska händelser kan vara dödliga.

Riskfaktorer för ate

Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer eller för en cerebrovaskulär händelse hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel ökar hos kvinnor med riskfaktorer (se tabell 2). Lydisilka är kontraindicerat om kvinnan har en allvarlig eller multipla riskfaktorer för ATE som innebär att hon löper hög risk för arteriell trombos (se avsnitt Kontraindikationer). Om kvinnan har mer än en riskfaktor är det möjligt att risken är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall bör hennes totala risk beaktas. Om förhållandet nytta-risk bedöms vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte ordineras (se avsnitt Kontraindikationer).

Symtom på ate

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera sjukvårdspersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel.

Symtom på en cerebrovaskulär händelse kan omfatta:

- plötslig domning eller svaghet i ansikte, arm eller ben, speciellt på ena sidan av kroppen

- plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination

- plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå

- plötsliga svårigheter att se med ett eller båda ögonen

- plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak

- medvetslöshet eller svimning med eller utan krampanfall.

Tillfälliga symtom tyder på att händelsen är en transitorisk ischemisk attack (TIA).

Symtom på en hjärtinfarkt kan omfatta:

- smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck över eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet

- obehag som strålar ut i ryggen, käken, halsen, armen, magen

- mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller känsla av kvävning

- svettningar, illamående, kräkningar eller yrsel

- extrem svaghet, ångest eller andfåddhet

- snabba eller oregelbundna hjärtslag.

Vissa epidemiologiska studier har indikerat en ökad risk för livmoderhalscancer vid långtidsanvändning (> 5 år) av kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller etinylestradiol. Det råder dock fortfarande oenighet om i vilken utsträckning dessa resultat kan tillskrivas de samvarierande effekterna av t.ex. sexualvanor och humant papillomavirus (HPV).

Vid användning av mer högdoserade kombinerade hormonella preventivmedel (50 mikrogram etinylestradiol) minskar risken för endometrie- och ovarialcancer. Huruvida detta även gäller kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller estetrol återstår att bevisa.

En metaanalys av 54 epidemiologiska studier visade att kvinnor som använder kombinerade p-piller med etinylestradiol löper en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer. Den förhöjda risken försvinner gradvis under de närmaste 10 åren efter avslutad behandling med kombinerade hormonella preventivmedel. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 år, är det ökade antalet fall av diagnostiserad bröstcancer hos kvinnor som använder eller nyligen har använt kombinerade hormonella preventivmedel litet i förhållande till den totala risken för bröstcancer. Bröstcancer som

diagnostiserats hos dem som någon gång använt dessa preventivmedel har en tendens att vara mindre kliniskt avancerade än hos dem som aldrig använt dessa preventivmedel. Det observerade mönstret av ökad risk kan bero på en tidigare bröstcancerdiagnos hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel, biologiska effekter av kombinerade hormonella preventivmedel eller en kombination av båda.

I sällsynta fall har godartade levertumörer och, ännu mer sällsynt, maligna levertumörer rapporterats hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel. I enstaka fall har dessa tumörer lett till livshotande intraabdominella blödningar. Levertumör ska därför övervägas som differentialdiagnos då kraftig smärta i bukens övre del, leverförstoring eller tecken på intraabdominell blödning uppträder hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel.

Under kliniska studier med patienter som behandlades för hepatit C-virus-infektion (HCV-infektion) med läkemedel som innehöll ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen signifikant mer frekvent förekommande hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol så som kombinerade hormonella preventivmedel. Dessutom observerades ALAT-förhöjningar även hos kvinnor som behandlades med glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir och som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, t.ex. kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener, men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin och även behandlingen glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Se även avsnitt Interaktioner.

Gestagenkomponenten i Lydisilka, drospirenon, är en aldosteronantagonist med kaliumsparande egenskaper. I de flesta fall förväntas ingen ökning av kaliumnivåerna. I en klinisk studie med drospirenon ökade emellertid kaliumnivåerna i serum något, men inte signifikant, under intag av 3 mg drospirenon under 14 dagar hos vissa patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion och samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Det rekommenderas därför att serumkalium kontrolleras under den första behandlingscykeln med Lydisilka hos patienter med njurinsufficiens och ett serumkalium före behandling inom det övre referensintervallet, i synnerhet vid samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Se även avsnitt Interaktioner.

Kvinnor med hypertriglyceridemi, eller hereditet för detta, kan löpa en ökad risk att få pankreatit vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel.

Även om mindre ökningar av blodtrycket har rapporterats hos många kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel, är kliniskt relevanta ökningar sällsynta. Något samband mellan användning av kombinerade hormonella preventivmedel och klinisk hypertoni har inte fastställts. Om en kliniskt signifikant blodtrycksökning utvecklas vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel, bör användningen avbrytas och hypertonibehandling initieras. När det bedöms lämpligt kan behandlingen med kombinerade hormonella preventivmedel återupptas, om blodtrycket normaliserats med blodtrycksmedicinering.

Följande tillstånd har rapporterats uppträda eller förvärras både under graviditet och vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel, men bevisen för ett samband med kombinerade hormonella preventivmedel är ofullständiga: ikterus och/eller pruritus i samband med kolestas, bildning av gallsten, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, otoskleros-relaterad hörselnedsättning.

Exogena östrogener kan orsaka eller förvärra symtomen på ärftligt eller förvärvat angioödem.

Akuta eller kroniska rubbningar i leverfunktionen kan göra det nödvändigt att avbryta behandlingen med kombinerade hormonella preventivmedel tills levervärdena har normaliserats. Vid recidiv av kolestatisk ikterus, som först uppträtt under graviditet eller vid tidigare användning av könshormoner, ska behandlingen med kombinerade hormonella preventivmedel avbrytas.

Även om kombinerade hormonella preventivmedel kan ha en effekt på perifer insulinresistens och glukostolerans, finns inga belägg för att den terapeutiska regimen hos diabetiker som använder kombinerade hormonella preventivmedel i lågdos (innehållande < 50 mikrogram etinylestradiol) behöver ändras. Kvinnor med diabetes ska emellertid observeras noggrant vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel, särskilt i tidigt stadie av behandlingen.

Försämring av endogen depression, epilepsi, Crohns sjukdom och ulcerös kolit har rapporterats vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel.

Nedstämdhet och depression är välkända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt Biverkningar). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta sin läkare vid humörförändringar och depressiva symtom, även direkt efter inledd behandling.

Kloasma kan ibland förekomma, särskilt hos kvinnor med anamnes på kloasma under graviditet. Kvinnor med en tendens till kloasma ska undvika solbestrålning och ultraviolett strålning när de använder kombinerade hormonella preventivmedel.

Innan Lydisilka sätts in eller sätts in på nytt ska en fullständig anamnes tas (inklusive hereditet) och graviditet måste uteslutas. Blodtrycket ska tas och en medicinsk undersökning ska utföras baserad på kontraindikationer (se avsnitt Kontraindikationer) och varningar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det är viktigt att informera kvinnan om venös och arteriell trombos, inklusive risken med Lydisilka jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel, symtom på VTE och ATE, kända riskfaktorer och vad hon ska göra i händelse av en misstänkt trombos. Kvinnan bör också uppmanas att noggrant läsa igenom bipacksedeln och följa de råd som ges där. Hur ofta kvinnan bör komma på kontroll och vilka undersökningar som bör utföras baseras på etablerad klinisk praxis och anpassas till den enskilda kvinnan.

Kvinnor ska upplysas om att hormonella preventivmedel inte skyddar mot infektioner med humant immunbristvirus (HIV) och/eller förvärvat immunbristsyndrom (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) eller andra sexuellt överförda sjukdomar.

Effekten av kombinerade hormonella preventivmedel kan minska vid t.ex. glömda tabletter (se avsnitt Dosering), gastrointestinala besvär under intag av rosa aktiva tabletter (se avsnitt Dosering) eller vid samtidigt intag av läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Vid behandling med alla kombinerade hormonella preventivmedel kan mellanblödningar (stänkblödning eller genombrottsblödning) förekomma, särskilt under de första månaderna av behandlingen. Därför är det meningsfullt att utvärdera oregelbundna blödningar först efter en anpassningstid på cirka tre cykler. Mellanblödningar eller stänkblödning förekom hos 14 till 20 % av kvinnorna som använde Lydisilka. De flesta av dessa episoder avsåg endast stänkblödning.

Om mellanblödningarna kvarstår eller om de uppträder efter tidigare regelbundna menstruationscykler, bör man överväga icke-hormonella orsaker och vidta lämpliga diagnostiska åtgärder för att utesluta malignitet eller graviditet. Dessa kan omfatta skrapning av livmodern.

Hos en liten andel av kvinnorna (6–8 %) kan bortfallsblödning utebli under placebotablett-fasen. Om bortfallsblödning uteblir och Lydisilka har tagits enligt instruktionerna som beskrivs i avsnitt Dosering, är

det inte troligt att kvinnan är gravid. Om kvinnan däremot inte använt Lydisilka enligt instruktionerna eller om två bortfallsblödningar uteblir efter varandra, måste graviditet uteslutas innan behandling med Lydisilka kan fortsätta.

Användning av preventivmedel med hormoner kan påverka vissa laboratorietester, inklusive biokemiska parametrar för lever-, tyreoidea-, binjure- och njurfunktion, plasmanivåer av (bärar)proteiner, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och lipid/lipoproteinfraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Dessa förändringar ligger vanligtvis inom normalområdet. Drospirenon orsakar en ökning av aktiviteten i plasmarenin och plasmaaldosteron, vilket induceras av dess svaga anti-mineralkortikoida aktivitet

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktos-malabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Oral antikonception.

Vid beslut att förskriva Lydisilka ska den enskilda kvinnans aktuella riskfaktorer beaktas, framför allt de för venös tromboembolism (VTE), och risken för VTE med Lydisilka jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

De vanligaste rapporterade biverkningarna med Lydisilka är metrorragi (4,3 %), huvudvärk (3,2 %), akne (3,2 %), vaginal blödning (2,7 %) och dysmenorré (2,4 %).

Biverkningar som har identifierats anges nedan (se tabell 3).

Alla biverkningar är listade enligt MedDRA:s organklass och frekvens; vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) och sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000).

⁽¹⁾ inklusive känslomässiga utbrott, ilska, euforiskt humör, irritabilitet, förändrat humör och humörsvängningar ⁽²⁾ inklusive nedstämdhet, depressionssymtom, gråtfärdighet och depression ⁽³⁾ inklusive agitation, ångest, generaliserat ångestsyndrom och panikattack ^{(4 )}inklusive känslomässig störning, känslomässig upprördhet och gråt ⁽⁵⁾ inklusive nattsvettningar, hyperhidros och kallsvettningar ⁽⁶⁾ inklusive torr hud, utslag och hudsvullnad ⁽⁷⁾ inklusive dermatit och eksem ⁽⁸⁾ inklusive kloasma och hyperpigmentering av huden ⁽⁹⁾ inklusive onormal bortfallsblödning, amenorré, menstruationsrubbning, oregelbunden menstruation, oligomenorré och polymenorré ⁽¹⁰⁾ dålig lukt från vagina, vulvovaginalt obehag, vulvovaginal torrhet, vulvovaginal smärta, vulvovaginal klåda och vulvovaginal sveda ⁽¹¹⁾ inklusive knöl i bröstet och fibrocystisk bröstsjukdom ⁽¹²⁾ inklusive sjukdomskänsla och försämrad ork

En ökad risk för arteriella och venösa trombotiska och tromboemboliska händelser, inklusive hjärtinfarkt, stroke, transitorisk ischemisk attack, ventrombos och lungemboli har observerats hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel, vilket diskuteras mer i detalj i avsnitt Varningar och försiktighet.

Följande allvarliga biverkningar har rapporterats hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel, vilka diskuteras i avsnitt Varningar och försiktighet Varningar och försiktighet:

- Venös tromboembolisk sjukdom

- Arteriell tromboembolisk sjukdom;

- Hypertoni;

- Levertumörer;

- Uppkomst eller försämring av tillstånd där ett samband med kombinerade hormonella preventivmedel är ofullständigt klarlagt: Crohns sjukdom, ulcerös kolit, epilepsi, livmodermyom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams korea, hemolytiskt uremiskt syndrom, ikterus i sambandomed kolestas:

- Kloasma;

- Akuta eller kroniska rubbningar i leverfunktionen kan göra det nödvändigt att avbryta behandlingen med kombinerade hormonella preventivmedel tills levervärdena har normaliserats;

- Exogena östrogener kan orsaka eller förvärra symtomen på ärftligt eller förvärvat angioödem.

Frekvensen av diagnosticerad bröstcancer är mycket lätt förhöjd bland personer som använder kombinerade hormonella preventivmedel. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 år, är det ökade antalet fall litet i förhållande till den totala risken för att få bröstcancer. Orsakssamband med användning av kombinerade hormonella preventivmedel är okänt. För mer information, se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

Interaktioner

Genombrottsblödningar och/eller utebliven preventiv effekt kan bero på interaktioner mellan andra läkemedel (enzyminducerare) och p-piller (se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population I en fas 3-studie, med 105 ungdomar i åldern 12 till 17 år, tolererades Lydisilka väl under 6 användningscykler och inga säkerhetsbeaktanden togs upp under studien.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i ungdomspopulationen var dysmenorré (1,9 %) och illamående (1,9 %). Andra biverkningar rapporterades hos ≤ 1 % av studiepopulationen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

Farmakoterapeutisk grupp: Gestagener och östrogener i fasta kombinationer, ATC- kod: G03AA18

Lydisilka innehåller östrogenet estetrol och gestagenet drospirenon. Estetrol är ett östrogen som endast produceras i levern hos ett mänskligt foster under graviditet.

Estetrol visar en anti-gonadotrop aktivitet som kännetecknas av en dosberoende minskning av nivåerna av både follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH).

Gestagenet drospirenon har gestagena, anti-gonadotropa, anti-androgena och milda antimineralkortikoida egenskaper och har ingen östrogen, glukokortikoid eller anti-glukokortikoid aktivitet. Dessa egenskaper liknar farmakologiskt det naturliga hormonet progesteron.

Preventivmedelseffekten av Lydisilka baseras på interaktionen mellan olika faktorer varav den viktigaste är hämning av ägglossning.

Två kliniska studier utfördes globalt, en pivotal studie i EU/Ryssland och en stödjande studie i USA hos kvinnor mellan 16 och 50 år under 13 menstruationscykler/1 år.

Följande Pearl-index sågs hos kvinnor i åldern 18–35 år i den pivotala studien i EU/Ryssland baserat på totalt 14 759 cykler, där cykler med stödpreventivmedel och cykler utan sexuell aktivitet har exkluderats:

Metodfel: 0,26 (övre gräns 95 % KI 0,77);

Metod- och användarfel: 0,44 (övre gräns 95 % KI 1,03);

Studien i USA visade högre Pearl-index än vad som anges i studien i EU/Ryssland. Det är känt att Pearl-index för studier som utförts i USA är högre än vad som anges i EU-studier, men orsaken till denna avvikelse är okänd.

I en randomiserad, öppen studie uppvisade 97 % av kvinnorna i Lydisilka-gruppen att de återgick till ägglossning vid slutet av cykeln efter behandling.

Endometriehistologin undersöktes i en undergrupp av kvinnor (n = 108) i en klinisk studie efter upp till 13 behandlingscykler. Det förelåg inga onormala resultat.

En multicenter, open-label, single-arm fas 3-studie för att utvärdera säkerheten, följsamheten och farmakokinetiken (PK) med Lydisilka hos ungdomar efter menarke genomfördes i Europa på 105 patienter i åldern 12 till 17 år under 6 cykler. Regelbundna och oregelbundna blödningsdata hos ungdomar visade god cykelkontroll och acceptabelt mönster och överensstämde med data från fas 3- studier på vuxna kvinnor. Behandling med Lydisilka hos ungdomar resulterade i minskade symtom av dysmenorré, vilket indikeras av en minskad Visual Analogue Scale-poäng > 30 % och en minskad användning av smärtstillande läkemedel efter 3 användningscykler och kvarstod fram till slutet av studien. Tillgängliga farmakokinetiska data beskrivs i avsnitt Farmakokinetik.

Filmdragerad tablett (tablett)

Den aktiva filmdragerade tabletten är rosa, 6 mm i diameter, rund, bikonvex med en droppformad logotyp präglad på ena sidan.

Den filmdragerade placebotabletten är vit till benvit, 6 mm i diameter, rund, bikonvex med en droppformad logotyp präglad på ena sidan.

Interaktioner kan förekomma med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer, vilket leder till ökad clearance av könshormoner, vilket kan leda till genombrottsblödning och/eller utebliven preventiv effekt.

- Hantering

Enzyminduktion kan inträffa efter ett par dagars behandling. Maximal enzyminduktion observeras generellt inom några veckor. Efter att läkemedelsbehandlingen har avbrutits kan enzyminduktion fortgå i ca 4 veckor.

- Korttidsbehandling

Kvinnor som behandlas med enzyminducerande läkemedel ska tillfälligt använda en barriärmetod eller annan preventivmetod utöver det kombinerade hormonella preventivmedlet. Barriärmetoden måste användas under hela tiden som den samtidiga läkemedelsbehandlingen pågår och under 28 dagar efter dess utsättande. Om den samtidiga läkemedelsbehandlingen fortsätter efter det att de aktiva rosa tabletterna tagit slut i förpackningen med kombinerade hormonella preventivmedel, måste de vita placebotabletterna slängas och nästa förpackning påbörjas direkt.

- Långvarig behandling

Hos kvinnor som får långtidsbehandling med läkemedel med aktiva substanser som inducerar leverenzymer bör en annan pålitlig, icke-hormonell preventivmetod rekommenderas. Följande interaktioner har rapporterats i litteraturen.

Läkemedel som ökar clearance av kombinerade hormonella preventivmedel (enzyminduktion)

Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin och HIV-läkemedel (t.ex. ritonavir, nevirapin och efavirenz) och eventuellt även felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat och (traditionella) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum).

Läkemedel med varierande effekt på clearance av kombinerade hormonella preventivmedel

Vid samtidig administrering med kombinerade hormonella preventivmedel kan många kombinationer av HIV-proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas, inklusive

kombinationer med HCV-hämmare, öka eller minska plasmakoncentrationerna av östrogener och gestagener. Effekten av dessa förändringar kan vara kliniskt relevant i vissa fall.

Därför ska förskrivningsinformationen för samtidig behandling med HIV/HCV-läkemedel kontrolleras för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella relaterade rekommendationer. Vid tveksamhet ska ett ytterligare preventivmedel i form av en barriärmetod användas av kvinnor som behandlas med proteashämmare eller icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas.

Läkemedel som minskar clearance av kombinerade hormonella preventivmedel (enzymhämmare)

Den kliniska relevansen av potentiella interaktioner med enzymhämmare är fortfarande okänd. Samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare kan öka plasmakoncentrationerna av östrogener eller gestagener eller båda.

- Potentiella interaktioner med drospirenon

I en flerdosstudie med en kombination av drospirenon (3 mg/dag) och etinylestradiol (0,02 mg/dag) ökade samtidig administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol i 10 dagar ytan under kurvan under en 24-timmarsperiod (Area Under Curve, AUC_{(0-24 timmar)}) för drospirenon (och etinylestradiol) 2,7-faldigt (respektive 1,4-faldigt).

- Potentiella interaktioner med estetrol

Estetrol glukuroniseras huvudsakligen av UDP-glukuronosyltransferas (UGT) 2B7-enzym (se avsnitt Farmakokinetik ”Farmakokinetiska egenskaper”). Ingen kliniskt relevant interaktion observerades med estetrol och den starka UGT-hämmaren valproinsyra.

Orala preventivmedel kan påverka metabolismen av vissa andra aktiva substanser. Följaktligen kan plasma- och vävnadskoncentrationer antingen öka (t.ex. ciklosporin) eller minska (t.ex. lamotrigin).

Baserat på in vitro-hämningsstudier och in vivo-interaktionsstudier på kvinnliga frivilliga försökspersoner som använde omeprazol, simvastatin och midazolam som markörsubstrat är en interaktion mellan drospirenon i doser om 3 mg och metabolismen av andra aktiva substanser osannolik.

Baserat på in vitro-hämningsstudier är det osannolikt att estetrol i Lydisilka interagerar med andra aktiva substansers metabolism.

Samtidig användning med HCV-läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir, med eller utan ribavirin, kan öka risken för ALAT-förhöjningar hos kvinnor som använder läkemedel som innehåller etinylestradiol såsom kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet). Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener, men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin och även behandlingen glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter utan nedsatt njurfunktion visade samtidig användning av drospirenon och angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) ingen signifikant effekt på serumkalium. Samtidig användning av Lydisilka och aldosteronantagonister eller kaliumsparande diuretika har dock inte studerats. I detta fall ska serumkalium testas under den första behandlingscykeln. Se även avsnitt Varningar och försiktighet.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Lydisilka är inte indicerat under graviditet.

Om graviditet inträffar under behandling med Lydisilka, måste behandlingen omedelbart avbrytas.

Det finns begränsad mängd data från användningen av Lydisilka hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Baserat på erfarenhet från djur kan skadliga effekter på grund av hormonell verkan av de aktiva substanserna inte uteslutas.

Den ökade risken för VTE efter förlossning ska beaktas vid återinsättning av Lydisilka (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Små mängder av preventivmedel i form av steroidhormoner och deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk och kan påverka nyfödda/spädbarn.

Amningen kan påverkas av kombinerade hormonella preventivmedel, eftersom de kan reducera mängden bröstmjölk och även påverka dess sammansättning. Därför ska kombinerade hormonella preventivmedel inte rekommenderas förrän den ammande kvinnan helt har avvant barnet. En alternativ preventivmetod ska föreslås till kvinnor som önskar amma.

Lydisilka är indicerat som oralt preventivmedel. För information om återgång till fertilitet, se avsnitt Farmakodynamik.

Lydisilka har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns ännu inte någon erfarenhet av överdosering med Lydisilka. Baserat på generella erfarenheter med kombinerade p-piller är de symtom som kan uppträda vid överdos av rosa, aktiva tabletter illamående, kräkningar samt bortfallsblödning. Bortfallsblödning kan till och med förekomma hos flickor innan de fått sin första mens, om de av misstag tar läkemedlet. Det finns ingen specifik antidot och fortsatt behandling bör vara symtomatisk.

Estetrol absorberas snabbt efter intag. Efter intag av Lydisilka uppnås genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer på 18 ng/ml 0,5–2 timmar efter en singeldos.

Den totala exponeringen för estetrol är likartad oavsett födointag. C_max för estetrol reduceras med cirka 50 % efter födointag.

Estetrol binder inte till SHBG. Estetrol visade måttlig bindning till humana plasmaproteiner (45,5 % till 50,4 %) och humant serumalbumin (58,6 %) och låg bindning till humant alfaglykoprotein (11,2 %). Estetrol distribueras jämnt mellan röda blodkroppar och plasma.

In vitro-studier tyder på att estetrol är ett substrat till P-gp (P-glykoprotein) och BCRP (bröstcancerspecifikt protein). Samtidig administrering av läkemedel som påverkar aktiviteten hos Pgp och BCRP resulterar dock sannolikt inte i kliniskt relevant läkemedelsinteraktion med estetrol.

Efter oral administrering genomgår estetrol omfattande fas 2-metabolism för att bilda glukuronid- och sulfatkonjugat. De två huvudmetaboliterna estetrol‐3‐glukuronid och estetrol‐16‐glukuronid har försumbar östrogen aktivitet. UGT2B7 är den dominerande UGT-isoformen som är involverad i metabolismen av estetrol till en direkt glukuronid. Estetrol genomgår sulfatering, huvudsakligen genom specifikt östrogensulfotransferas (SULT1E1).

Den terminala elimineringshalveringstiden (t_1/2) för estetrol observerades vara cirka 24 timmar under steady-state-förhållanden.

Efter administrering av en enstaka oral lösning på 15 mg [¹⁴C]-estetrol, detekterades cirka 69 % av den totala återfunna radioaktiviteten i urin och 21,9 % i feces.

När Lydisilka administreras från 1 till 5 gånger dosen visar inte plasmanivåerna av estetrol någon relevant avvikelse från dosproportionalitet, varken efter enstaka administrering eller vid steady-state.

Steady-state uppnås efter 5 dagar. C_max för estetrol är cirka 17,9 ng/ml och uppnås 0,5–2 timmar efter dosering. Genomsnittliga serumkoncentrationer är 2,46 ng/ml. Ackumulationen är mycket begränsad med AUC vid steady-state som är 60 % större än efter en singeldos.

Nedsatt njurfunktion

En studie för att utvärdera effekten av njursjukdom på farmakokinetiken för estetrol utfördes med en oral engångsdos på 20 mg estetrolmonohydrat administrerad till kvinnliga försökspersoner med normal njurfunktion, lätt nedsatt njurfunktion (absolut glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥60 till <90) ml/min), måttligt nedsatt njurfunktion (GFR ≥30 till <60 ml/min) och svår njursvikt (GFR <30 ml/min)).

C_max och AUC_inf för estetrol var ~1,1-faldig respektive ~1,7-faldig vid lätt nedsatt njurfunktion jämfört med normal njurfunktion; ~1,8-faldigt respektive ~2,3-faldigt vid måttligt nedsatt njurfunktion jämfört

med normal njurfunktion, och ~1,5-faldigt respektive ~2,3-faldigt vid svår njursvikt jämfört med normal njurfunktion.

Njurclearance (CLr) minskade med 20 % i gruppen med lätt nedsatt njurfunktion, 40 % i gruppen med måttligt nedsatt njurfunktion och 71 % i gruppen med svår njursvikt jämfört med gruppen med normal njurfunktion.

Studieresultaten indikerar att ökningen av estetrolplasmaexponering hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och svår njursvikt jämfört med patienter med normal njurfunktion kan vara kliniskt relevant (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

En studie har utförts med en oral engångsdos på 20 mg estetrolmonohydrat administrerat till kvinnliga försökspersoner med normal leverfunktion, lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A), måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och allvarligt nedsatt leverfunktion. (Child-Pugh klass C). Resultaten visar att C_max och AUC_inf förhållandet för estetrol var ~1,7-faldigt respektive ~1,1-faldigt vid lindrigt nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion; ~1,9-faldigt respektive ~1-faldigt hos måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion, och ~5,4-faldigt respektive ~1,9-faldigt vid allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion.

Drospirenon absorberas snabbt och nästan fullständigt. Efter intag av Lydisilka uppnås C_max på cirka 48,7 ng/ml inom cirka 1–3 timmar efter multipla intag. Biotillgängligheten är mellan 76 och 85 %. Den totala exponeringen för drospirenon är likartad oavsett födointag runt tidpunkten för tablettintag.

Drospirenon är bundet till serumalbumin och binder inte till SHBG eller kortikoidbindande protein (CBG, corticoid binding globulin). Endast 3–5 % av de totala serumkoncentrationerna av den aktiva substansen förekommer som fri steroid. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för drospirenon är 3,7 ± 1,2 l/kg.

Drospirenon metaboliseras i stor utsträckning efter oral administrering. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är syraformen av drospirenon, som genereras genom öppning av laktonringen, och

4,5dihydro‐drospirenon‐3‐sulfat, som bildas genom reduktion och efterföljande sulfatering. Drospirenon genomgår också oxidativ metabolism katalyserad av CYP3A4.

Efter oral administrering av Lydisilka minskar nivåerna av drospirenon i serum med en terminal elimineringshalveringstid observerad efter cirka 34 timmar. Metabolisk clearance för drospirenon i serum är 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon utsöndras endast i oförändrad form i spårmängder. Metaboliterna av drospirenon utsöndras med feces och urin med en utsöndringskvot på cirka 1,2 till 1,4. T_1/2 för utsöndring av metaboliter med urin och feces är cirka 40 timmar.

Plasmanivåerna av drospirenon visar inte någon relevant avvikelse från dosproportionalitet inom dosintervallet 3–15 mg, varken efter enstaka administrering eller under steady-state-förhållanden.

Steady-state uppnås efter 10 dagar. C_max för drospirenon på ca 48,7 ng/ml uppnås ca 1–3 timmar efter dosering. Den genomsnittliga koncentrationen under steady-state under en 24-timmars doseringsperiod är cirka 22 ng/ml. Ackumulationen är mycket begränsad med en daglig AUC vid steady-state som är 80 % större än efter en singeldos.

Nedsatt njurfunktion

I en studie som utfördes med enbart drospirenon 3 mg givet oralt i 14 dagar var serumnivåer för drospirenon vid steady-state hos kvinnor med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CLcr) = 50–80 ml/min) jämförbara med nivåerna hos kvinnor med normal njurfunktion. Serumnivåerna av drospirenon var i genomsnitt 37 % högre hos kvinnor med måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr = 30– 50 ml/min) jämfört med kvinnor med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion I en singeldosstudie minskade oralt clearance av drospirenon (CL/F) med cirka 50 % hos frivilliga försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med dem med normal leverfunktion.

Pediatrisk population

Koncentrationer (Ctrough) vid steady state förblir stabila över cykler och är lika hos vuxna och ungdomar.

Etniska grupper

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för estetrol eller drospirenon mellan japanska och kaukasiska kvinnor har observerats efter administrering av singeldos med Lydisilka.

Upprepade studier av dostoxicitet, genotoxicitet och reproduktionstoxicitet med estetrol, drospirenon, eller en kombination av dem, har visat förväntade östrogena och gestagena effekter.

Vid exponeringar som överskrider doser för användare av Lydisilka (~ 27-faldigt för estetrol och ~ 3,5-faldigt för drospirenon), observerades ventrikulära histologiska förändringar hos apa efter upprepade administreringar av kombinationen.

Reproduktionstoxikologiska studier av råttor och kaniner utförda med estetrol har visat embryo- och fostertoxicitet hos djur vid kliniskt relevanta exponeringar. Dessa effekter beror troligen på livmodersammandragande effekter sent i dräktigheten.

Genotoxicitet och karcinogenicitetsstudier har inte utförts med kombinationen. Estetrol och drospirenon anses inte vara genotoxiska. Det är dock välkänt att könssteroider, på grund av sin hormonella verkan, kan främja tillväxten av vissa hormonberoende vävnader och tumörer.

Miljöriskbedömningsstudier med drospirenon har visat att drospirenon kan utgöra en risk för det akvatiska ekosystemet (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion). Miljöriskbedömningsstudier med estetrol genom utökad engenerationsstudie avseende reproduktion hos den japanska risfisken, indikerar att den förväntade miljöexponeringen av estetrol inte kommer att påverka det akvatiska ekosystemet.

Tablettkärna

Laktosmonohydrat Natriumstärkelseglykolat Majsstärkelse Povidon K30 Magnesiumstearat (E 470b)

Tablettdragering

Hypromellos (E 464) Hydroxipropylcellulosa (E 463) Talk (E 553b) Bomullsfröolja, hydrogenerad Titandioxid (E 171) Röd järnoxid (E 172)

Tablettkärna

Laktosmonohydrat Majsstärkelse Magnesiumstearat (E 470b)

Tablettdragering

Hypromellos (E 464) Hydroxipropylcellulosa (E 463) Talk (E 553b) Bomullsfröolja, hydrogenerad Titandioxid (E 171)

Ej relevant.

4 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Genomskinlig blisterförpackning av PVC/aluminium innehållande 28 filmdragerade tabletter (24 rosa aktiva tabletter och 4 vita placebotabletter) i en kartong tillsammans med ettförvaringsfodral och 1, 3, 6 eller 13 självhäftande veckoetikett(er).

Förpackningsstorlekar: 28 (1 × 28), 84 (3 × 28), 168 (6 × 28) och 364 (13 × 28) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Drospirenoninnehållande läkemedel kan innebära en miljörisk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Lydisilka 3 mg/14,2 mg filmdragerade tabletter

Varje rosa aktiv filmdragerad tablett innehåller 3 mg drospirenon och 14,2 mg estetrol (som estetrolmonohydrat).

Varje vit filmdragerad placebotablett innehåller inga aktiva substanser.

Varje rosa aktiv filmdragerad tablett innehåller 40 mg laktosmonohydrat.

Varje vit filmdragerad placebotablett innehåller 68 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Estetra SRL Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgien

EU/1/21/1548/001 EU/1/21/1548/002 EU/1/21/1548/003 EU/1/21/1548/004

Datum för det första godkännandet: 19 maj 2021
Datum för den senaste förnyelsen:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu