Mevlyq

Mevlyq får endast förskrivas av kvalificerad läkare med erfarenhet av behandling mot cancer. Det ska endast administreras av kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal.

Den rekommenderade dosen av eribulin som lösning färdig för användning är 1,23 mg/m² som ska administreras intravenöst under 2 till 5 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagarscykel.

Den rekommenderade dosen avser basen av den aktiva substansen (eribulin). Beräkningen av den enskilda dos som ska administreras till en patient måste grundas på styrkan för den bruksfärdiga lösningen som innehåller 0,44 mg/ml eribulin och dosrekommendationen på 1,23 mg/m². Nedanstående rekommendationer för dosreduktion avser också den dos av eribulin som ska administreras grundat på den bruksfärdiga lösningens styrka.

I de pivotala prövningarna och motsvarande publikationer samt i vissa andra regioner, t.ex. USA och Schweiz, grundas den rekommenderade dosen på saltformen (eribulinmesilat).

Patienter kan uppleva illamående eller kräkningar. Antiemetisk profylax inkluderat kortikosteroider ska övervägas.

Administreringen av Mevlyq ska skjutas upp på dag 1 eller dag 8 om något av följande föreligger:

- absolut antal neutrofiler (ANC) < 1 x 10⁹/l

- trombocyter < 75 x 10⁹/l

- icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4.

Rekommendationer angående dosreduktion vid förnyad behandling visas i följande tabell.

Dosen av eribulin ska inte ökas igen efter att den har reducerats.

Leverinsufficiens på grund av metastaser

Den rekommenderade dosen av eribulin till patienter med lätt leverinsufficiens (Child-Pugh A) är 0,97 mg/m² som ges intravenöst under 2 till 5 minuter på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel. Den rekommenderade dosen av eribulin till patienter med måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh B) är 0,62 mg/m² som ges intravenöst under 2 till 5 minuter på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel. Svår leverinsufficiens (Child-Pugh C) har inte studerats men troligen krävs en mer markant reduktion av dosen om eribulin används till dessa patienter.

Leverinsufficiens på grund av cirros

Denna patientgrupp har inte studerats. Doserna ovan kan användas vid lätt till måttlig insufficiens men noggrann övervakning rekommenderas eftersom doserna kan behöva justeras.

Hos vissa patienter med måttlig eller svår njurinsufficiens (kreatininclearance < 50 ml/min) kan exponeringen av eribulin vara förhöjd, och de kan därför behöva en dosreduktion. Försiktighet och noggrann säkerhetsövervakning rekommenderas för alla patienter med njurinsufficiens (se avsnitt Farmakokinetik).

Inga specifika dosjusteringar rekommenderas baserat på patientens ålder (se avsnitt Biverkningar).

Det finns ingen relevant användning av Mevlyq för barn och ungdomar för indikationen bröstcancer.

Säkerhet och effekt för Mevlyq för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts vid mjukdelssarkom. Inga data finns tillgängliga.

Mevlyq är avsett för intravenös användning.

Dosen kan spädas i upp till 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Den ska inte spädas i 5 % glukoslösning för infusion. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering. Före administrering ska man försäkra sig om att patienten har en väl fungerande perifer eller central venkateter. Det finns inga belägg för att eribulinmesilat är ett blåsbildande eller irriterande medel. I händelse av extravasering ska behandlingen vara symtomatisk. För information angående hantering av cytotoxiska läkemedel, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

- Amning

Mevlyq är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt framskriden eller metastaserande bröstcancer som har progredierat efter åtminstone en kemoterapiregim för avancerad sjukdom (se avsnitt Farmakodynamik). Tidigare behandling ska ha inkluderat ett antracyklin- och ett taxanpreparat, antingen adjuvant eller vid metastaserande sjukdom, utom i de fall då patienten inte var lämplig för dessa behandlingar.

Mevlyq är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabelt liposarkom som tidigare erhållit antracyklin-innehållande behandling (såvida det inte är olämpligt) för avancerad eller metastaserande sjukdom (se avsnitt Farmakodynamik).

Myelosuppression är dosberoende och visar sig huvudsakligen i form av neutropeni (se avsnitt Biverkningar). Kontroll av fullständig blodstatus ska göras på samtliga patienter före varje dos av eribulin. Behandling med eribulin ska endast påbörjas hos patienter med ANC-värde ≥ 1,5 x 10⁹/l och trombocyter > 100 x 10⁹/l.

Febril neutropeni har förekommit hos < 5 % av patienter som behandlats med eribulin. Patienter med febril neutropeni, svår neutropeni eller trombocytopeni ska behandlas enligt rekommendationerna i avsnitt Dosering.

Patienter med alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) > 3 x den övre normalgränsen (ULN) hade en högre incidens av neutropeni och febril neutropeni av grad 4. Även om det bara finns begränsade uppgifter har patienter med bilirubin > 1,5 x ULN också en högre incidens av neutropeni och febril neutropeni av grad 4.

Fatala fall av febril neutropeni, neutropen sepsis, sepsis och septisk chock har rapporterats.

Svår neutropeni kan behandlas med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller motsvarande enligt läkarens val i enlighet med tillämpliga riktlinjer (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter ska övervakas noggrant med avseende på tecken på perifer motorisk och sensorisk neuropati. Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt Dosering).

I kliniska prövningar var patienter som redan hade allvarligare neuropati än grad 2 exkluderade. Bland patienter med existerande neuropati av grad 1 eller 2 var det dock inte vanligare att de utvecklade nya

eller förvärrade symtom än de som inte hade neuropati när de påbörjade studien.

I en okontrollerad, oblindad EKG-studie på 26 patienter observerades QT-förlängning på dag 8, oberoende av eribulinkoncentration, utan att QT-förlängning sågs på dag 1. EKG-övervakning rekommenderas om behandling initieras hos patienter med hjärtsvikt, bradyarytmier eller samtidig behandling med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet inklusive klass Ia och klass III antiarytmika, och vid elektrolytrubbningar. Hypokalemi, hypokalcemi och hypomagnesemi ska korrigeras innan Mevlyq-behandling påbörjas och dessa elektrolyter ska övervakas regelbundet under behandling. Eribulin ska undvikas hos patienter med medfött långt QT–syndrom.

Detta läkemedel innehåller 80 mg alkohol (etanol) i varje injektionsflaska à 2 ml. Mängden per dos (5 ml) av detta läkemedel motsvarar mindre än 5 ml öl eller 2 ml vin.

Den låga mängden alkohol i detta läkemedel ger inga märkbara effekter.

Detta läkemedel innehåller mindre av 1 mml (23 mg) natrium i varje 2 ml injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste rapporterade biverkningarna vid behandling med eribulin är benmärgssuppression som visar sig som neutropeni, leukopeni, anemi och trombocytopeni med infektioner som associeras med dessa tillstånd. Nydebuterad perifer neuropati eller försämring av befintlig perifer neuropati har också rapporterats. Gastrointestinala toxiciteter som visar sig som anorexi, illamående, kräkningar, diarré, obstipation och stomatit hör till de biverkningar som rapporterats. Andra biverkningar inkluderar utmattning, alopeci, förhöjda leverenzymvärden, sepsis och muskuloskeletalt smärtsyndrom.

Såvida inget annat har noterats visar tabellen incidensfrekvenserna för biverkningar som iakttogs hos patienter med bröstcancer och mjukdelssarkom som fick den rekommenderade dosen i fas 2-studier och fas 3-studier.

Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgruppering efter fallande svårighetsgrad. Där biverkningar av grad 3 och 4 förekom anges den faktiska totala frekvensen och frekvensen av biverkningar av grad 3 eller 4.

a

Inkluderar händelser av grad 5

b

Från spontana rapporter

c

Inkluderar rekommenderade termer för perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, polyneuropati,

parestesi, perifer sensorisk neuropati, perifer sensorimotorisk neuropati och demyelinerande polyneuropati

d

Inga händelser av grad 4

*

Sällsynta

**

Ingen känd frekvens

Totalt sett var säkerhetsprofilerna likartade för patientpopulationerna med bröstcancer respektive mjukdelssarkom.

Den neutropeni som observerades var reversibel och inte kumulativ; den genomsnittliga tiden till nadirvärde var 13 dagar och den genomsnittliga tiden till återhämtning från svår neutropeni (< 0,5 x 10⁹/l) var 8 dagar.

Antal neutrofiler < 0,5 x 10⁹/l som varade i mer än 7 dagar förekom hos 13 % av de bröstcancerpatienter som behandlades med eribulin i EMBRACE-studien.

Neutropeni rapporterades som en behandlingsframkallad biverkning (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) hos 151/404 (37,4 % för alla grader) i sarkompopulationen, jämfört med 902/1 559 (57,9 % för alla grader) i bröstcancerpopulationen. De kombinerade frekvenserna för grupperade TEAE och avvikande neutrofilvärden i laboratorieprover var 307/404 (76,0 %) respektive 1 314/1 559 (84,3 %). Medianen för behandlingens varaktighet var 12,0 veckor för sarkompatienter och 15,9 veckor för bröstcancerpatienter.

Fatala fall av febril neutropeni, neutropen sepsis, sepsis och septisk chock har rapporterats. Av 1 963 patienter med bröstcancer och mjukdelssarkom som fick eribulin i den rekommenderade dosen i kliniska prövningar inträffade en fatal händelse av vardera neutropen sepsis (0,1 %) och febril neutropeni (0,1 %). Det förekom även 3 fatala händelser av sepsis (0,2 %) och en med septisk chock (0,1 %).

Svår neutropeni kan behandlas med G-CSF eller motsvarande enligt läkarens val i enlighet med tillämpliga riktlinjer. 18 % respektive 13 % av eribulinbehandlade patienter fick G-CSF i de två fas 3- bröstcancerstudierna (studie 305 respektive 301). I fas 3-sarkomstudien (studie 309) fick 26 % av de eribulinbehandlade patienterna G-CSF.

Neutropeni ledde till avbrytande av behandlingen hos < 1 % av de patienter som fick eribulin.

Fall av disseminerad intravaskulär koagulation har rapporterats, typiskt i samband med neutropeni och/eller sepsis.

Hos de 1 559 bröstcancerpatienterna var perifer neuropati (3,4 %) den vanligaste biverkningen som ledde till avbrytande av behandlingen med eribulin. Mediantiden till perifer neuropati av grad 2 var 12,6 veckor (efter 4 cykler). Av de 404 sarkompatienterna avbröt 2 patienter behandlingen med eribulin beroende på perifer neuropati. Mediantiden till perifer neuropati av grad 2 var 18,4 veckor.

Utveckling av perifer neuropati av grad 3 eller 4 förekom hos 7,4 % av bröstcancerpatienterna och 3,5 % av sarkompatienterna. I kliniska prövningar var det lika vanligt att patienter med tidigare neuropati utvecklade nya eller förvärrade symtom som de som inte hade neuropati när de påbörjade studien.

Hos bröstcancerpatienter med tidigare perifer neuropati av grad 1 eller 2 var frekvensen av behandlingsrelaterad perifer neuropati av grad 3 14 %.

Hos några patienter med normala/avvikande leverenzymer före behandling med eribulin har förhöjda värden av leverenzymer rapporterats vid initiering av behandling med eribulin. Dessa ökningar tycks ha förekommit tidigt i behandlingen med eribulin i cykel 1-2 hos de flesta av patienterna, och även om de ansågs vara en företeelse som sannolikt avser leverns anpassning till eribulinbehandlingen och inte ett tecken på signifikant levertoxicitet hos de flesta patienterna, har även hepatotoxicitet rapporterats.

Av de 1 559 bröstcancerpatienter som behandlades med den rekommenderade dosen av eribulin var 283 patienter (18,2 %) i åldern ≥ 65 år. Av de 404 sarkompatienterna var 90 patienter (22,3 %) som behandlades med eribulin ≥ 65 år. Säkerhetsprofilen för eribulin hos äldre patienter (≥ 65 år) var liknande den för patienter i åldern ≤ 65 år, förutom med avseende på asteni/utmattning som visade en ökande tendens med ålder. Inga dosjusteringar rekommenderas för den äldre populationen.

Patienter med ALAT eller ASAT > 3 x ULN hade en högre incidens av neutropeni och febril neutropeni av grad 4. Även om det bara finns begränsade uppgifter har patienter med bilirubin > 1,5 x ULN också en högre incidens av neutropeni och febril neutropeni av grad 4 (se även avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, ATC-kod: L01XX41

Eribulinmesilat är en mikrotubulidynamikhämmare som tillhör halichondrinklassen av antineoplastiska medel. Det är en strukturellt förenklad syntetisk analog av halichondrin B, en naturlig produkt isolerad ur den marina svampen Halichondria okadai.

Eribulin inhiberar tillväxtfasen av mikrotubuli utan att påverka förkortningsfasen och isolerar tubulin i icke-produktiva aggregat. Eribulin utövar sina effekter via en tubulinbaserad antimitotisk mekanism som leder till blockering av cellcykelns G₂- och M-faser, rubbning av den mitotiska spindeln och slutligen apoptotisk celldöd efter förlängd och irreversibel blockering av mitosen.

Effekten av eribulinmesilat vid bröstcancer stöds primärt av två randomiserade, komparativa fas 3- studier.

De 762 patienterna i den pivotala fas 3-studien EMBRACE (studie 305) hade lokalt återkommande eller metastaserande bröstcancer och hade tidigare fått åtminstone två och maximalt fem kemoterapiregimer, som inkluderade ett antracyklin- och ett taxanpreparat (såvida inte kontraindicerat). En förutsättning var att patienterna skulle ha progredierat inom 6 månader efter den senaste kemoterapiregimen. Patienternas HER2-status var: 16,1 % positiva, 74,2 % negativa och 9,7 % okända, medan 18,9 % av patienterna var trippelnegativa. De randomiserades (2:1) till antingen eribulinmesilat eller behandling enligt läkarens val (TPC, treatment of physician’s choice), som bestod av 97 % kemoterapi (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taxan, 9 % antracyklin och 10 % annan kemoterapi) eller 3 % hormonbehandling.

Det primära resultatmåttet i studien uppnåddes med ett resultat för total överlevnad (overall survival, OS) som var statistiskt signifikant bättre i eribulingruppen jämfört med TPC-gruppen vid 55 % av händelserna.

Detta resultat bekräftades med en uppdaterad analys av total överlevnad som utfördes vid 77 % av händelserna.

1,0

0,9

0,8

Antal händelser

Median (månader) 13,2 10,5

0,7

Riskkvot (HR) (95 % CI)^a 0,805 (0,677; 0,958)

0,6

Nominellt p-värde (log- 0,014^b

0,5

rank)

0,4

^aCox proportional hazard

^bStratifierad efter geografisk region,

0,3

HER2/neu-status och tidigare behandling med

kapecitabin.

0,2

0,1

0,0

Eribulinmesilat

TPC

Vid oberoende granskning var medianvärdet för progressionsfri överlevnad (PFS) 3,7 månader för eribulin jämfört med 2,2 månader för TPC-armen (HR 0,865, 95 % CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). Hos utvärderingsbara patienter med respons var den objektiva responsfrekvensen enligt RECIST- kriterierna 12,2 % (95 % CI: 9,4 %; 15,5 %) vid oberoende granskning för eribulin-armen jämfört med 4,7 % (95 % CI: 2,3 %; 8,4 %) för TPC-armen.

Den positiva effekten på total överlevnad sågs i både de taxanrefraktära och de icke taxanrefraktära patientgrupperna. I den uppdaterade analysen av total överlevnad var riskkvoten för eribulin jämfört med TPC 0,90 (95 % CI: 0,71; 1,14) till fördel för eribulin för taxanrefraktära patienter och 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96) för icke taxanrefraktära patienter.

Den positiva effekten på total överlevnad sågs både i kapecitabinnaiva patientgrupper och i patientgrupper som tidigare behandlats med kapecitabin. Den uppdaterade analysen av total överlevnad visade en överlevnadsfördel för eribulingruppen jämfört med TPC-gruppen både hos patienter som tidigare behandlats med kapecitabin, med en riskkvot på 0,787 (95 % CI: 0,645; 0,961), och för de kapecitabinnaiva patienterna med en motsvarande riskkvot på 0,865 (95 % CI: 0,606; 1,233).

I den andra fas 3-studien av patienter med metastaserande bröstcancer i ett tidigare behandlingsstadium, studie 301, som var en öppen randomiserad studie på patienter (n = 1 102) med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer undersöktes effekten av eribulinmesilat som enda läkemedel jämfört med kapecitabin som enda läkemedel med avseende på total överlevnad och progressionsfri överlevnad som co-primära effektmått. Patienterna hade tidigare fått upp till tre kemoterapiregimer, inklusive både ett antracyklin- och ett taxanpreparat och maximalt två för avancerad sjukdom, där procentandelen som hade fått 0, 1 eller 2 tidigare kemoterapibehandlingar för metastaserande bröstcancer var 20,0 %, 52,0 % respektive 27,2 %. Patienternas HER2-status var: 15,3 % positiva, 68,5 % negativa och 16,2 % okända, medan 25,8 % av patienterna var trippelnegativa.

1,0

0,9

^A_N 0,8

Antal händelser

Median (månader) 15,9 14,5

^E_L 0,7

Riskkvot (HR) (95 % CI)^a 0,879 (0,770; 1,003)

_V^E 0,6

P-värde (log-rank) 0,056^b

^R 0,5

^aCox proportional hazard

^bStratifierad efter geografisk region,

^T 0,4

HER2/neu-status

0,3

^O_N 0,2

^A_S 0,1

0,0

Eribulinmesilat

Kapecitabin

Progressionsfri överlevnad bedömd genom oberoende granskning var likartad mellan eribulin och kapecitabin med medianvärden på 4,1 månader jämfört med 4,2 månader (HR 1,08; [95 % CI: 0,932; 1,250]). Objektiv responsfrekvens enligt oberoende granskning var också likartad mellan eribulin och kapecitabin; 11,0 % (95 % CI: 8,5; 13,9) i eribulingruppen och 11,5 % (95 % CI: 8,9; 14,5) i kapecitabingruppen.

Den totala överlevnaden för HER2-negativa och HER2-positiva patienter i eribulingruppen och kontrollgruppen i studie 305 och studie 301 visas nedan:

Observera: Samtidig anti-HER2-behandling inkluderades inte i studie 305 och studie 301.

Vid liposarkom stöds effekten av eribulin av den pivotala fas 3-sarkomstudien (studie 309). Patienterna i denna studie (n = 452) hade lokalt återkommande, inoperabelt och/eller metastaserande mjukdelssarkom av en av två subtyper – leiomyosarkom eller liposarkom. Patienterna hade fått minst två tidigare kemoterapiregimer, av vilka en måste ha varit en antracyklin (såvida inte detta var kontraindicerat).

Patienterna måste ha progredierat inom 6 månader efter sin sista kemoterapiregim. De randomiserades 1:1 till att få antingen eribulin 1,23 mg/m² på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel eller dakarbazin 850 mg/m², 1 000 mg/m² eller 1 200 mg/m² (dosen bestämdes av prövaren före randomisering), med 21 dagars mellanrum.

I studie 309 sågs en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad (OS) hos patienter som randomiserats till eribulinarmen jämfört med kontrollarmen. Detta översattes till en förbättring på 2 månader av median-OS (13,5 månader för eribulinbehandlade patienter mot 11,5 månader för dakarbazinbehandlade patienter). Det fanns ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad eller total svarsfrekvens mellan behandlingsarmarna i den totala populationen.

Behandlingseffekter av eribulin begränsades till patienter med liposarkom (45 % dedifferentierade, 37 % myxoida/rundcelliga och 18 % pleomorfa i studie 309) baserat på i förväg planerade subgruppsanalyser av OS och PFS. Det fanns ingen skillnad i effekt mellan eribulin och dakarbazin hos patienter med avancerat eller metastaserande leiomyosarkom.

1.0

0.8

Eribulinmesilat

0.6

Dakarbazin

0.4

0.2

0.0

Eribulinmesilat

Dakarbazin

1.0

N 0.8

Eribulinmesilat

V 0.6

0.4

N 0.2

Dakarbazin

0.0

Eribulinmesilat

Dakarbazin

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller eribulin för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller eribulin för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av rabdomyosarkom och icke-rabdomyosarkom-mjukdelssarkom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar, färglös vattenlösning med ett pH-värde på 6,0-9,0.

Eribulin elimineras främst (upp till 70 %) via biliär utsöndring. Det är inte känt vilket transportprotein som är involverat i denna process. Eribulin är inte ett substrat av bröstcancerresistent transportprotein (BCRP), organiskt anjoniskt transportprotein (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), transportproteiner som är associerade med multiläkemedelsresistens (MRP2, MRP4) och proteiner som transporterar gallsalter (BSEP).

Inga läkemedelsinteraktioner förväntas med CYP3A4-hämmare och -inducerare. Exponeringen för eribulin (AUC och C_max) påverkades inte av ketokonazol, en CYP3A4- och P-glykoprotein-(Pgp)- hämmare, och rifampicin, en CYP3A4-inducerare.

In vitro-data visar att eribulin är en svag hämmare av det viktiga läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4. Inga in vivo-data finns tillgängliga. Försiktighet och övervakning av biverkningar rekommenderas vid samtidig användning med substanser som har en snäv terapeutisk bredd och som huvudsakligen utsöndras via CYP3A4-medierad metabolism (t.ex. alfentanil, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus).

Eribulin hämmar inte CYP-enzymerna CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 2E1 i relevanta kliniska koncentrationer.

Vid relevanta kliniska koncentrationer hämmade eribulin inte transportörmedierad aktivitet av BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 och OATP1B3.

Det finns inga data från användningen av eribulin i gravida kvinnor. Eribulin är embryotoxiskt, fetotoxiskt och teratogent hos råtta. Mevlyq ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt, och endast efter noggrant övervägande av moderns behov och risken för fostret.

Fertila kvinnor måste rekommenderas att undvika att bli gravida under tiden de behandlas med Mevlyq och de måste använda mycket effektiv preventivmetod under behandling med Mevlyq och i

sju månader efter avslutad behandling.

Män med fertil partner ska rådas att inte skaffa barn under behandling med Mevlyq och måste använda effektiv preventivmetod under behandling med Mevlyq och i fyra månader efter avslutad behandling.

Det är okänt om eribulin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk eller i mjölk från djur. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas och därför får Mevlyq inte användas under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Testikulär toxicitet har observerats hos råtta och hund (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Manliga patienter bör rådfråga om konservering av sperma före behandlingen på grund av risken för irreversibel infertilitet till följd av behandling med Mevlyq.

Mevlyq kan orsaka biverkningar såsom trötthet och yrsel, vilket kan leda till mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter ska avrådas från att köra bil eller använda maskiner om de känner sig trötta eller yra.

I ett fall med överdosering fick patienten oavsiktligt 7,6 mg eribulin (ca fyra gånger den planerade dosen) och utvecklade till följd av detta en överkänslighetsreaktion (grad 3) på dag 3 och neutropeni (grad 3) på dag 7. Båda dessa biverkningar försvann med understödjande behandling.

Det finns ingen känd antidot mot överdosering av eribulin. I händelse av överdosering måste patienten övervakas noggrant. Behandling vid överdosering ska omfatta understödjande medicinska åtgärder för att behandla de kliniska manifestationer som föreligger.

Farmakokinetiken för eribulin karakteriseras av en snabb distributionsfas följd av en förlängd eliminationsfas, med en genomsnittlig terminal halveringstid på ca 40 timmar. Det har en stor distributionsvolym (medelvärdesintervall 43 till 114 l/m²).

Eribulin binds svagt till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen för eribulin (100-1 000 ng/ml) varierade mellan 49 % och 65 % i humanplasma.

Oförändrat eribulin var den huvudsakliga cirkulerande komponenten i plasma efter administrering av ¹⁴C-eribulin till patienter. Metabolitkoncentrationerna motsvarade < 0,6 % av modersubstansen, vilket bekräftar att det inte finns några huvudmetaboliter av eribulin hos människa.

Eribulin har ett lågt clearance (medelvärdesintervall 1,16 till 2,42 l/h/m²). Ingen signifikant ackumulering av eribulin observeras vid veckovis behandling. De farmakokinetiska egenskaperna är inte dos- eller tidsberoende i dosintervallet 0,22 till 3,53 mg/m² eribulin.

Eribulin elimineras främst via biliär utsöndring. Det är för närvarande inte känt vilket transportprotein som är involverat i utsöndringen. Prekliniska studier in vitro tyder på att eribulin transporteras via Pgp. Det har dock visat sig att eribulin inte är en Pgp-hämmare vid kliniskt relevanta koncentrationer in vitro. Dessutom har samtidig administrering in vitro av ketokonazol, en Pgp-hämmare, ingen effekt på exponeringen för eribulin (AUC och C_max). Studier in vitro har också påvisat att eribulin inte är ett substrat för OCT1.

Efter administrering av ¹⁴C-eribulin till patienter eliminerades ca 82 % av dosen i feces och 9 % i urin, vilket tyder på att renalt clearance inte är någon viktig eliminationsväg för eribulin.

Oförändrat eribulin utgjorde den största delen av den totala radioaktiviteten i feces och urin.

I en studie utvärderades farmakokinetiken för eribulin hos patienter med lätt (Child-Pugh A, n = 7) och måttlig (Child-Pugh B, n = 4) leverinsufficiens på grund av levermetastaser. Jämfört med patienter med normal leverfunktion (n = 6) ökade exponeringen för eribulin 1,8-faldigt och trefaldigt hos patienter med lätt respektive måttlig leverinsufficiens. Administrering av eribulin i en dos om 0,97 mg/m² till patienter med lätt leverinsufficiens och 0,62 mg/m² till patienter med måttlig leverinsufficiens ledde till en något högre exponering än efter 1,23 mg/m² till patienter med normal leverfunktion. Eribulin har inte studerats hos patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh C). Det saknas studier av patienter med leverinsufficiens på grund av cirros (se avsnitt Dosering).

Exponeringen av eribulin har visats öka hos vissa patienter med måttlig eller svår njurinsufficiens, med stor variation mellan olika studerade patienter. Farmakokinetiken för eribulin har utvärderats i en fas I-studie på patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance: ≥ 80 ml/min; n = 6), måttlig njurinsufficiens (30-50 ml/min; n = 7) eller svår njurinsufficiens (15-< 30 ml/min; n = 6). Kreatininclearance uppskattades med hjälp av Cockcroft-Gaults formel. En 1,5 gånger högre (90 % CI: 0,9-2,5) dosnormaliserad AUC_(0-inf) observerades hos patienter med måttlig eller svår njurinsufficiens (se avsnitt Dosering).

Eribulin var inte mutagent in vitro i test för bakteriell återmutation (Ames test). Eribulin var positivt i muslymfomtest och klastogent in vivo i mikrokärntest på råtta.

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med eribulin.

Fertilitetsstudier har inte utförts med eribulin, men baserat på icke-kliniska fynd i studier med upprepade doser där testikeltoxicitet observerades hos både råttor (hypocellularitet i sädesepitelet med hypospermi/aspermi) och hundar, kan manlig fertilitet nedsättas av behandling med eribulin. I en studie av embryofetal utveckling på råtta bekräftades utvecklingstoxisk och teratogen potential av eribulin. Dräktiga råttor behandlades med eribulinmesilat motsvarande 0,009; 0,027; 0,088 och 0,133 mg/kg eribulin på gestationsdag 8, 10 och 12. En dosrelaterad ökning av antalet fetala resorptioner och minskad fostervikt observerades vid doser ≥ 0,088 mg/kg och en ökad incidens av missbildningar (avsaknad av underkäke, tunga, magsäck och mjälte) registrerades vid dosen 0,133 mg/kg.

Vattenfri etanol Vatten för injektionsvätskor Saltsyra (för justering av pH-värdet) Natriumhydroxid (för justering av pH-värdet)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

2 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning för den outspädda lösningen i en spruta har påvisats i 4 timmar vid 25 °C och i 24 timmar vid 2 °C-8 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning för den spädda lösningen har påvisats i 72 timmar vid 2 °C-8 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C-8 °C, om inte utspädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

4 ml injektionsflaska av färglöst typ I-glas med teflonöverdragen butylgummipropp och aluminiumförsegling med snäpplock innehållande 2 ml lösning.

Förpackningsstorlek är 1 injektionsflaska.

Mevlyq är ett cytotoxiskt anticancermedel och, liksom med andra toxiska föreningar, ska försiktighet iakttas vid hantering. Användning av handskar, skyddsglasögon och skyddskläder rekommenderas. Om lösningen kommer i kontakt med huden ska huden omedelbart tvättas grundligt med tvål och vatten. Om lösningen kommer i kontakt med slemhinnor ska slemhinnorna spolas ordentligt med vatten. Mevlyq ska endast beredas och administreras av personal som är utbildad i hantering av cytotoxiska ämnen. Gravid personal ska inte hantera Mevlyq.

Mevlyq kan spädas med aseptisk teknik i upp till 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Efter administrering rekommenderas det att den intravenösa infarten spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att säkerställa att hela dosen administreras. Det får inte blandas med andra läkemedel och ska inte spädas i 5 % glukoslösning för infusion.

Se anvisningarna som tillhandahålls av tillverkaren av enheten om en spike används för att administrera läkemedlet. Mevlyq-injektionsflaskor har en propp på 13 mm. Den valda enheten ska vara kompatibel med proppar för små injektionsflaskor.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Mevlyq 0,44 mg/ml injektionsvätska, lösning

Varje ml innehåller 0,5 mg eribulinmesilat motsvarande 0,44 mg eribulin.

Varje injektionsflaska om 2 ml innehåller eribulinmesilat motsvarande 0,88 mg eribulin.

Varje ml injektionsvätska, lösning, innehåller 40 mg etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

YES Pharmaceutical Development Services GmbH Basler Strasse 7 61352 Bad Homburg Tyskland

EU/1/23/1789/001

Datum för det första godkännandet: 9 februari 2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats