Midazolam aguettant

Midazolam är ett potent sederande medel som kräver titrering och långsam administrering. Titrering rekommenderas starkt för att på ett säkert sätt erhålla önskad grad av sedering med hänsyn till kliniskt behov, fysisk status, ålder och samtidig medicinering. Till vuxna över 60 år, till försvagade eller kroniskt sjuka patienter samt till barn, ska doseringen avgöras efter att noggrann hänsyn tagits till riskfaktorerna hos den enskilde patienten. Standarddoseringar finns angivna i nedanstående tabell. Ytterligare detaljer ges i texten som följer efter tabellen.

För vaken sedering inför diagnostiska eller kirurgiska ingrepp administreras midazolam intravenöst. Dosen ska vara individuellt anpassad och titrerad, och ska inte ges som snabb eller som engångs- bolusinjektion.

Insättandet av sederingen kan variera individuellt beroende på patientens fysiska status och de specifika omständigheterna vid doseringen (t ex administreringshastighet, dosens storlek). Om det är nödvändigtkan efterföljande doser administreras efter individuellt behov. Effekten sätter in omkring 2 minuter efter injektionen. Maximal effekt uppnås efter cirka 5 till 10 minuter.

Vuxna

Den intravenösa injektionen av midazolam ska ges långsamt med en hastighet på cirka 1 mg under 30 sekunder.

Hos vuxna under 60 år är initialdosen 2-2,5 mg givet 5-10 minuter innan ingreppet påbörjas. Ytterligare doser på 1 mg kan ges om det är nödvändigt. De genomsnittliga totala doserna har visat sig ligga mellan 3,5 och 7,5 mg. En totaldos större än 5 mg är vanligtvis inte nödvändig.

Hos vuxna över 60 år, försvagade eller kroniskt sjuka patienter ska den initiala dosen minskas till 0,5 - 1,0 mg och ges 5 - 10 minuter innan ingreppet påbörjas. Ytterligare doser på 0,5 till 1 mg kan ges om det är nödvändigt. Eftersom den maximala effekten kan komma att nås långsammare hos dessa patienter ska ytterligare doser av midazolam titreras mycket långsamt och försiktigt. En totaldos större än 3,5 mg är vanligtvis inte nödvändig.

Pediatrisk population

Intravenös administrering: midazolam bör titreras långsamt till önskad klinisk effekt. Den initiala dosen av midazolam bör administreras under loppet av 2-3 minuter. Man måste vänta i ytterligare 2 - 5 minuter för att helt kunna utvärdera den sederande effekten innan någon behandling påbörjas eller ytterligare dos ges. Om ytterligare sedering är nödvändig, fortsätt titrera med upprepade små doser tills lämplig sederingsnivå uppnåtts. Små barn under 5 år kan behöva betydligt högre doser (mg/kg) än äldre barn och ungdomar (se avsnitt Farmakodynamik).

• Pediatriska patienter yngre än 6 månader: Pediatriska patienter yngre än 6 månader är särskilt känsliga för luftvägsobstruktion och hypoventilation. Av denna anledning rekommenderas inte användning vid medveten sedering hos barn yngre än 6 månader (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Pediatriska patienter från 6 månader upp till 5 år: initial dos 0,05 till 0,1 mg/kg. En totaldos på upp till 0,6 mg/kg kan vara nödvändig för att nå det önskade effektmåttet, men den totala dosen ska inte överstiga 6 mg. Långvarig sedering och risk för hypoventilation kan vara förknippade med de högre doserna.

• Pediatriska patienter i åldern 6 till 12 år: initial dos 0,025 till 0,05 mg/kg. En totaldos på upp till

0,4 mg/kg till maximalt 10 mg kan vara nödvändig. Långvarig sedering och risk för hypoventilation kan vara förknippade med de högre doserna.

• Pediatriska patienter mellan 12 och 18 år: bör doseras som vuxna.

Rektal administrering av ampull-lösningen utförs med hjälp av en plastapplikator, som är fäst på änden av sprutan. Om volymen som ska administreras är för liten, kan vatten tillsättas upp till en total volym på 10 ml. Den totala dosen ska administreras på en gång och upprepad rektal administrering ska undvikas.

• Pediatriska patienter yngre än 6 månader: Användning till barn yngre än 6 månader rekommenderas inte, eftersom tillgänglig data för denna population är begränsade (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Pediatriska patienter från 6 månaders ålder: den totala dosen av midazolam varierar vanligtvis mellan 0,3 och 0,5 mg/kg.

Intramuskulär administrering: Denna administreringsväg ska endast användas i undantagsfall. Rektal administrering föredras eftersom intramuskulär injektion är smärtsam.

• Pediatriska patienter från 1 år till 15 år: de doser som används varierar mellan 0,05 och

0,15 mg/kg. En totaldos på mer än 10,0 mg är vanligtvis inte nödvändigt.

Hos barn som väger mindre än 15 kg rekommenderas inte midazolamlösningar med högre koncentrationer än 1 mg/ml. Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

DOSERING VID ANESTESI

Premedicinering med midazolam, som ges strax före ett ingrepp, framkallar sedering (induktion av sömnighet eller dåsighet samt lindring av ängslan) och preoperativ försämring av minnet. Midazolam kan också administreras i kombination med antikolinergika. För denna indikation bör midazolam administreras intravenöst eller intramuskulärt, djupt i en stor muskel, 20-60 minuter före induktionen av anestesin eller helst via rektal administrering hos barn (se nedan). Noggrann och kontinuerlig övervakning av patienterna efter administrering av premedicinering är obligatorisk, eftersom den interindividuella känsligheten varierar och symtom på överdosering kan uppstå.

Vuxna

För preoperativ sedering och för försämring av minnet av preoperativa händelser är den rekommenderade dosen för vuxna, med fysisk status enligt ASA grupp I och II och under 60 år, 1-2 mg som ges intravenöst och upprepas efter behov, eller 0,07 till 0,1 mg/kg som ges intramuskulärt. Dosen ska sänkas och individualiseras då midazolam ges till vuxna över 60 år, försvagade eller kroniskt sjuka patienter. Den rekommenderade initiala intravenösa dosen är 0,5 mg och bör upptitreras långsamt efter behov. En intramuskulär dos på 0,025 till 0,05 mg/kg rekommenderas. Om samtidig behandling med narkotika ges ska midazolamdosen sänkas. Den vanliga dosen är på 2-3 mg.

Pediatrisk population

Rektal administrering: Rektal administrering av ampull-lösningen utförs med hjälp av en plastapplikator som är fäst på änden av sprutan. Om volymen som ska administreras är för liten, kan vatten tillsättas upp till en total volym på 10 ml.

• Nyfödda och barn upp till 6 månaders ålder: Användning hos barn yngre än 6 månader rekommenderas inte eftersom tillgänglig data är begränsade (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Pediatriska patienter från 6 månaders ålder: Den totala dosen av midazolam, vanligen mellan

0,3 och 0,5 mg/kg, bör administreras 15 till 30 minuter före induktion av anestesi.

Intramuskulär administrering: eftersom i.m. injektion är smärtsam bör denna administreringsväg endast användas i undantagsfall. Hos barn mellan 1 och 15 år krävs proportionellt högre doser än hos vuxna i förhållande till kroppsvikt.

Rektal administrering är att föredra.

• Nyfödda barn och barn upp till 6 månaders ålder: Användning hos barn yngre än 6 månader rekommenderas inte eftersom tillgänglig data är begränsade (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Pediatriska patienter från 1 år till 11 år: ett dosintervall på 0,08-0,2 mg/kg av midazolam administrerat i.m. har visat sig vara effektivt och säkert.

• Pediatriska patienter från 12 år till 18 år: ett dosintervall från 0,07 till 0,1 mg/kg av midazolam administrerat i.m. har visat sig vara effektivt och säkert.

Hos barn som väger mindre än 15 kg rekommenderas inte midazolamlösningar med högre koncentrationer än 1 mg/ml. Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Vuxna

Om midazolam används för induktion av anestesi före administrering av andra anestesimedel kan det individuella svaret variera. Dosen bör titreras till önskad effekt, beroende på patientens ålder och kliniska status. När midazolam används före eller i kombination med andra intravenösa- eller inhalationspreparat för induktion av anestesi, bör initialdosen av varje preparat sänkas avsevärt, ibland så mycket som ned till 25% av den vanliga initiala dosen för respektive preparat.

Den önskvärda anestesinivån nås genom stegvis titrering. Den intravenösa induktionsdosen av midazolam bör ges långsamt i upprepade doser. Varje upprepad dos, på högst 5 mg bör injiceras under 20-30 sekunder, med 2 minuter mellan varje dos.

• Hos premedicinerade vuxna under 60 år är en intravenös dos om 0,15 - 0,2 mg/kg vanligtvis tillräcklig.

• Hos vuxna under 60 år som inte premedicinerats, kan dosen vara högre (0,3 - 0,35 mg/kg intravenöst). Om det är nödvändigt för att kunna fullfölja induktionen, kan ytterligare doser på ungefär 25% av patientens initiala dos användas. Induktion kan istället fullföljas med inhalationsanestetikum. Till individer med nedsatt känslighet för midazolam, kan en totaldos på upp till 0,6 mg/kg användas för induktion, men dessa högre doser kan fördröja återhämtningen.

• Hos premedicinerade vuxna över 60 år, försvagade eller kroniskt sjuka patienter, ska dosen reduceras markant, t ex ner till 0,05-0,15 mg/kg. Dosen administreras intravenöst under 20 - 30 sekunder, följt av 2 minuters avvaktan för effekten att inträda.

• Vuxna över 60 år som inte premedicinerats behöver vanligtvis mer midazolam för induktion; en initial dos på 0,15 till 0,3 mg/kg rekommenderas. Patienter med svår systemsjukdom eller på annat sätt försvagade som inte premedicinerats, behöver ofta mindre midazolam för induktion. En initial dos på 0,15 till 0,25 mg/kg är vanligtvis tillräckligt.

Vuxna

Midazolam kan ges som en sedativ komponent i kombinerad anestesi i form av antingen ytterligare små, intermittenta intravenösa doser (i intervallet 0,03 till 0,1 mg/kg) eller kontinuerlig infusion av intravenös midazolam (intervall mellan 0,03 och 0,1 mg/kg/tim) oftast i kombination med analgetikum. Dosen och intervallen mellan doserna varierar efter patientens individuella reaktion. Hos vuxna äldre än 60 år, försvagade eller kroniskt sjuka patienter, krävs lägre underhållsdoser.

Den önskade nivån på sederingen nås genom stegvis titrering av midazolam, följt av antingen kontinuerlig infusion eller intermittenta bolusdoser, allt efter kliniskt behov, fysisk status, ålder, samt annan samtidig medicinering (se avsnitt Interaktioner).

Vuxna

Intravenös laddningsdos: 0,03 till 0,3 mg/kg bör ges långsamt i upprepade doser. Varje upprepad dos på 1 till 2,5 mg bör injiceras under 20 till 30 sekunder, med 2 minuter mellan varje dos. Hos patienter med hypovolemi, vasokonstriktion, eller hypotermi bör laddningsdosen minskas eller helt uteslutas. Vid administrering av midazolam tillsammans med potenta analgetika, ska dessa administreras först så att den sederande effekten av midazolam på ett säkert sätt kan titreras ovanpå en eventuell sedering orsakad av analgetikumet.

Intravenös underhållsdos: doserna kan variera mellan 0,03 till 0,2 mg/kg/tim. Hos patienter med hypovolemi, vasokonstriktion, eller hypotermi ska underhållsdosen sänkas. Sederingsnivån ska regelbundet utvärderas. Efter en längre tids sedering kan tolerans utvecklas och en ökning av dosen kan vara nödvändig.

Pediatrisk population

Nyfödda barn och barn upp till 6 månaders ålder

Midazolam ska ges som en kontinuerlig intravenös infusion, med början på 0,03 mg/kg/tim (0,5 μg/kg/min) till nyfödda med en gestationsålder ≤ 32 veckor, eller 0,06 mg/kg/tim (1 μg/kg/min) till nyfödda med en gestationsålder > 32 veckor samt barn upp till 6 månader.

Intravenösa laddningsdoser rekommenderas inte till förtidigt födda spädbarn, nyfödda barn och barn upp till 6 månader, istället kan infusionen köras snabbare under de första timmarna för att fastställa terapeutiska plasmanivåer. Infusionshastigheten ska utvärderas noggrant och ofta, särskilt efter de första 24 timmarna, för att ge lägsta möjliga effektiva dos och minska risken för ackumulering av läkemedel.

Noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad krävs (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Barn över 6 månaders ålder

Hos intuberade och ventilerade pediatriska patienter ska en intravenös laddningsdos på 0,05 till 0,2 mg/kg administreras långsamt under minst 2 till 3 minuter för att uppnå den önskade kliniska effekten. Midazolam ska inte administreras som en snabb intravenös dos. Laddningsdosen följs av en kontinuerlig intravenös infusion på 0,06 till 0,12 mg/kg/tim (1 till 2 µg/kg/min).

Administrationshastigheten kan ökas eller minskas (generellt med 25% av den initiala eller den efterföljande infusionshastigheten) enligt behov, eller så kan kompletterande intravenösa doser av midazolam administreras för att öka eller bibehålla den önskade effekten. .

Vid insättning av en infusion med midazolam hos hemodynamiskt komprometterade patienter, ska den vanliga laddningsdosen titreras i små, ökande steg och patienten övervakas för hemodynamisk instabilitet, t.ex. hypotoni. Dessa patienter är även känsliga för de andningsdepressiva effekterna av midazolam och kräver en noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos för tidigt födda spädbarn, nyfödda barn och barn som väger mindre än 15 kg rekommenderas inte midazolamlösningar med högre koncentrationer än 1 mg/ml. Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) kan midazolam ge upphov till mer uttalad och förlängd sedering möjligen också med kliniskt relevant respiratorisk och kardiovaskulär depression.

Midazolam ska därför doseras med försiktighet till denna patientgrupp och titreras till önskad effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion minskar clearance av intravenöst midazolam och medför en ökning av den terminala halveringstiden. De kliniska effekterna hos patienter med nedsatt leverfunktion kan därför bli kraftigare och mer långvariga. Den dos av midazolam som krävs kan behöva sänkas och vitala funktioner ska noggrant övervakas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Se ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, bensodiazepiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Vaken sedering hos patienter med svår andningsinsufficiens eller akut andningsdepression.

Midazolam Aguettant är ett kortverkande sömninducerande läkemedel med följande indikationer:

• VAKEN SEDERING före och under diagnostiska eller terapeutiska ingrepp med eller utan samtidig lokalanestesi.

• ANESTESI

– Premedicinering före induktion av anestesi

– Induktion av anestesi

– Som en sedativ komponent i kombinerad anestesi

• SEDERING VID INTENSIVVÅRD

• VAKEN SEDERING före och under diagnostiska eller terapeutiska ingrepp med eller utan samtidig lokalanestesi.

• ANESTESI

– Premedicinering före induktion av anestesi

• SEDERING VID INTENSIVVÅRD

Midazolam ska endast administreras av erfarna läkare som har tillgång till full utrustning för att övervaka och stödja respiratoriska och kardiovaskulära funktioner, samt av personer med särskild kompetens att känna igen och behandla förväntade biverkningar inklusive hjärt-lungräddning.

Allvarliga hjärt-lungbiverkningarhar rapporterats. Dessa har inkluderat andningsdepression, apné, andningsstillestånd och/eller hjärtstillestånd. Livshotande händelser som dessa inträffar med större sannolikhet vid alltför snabb injektion eller vid administrering av höga doser (se avsnitt Biverkningar).

Bensodiazepiner rekommenderas inte som förstahandsbehandling av psykotiska sjukdomstillstånd.

Särskild försiktighet ska iakttas vid vaken sedering av patienter med nedsatt andningsfunktion.

Vid användning av midazolam som premedicinering, är noggrann observation av patienten efter administreringen obligatorisk, eftersom den interindividuella känsligheten varierar och symtom på överdosering kan uppstå.

Högriskpatienter Särskild försiktighet bör iakttas då midazolam ges till högriskpatienter:

- vuxna över 60 år

- kroniskt sjuka eller försvagade patienter, tex.

• patienter med kronisk andningsinsufficiens

• patienter med kronisk njursvikt

• patienter med nedsatt leverfunktion (bensodiazepiner kan utlösa eller förvärra encefalopati hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion)

• patienter med nedsatt hjärtfunktion

- barn, i synnerhet individer med kardiovaskulär instabilitet.

Dessa högriskpatienter kräver lägre doser (se avsnitt Dosering) och ska kontinuerligt övervakas med avseende på tidiga tecken på förändringar i vitala funktioner.

Liksom för alla substanser med CNS-depressiva och/eller muskelrelaxerande effekter, bör särskild försiktighet iakttas vid administrering av midazolam till patienter med myasthenia gravis.

Viss effektförlust har rapporterats när midazolam använts för långtidssedering i samband med intensivvård.

När midazolam används för långtidssedering i samband med intensivvård, bör det beaktas att ett fysiskt beroende av midazolam kan utvecklas. Risken för beroende ökar med ökad dos och behandlingstid; den är också större hos patienter som tidigare missbrukat alkohol och/eller droger (se avsnitt Biverkningar).

Under förlängd behandling med midazolam vid intensivvård, kan ett fysiskt beroende utvecklas. Ett abrupt avbrytande av behandlingen kan därför åtföljas av abstinenssymtom. Följande symtom kan uppstå: huvudvärk, diarré, muskelsmärta, svår ångest, spänning, rastlöshet, förvirring, irritation, sömnstörningar, humörsvängningar, hallucinationer och kramper. I svåra fall kan följande symtom uppstå: depersonalisering, domningar och stickningar i extremiteterna, överkänslighet mot ljus, ljud och fysisk kontakt. Eftersom risken för abstinenssymtom är större efter abrupt utsättning av behandlingen, rekommenderas en gradvis sänkning av dosen.

Anterograd amnesi kan förekomma vid terapeutiska doser (ofta är denna effekt mycket önskvärd i situationer såsom före och under kirurgiska och diagnostiska ingrepp), och vars duration är direkt relaterad till den administrerade dosen, med ökande risk vid högre doser. Långvarig amnesi kan orsaka problem hos poliklinikpatienter som planeras kunna gå hem efter ingreppet. Patienter som fått midazolam parenteralt bör endast skrivas ut från sjukhus eller mottagning ifall de åtföljs av någon.

Paradoxala reaktioner såsom rastlöshet, agitation, irritabilitet, ofrivilliga rörelser (inklusive toniska/kloniska kramper och muskeltremor), hyperaktivitet, fientlighet, vanföreställning, ilska, aggressivitet, ångest, mardrömmar, hallucinationer, psykoser, olämpligt beteende och andra beteenderelaterade biverkningar, paroxysmal oro och våldsamhet, har rapporterats förekomma med midazolam. Dessa reaktioner kan inträffa vid höga doser och/eller vid snabb injektion. Den högsta förekomsten av reaktioner som dessa har rapporterats bland barn och äldre. Skulle så vara fallet bör utsättning av läkemedlet övervägas.

Midazolams eliminering kan vara förändrad hos patienter som behandlas med substanser som hämmar eller inducerar CYP3A4 och midazolamdosen kan därför behöva justeras (se avsnitt Interaktioner).

Elimineringen av midazolam kan också vara fördröjd hos patienter med försämrad leverfunktion, låg hjärtminutvolym samt hos nyfödda barn (se avsnitt Farmakokinetik).

Midazolam ska användas med största försiktighet hos patienter med sömnapnésyndrom och dessa patienter ska övervakas kontinuerligt.

Samtidig användning av midazolam med alkohol och/eller CNS-depressiva medel bör undvikas. Sådana kombinationer kan öka den kliniska effekten av midazolam, möjligen inkluderande svår sedering vilket kan leda till koma, dödsfall eller kliniskt relevant andningsdepression (se avsnitt Interaktioner).

Liksom andra bensodiazepiner ska midazolam undvikas hos patienter som tidigare missbrukat alkohol eller droger.

Patienter som fått midazolam får endast skrivas ut från sjukhuset eller mottagningen om behandlande läkare rekommenderat det och om patienten ledsagas. Patienten bör ha någon som följer honom/henne hem efter utskrivningen.

Hemodynamiska biverkningar har rapporterats hos pediatriska patienter med kardiovaskulär instabilitet; snabb intravenös administrering bör undvikas hos denna population och lägre doser krävs (se avsnitt Dosering).

På grund av en ökad risk för apné rekommenderas extrem försiktighet vid sedering av prematura och tidigare prematura icke-intuberade patienter. Noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad krävs.

Snabb injektion bör undvikas hos den neonatala populationen.

Nyfödda barn har nedsatt och/eller outvecklad organfunktion och är också känsliga för allvarliga och/eller långvariga respiratoriska effekter av midazolam.

Hos denna population är midazolam endast indicerat för sedering på intensivvårdsavdelning.

Pediatriska patienter yngre än 6 månader är särskilt känsliga för luftvägsobstruktion och hypoventilation, därför är titrering med små steg till klinisk effekt och noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad viktig (se även avsnitt "För tidigt födda spädbarn och nyfödda" ovan).

Detta läkemedel innehåller natrium.

Midazolam Aguettant 1 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml ampull, dvs. är nästintill ”natriumfritt”.

Midazolam Aguettant 5 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 1 ml, 2 ml, 3 ml ampull, dvs. är nästintill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 28,3 mg natrium per 10 ml ampull, motsvarande 1,4 % av WHOs högsta rekommenderat dagliga intag (2 gram natrium för vuxna)

Följande biverkningar har rapporterats (ingen känd frekvens, kan inte beräknas från tillgängliga data) inträffa vid injektion av midazolam.

Frekvenskategorierna är följande:

Mycket vanliga: ≥1/10 Vanliga: ≥1/100, <1/10 Mindre vanliga: ≥1/1000, <1/100 Sällsynta: ≥1/10 000, <1/1 000 Mycket sällsynta: <1/10,000 Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Paradoxala reaktioner som dessa har rapporterats, i synnerhet bland barn och äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anterograd amnesi kan fortfarande förekomma i slutet av behandlingen och förlängd amnesi har rapporterats i enstaka fall (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det har förekommit rapporter om fall och frakturer hos användare av bensodiazepiner. En ökad risk för fall och frakturer har rapporterats hos patienter som samtidigt använder lugnande medel (inklusive alkoholhaltiga drycker) och hos äldre.

i synnerhet efter parenteral administrering.

Användningen av midazolam - även vid terapeutiska doser - kan leda till utveckling av fysiskt beroende. Efter förlängd intravenös administrering, kan avbrytande av behandlingen - särskilt om det sker abrupt - leda till abstinenssymtom inklusive konvulsioner vid utsättandet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fall av missbruk har rapporterats.

Allvarliga hjärt- och andningsbiverkningar har inträffat. Livshotande incidenter inträffar med större sannolikhet hos vuxna patienter äldre än 60 år och hos individer med befintlig andningsinsufficiens eller nedsatt hjärtfunktion, speciellt om injektionen ges alltför snabbt eller vid administrering av en hög dos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Sömnmedel och lugnande medel (bensodiazepinderivat), ATC-kod: N05CD08

Midazolam har hypnotisk och sedativ verkan som kännetecknas av snabbt tillslag och kort varaktighet. Det har även ångestdämpande, antikonvulsiv och muskelrelaxerande effekt.

Midazolam försämrar den psykomotoriska funktionen efter en och/eller flera doser men orsakar minimal hemodynamisk påverkan.

Bensodiazepinernas centrala verkningar medieras genom förstärkt GABAerg signalöverföring i inhibitoriska synapser. I närvaro av bensodiazepin förstärks affiniteten mellan GABA-receptorn och signalsubstansen genom positiv alloster modulering, vilket leder till ökad aktivitet av frisatt GABA på det postsynaptiska transmembrana kloridjonflödet.

Ur kemisk synpunkt är midazolam är ett derivat av imidazobensodiazepingruppen. Fastän den fria basen är en lipofil förening med låg vattenlöslighet möjliggör det basiska kvävet i position 2 på imidazobensodiazepin-ringstrukturen bildning av vattenlösliga salter av den aktiva beståndsdelen midazolam i närvaro av syror. Detta ger en stabil och vältolererad injektionslösning. I kombination med snabb metabol transformation ger detta också snabbt effekttillslag och kort effektduration. Midazolam har ett brett terapeutiskt intervall tack vare sin låga toxicitet.

Efter intramuskulär eller intravenös administrering uppstår en kortvarig anterograd amnesi (patienten minns inte de händelser som inträffat medan substansen hade maximal effekt).

Injektions-/infusionsvätska, lösning (injektion/infusion) Klar och färglös lösning pH: 3,0 – 3,6 Osmolalitet: 270 – 300 mOsm/kg

Midazolam metaboliseras via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4 och CYP3A5).

Hämmare och inducerare av CYP3A kan öka respektive minska plasmakoncentrationerna och därmed effekterna av midazolam, varvid dosanpassning krävs.

Farmakokinetiska interaktioner med hämmare eller inducerare av CYP3A4 är mer uttalade för oralt midazolam jämfört med intravenöst, särskilt då CYP3A4 också förekommer i det övre delen av mag- tarmkanalen. Detta beror på att både systemisk clearance och biotillgänglighet vid oral administrering medan det vid parenteral administrering endast är förändringen i systemisk clearance som har betydelse.

Efter intravenös singeldos av midazolam är inverkan av CYP3A4-hämning på den maximala kliniska effekten liten, medan effektdurationen kan vara förlängd. Efter långvarig dosering av midazolam kommer dock effektens storlek och duration att öka i närvaro av CYP3A4-hämmare.

Det finns inga tillgängliga studier avseende CYP3A4-modulering på farmakokinetiken hos midazolam efter rektal och intramuskulär administrering. Det förväntas att dessa interaktioner kommer att vara mindre uttalade för den rektala än för den orala vägen, eftersom mag-tarmkanalen kringgås, medan efter intramuskulär administrering förväntas effekterna av CYP3A4 inte skilja sig påtagligt från vad som setts efter intravenös administrering av midazolam.

Vid samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare kan de kliniska effekterna av midazolam vara kraftigare och mer långvariga, och en lägre dos kan krävas. Det rekommenderas därför att kliniska effekter och vitala tecken övervakas noggrant under användning av midazolam, med hänsyn till att de kan vara starkare, samt kvarstå längre, efter samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare, även om det bara ges en gång. I synnerhet administrering av höga doser eller långtidsinfusioner av midazolam till patienter som får starka CYP3A4-hämmare, t.ex i samband med intensivvårdsbehandling, kan resultera i långvariga hypnotiska effekter, fördröjt uppvaknande samt andningsdepression, och dosjustering kan vara nödvändig. Effekten av midazolam kan vara svagare och mer kortvarig vid samtidig administrering av en CYP3A-inducerare och en högre dos kan krävas.

När det gäller induktion bör hänsyn tas till att den inducerande processen behöver flera dagar för att nå sin maximala effekt, och tar också flera dagar att avklinga. Till skillnad från behandling med en inducerare under flera dagar, förväntas korttidsbehandling resultera i mindre påtagliga

läkemedelsinteraktioner (så kallade DDI) med midazolam. För starka inducerare kan emellertid relevant induktion även efter korttidsbehandling inte uteslutas.

Midazolam är inte känt för att förändra farmakokinetiken av andra läkemedel.

15

Det finns inte tillräckliga data för att kunna bedöma midazolams säkerhet under graviditet. Djurstudier tyder inte på någon teratogen effekt, men fetotoxicitet har observerats med andra bensodiazepiner.

Medfödda missbildningar har rapporterats i samband med användning av bensodiazepiner, inklusive midazolam, under graviditetens första trimester. Orsaken till dessa rapporterade avvikelser har inte fastställts.

Administrering av höga doser midazolam under graviditetens sista trimester, under förlossning eller för att inducera anestesi inför kejsarsnitt har rapporterats ge maternella biverkningar eller biverkningar hos fostret (risk för aspiration hos modern, oregelbundenheter i fostrets hjärtfrekvens, hypotoni, dålig sugförmåga, hypotermi och andningsdepression hos det nyfödda barnet).

Vidare kan barn till mödrar som har tagit bensodiazepiner kontinuerligt under graviditetens senare period ha utvecklat ett fysiskt beroende och löper en viss risk för att utveckla abstinenssymtom under den postnatala perioden.

Därför kan midazolam användas under graviditet om det är absolut nödvändigt, men användning inför kejsarsnitt bör undvikas.

Vid alla kirurgiska ingrepp mot slutet av graviditeten bör risken för det nyfödda tas under övervägande vid administrering av midazolam.

Midazolam utsöndras i bröstmjölk i låga koncentrationer. Ammande mödrar bör rekommenderas att avstå amning i 24 timmar efter administrering av midazolam.

Detta läkemedel har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sedering, minnesförlust, minskad uppmärksamhet och försämrad muskelfunktion kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Innan midazolam ges bör patienten avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner tills fullständig återhämtning skett. Läkaren bör avgöra när dessa aktiviteter kan återupptas. Det rekommenderas att patienten ledsagas av någon efter utskrivningen.

Vid otillräcklig sömn eller intag av alkohol kan sannolikheten för nedsatt vakenhet vara ökad (se avsnitt Interaktioner).

I likhet med andra bensodiazepiner orsakar midazolam ofta dåsighet, ataxi, dysartri och nystagmus. Överdosering av midazolam är sällan livshotande om läkemedlet tas ensamt, men kan leda till areflexi, apné, hypotension, kardiorespiratorisk depression och i sällsynta fall till koma. Om koma uppträder varar den vanligtvis i några timmar, men kan vara mer långvarig och cyklisk, särskilt hos äldre patienter. Den andningsdepressiva effekten av bensodiazepinernas är mer allvarlig hos patienter med respiratorisk sjukdom.

Bensodiazepiner ökar effekten av andra centralt lugnande medel, inklusive alkohol.

Patienternas vitala funktioner bör följas och beroende på patientens kliniska status bör stödåtgärder sättas in. Patienter kan i synnerhet behöva symtomatisk behandling för kardio-respiratoriska effekter eller effekter på centrala nervsystemet.

Vid oralt intag bör ytterligare absorption förhindras på lämpligt sätt, t ex behandling med aktivt kol inom 1–2 timmar. Om aktivt kol används måste luftvägarna skyddas hos dåsiga patienter. Vid blandförgiftning bör ventrikeltömning övervägas, dock inte rutinmässigt.

Vid allvarlig CNS-depression kan flumazenil, en bensodiazepinantagonist, övervägas. Denna ska endast administreras under strikt övervakning. Substansen har en kort halveringstid (ca 1 timme) och därför behöver patienter som får flumazenil övervakas efter att dess effekter klingat av. Flumazenil ska användas med extrem försiktighet i närvaro av läkemedel som sänker kramptröskeln (t.ex. tricykliska antidepressiva).

Se produktresumén för flumazenil för ytterligare information om korrekt användning.

Efter intramuskulär administrering absorberas midazolam snabbt och fullständigt i muskelvävnad. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 30 minuter. Den absoluta biotillgängligheten överstiger 90% efter intramuskulär injektion.

Efter rektal administrering absorberas midazolam snabbt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås efter cirka 30 minuter. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 50 %.

Vid intravenös injektion av midazolam uppvisar plasmakoncentrations-tidskurvan en eller två tydliga dispositionsfaser. Distributionsvolymen vid steady state är 0,7-1,2 l/kg. Midazolam är till 96-98 % bundet till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen sker främst till albumin. Midazolam passerar långsamt och i obetydlig grad över till cerebrospinalvätska. Hos människa passerar långsamt över i placenta in i fostrets blodcirkulation. Små mängder midazolam har återfunnits i bröstmjölk. Midazolam utgör inte ett substrat för läkemedelstransportörer.

Midazolam elimineras nästan helt genom biotransformering. Den andel av dosen som extraheras i levern har beräknats till ungefär 30–60 %. Midazolam hydroxyleras av cytokrom P450-isoenzymen CYP3A4 och CYP3A5 och den huvudsakliga metaboliten i urin och plasma är 1’-hydroximidazolam (även kallad alfa-hydroximidazolam). Plasmakoncentrationerna av 1’-hydroximidazolam är 12 % av nivåerna av modersubstansen. 1’-hydroximidazolam är farmakologiskt aktiv, men bidrar endast minimalt (omkring 10 %) till effekten av intravenöst midazolam.

Hos unga friska frivilliga är elimineringshalveringstiden för midazolam mellan 1,5 och 2,5 timmar. Elimineringshalveringstiden för metaboliten är mindre än 1 timme; efter administrering av midazolam

avklingar plasmakoncentrationen av modersubstansen och huvudsmetaboliten i samma takt. Plasmaclearance för midazolam ligger i området 300-500 ml/min. Midazolams metaboliter utsöndras framförallt via njurarna (60-80 % av den injicerade dosen) och återfinns som glukuroniderad 1'- hydroximidazolam. Mindre än 1 % av dosen återfinns i oförändrad form i urinen.

Eliminationshalveringstiden för alfa-hydroxi-midazolam är kortare än 1 timme. Upprepad administrering av midazolam leder inte till induktion av läkemedelsmetaboliserade enzymer.

Äldre Hos vuxna över 60 års ålder kan elimineringshalveringstiden vara upp till fyra gånger längre.

Pediatrisk population

Absorptionshastigheten för rektalt upptag hos barn liknar den hos vuxna, men biotillgängligheten är lägre (5–18 %). Elimineringshalveringstiden efter intravenös och rektal administrering är kortare hos barn i åldern 3-10 år (1-1,5 timmar) än hos vuxna. Denna skillnad överensstämmer med ett ökat metaboliskt clearance hos barn.

Nyfödda barn

Hos prematura och fullgångna nyfödda barn är eliminationshalveringstiden i genomsnitt 6-12 timmar, troligen på grund av att levern inte är fullt utvecklad och att clearance är reducerad. Nyfödda med asfyxirelaterat nedsatt lever- och njurfunktion riskerar att generera oväntat hög serumkoncentration av midazolam på grund av en signifikant minskad och varierande clearance (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fetma

Medelhalveringstiden är längre hos obesa patienter än hos icke-obesa patienter (5,9 jämfört med 2,3 timmar). Detta beror på att distributionsvolymen ökar med ungefär 50 %, korrigerat för den totala kroppsvikten. Det föreligger ingen signifikant skillnad i clearance mellan obesa och icke-obesa patienter.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med levercirrhos kan ha minskat clearance och längre elimineringshalveringstid jämfört med friska försökspersoner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för obundet midazolam är oförändrad hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion. Huvudmetaboliten 1’-hydroximidazolamglukuronid, som har låg farmakologisk aktivitet, som utsöndras via njurarna, ackumuleras hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion. Denna ackumulering ger upphov till en långvarig sedering. Midazolam ska därför administreras med försiktighet och titreras till önskad effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Svårt sjuka patienter

Elimineringshalveringstiden för midazolam är upp till sex gånger längre hos svårt sjuka patienter.

Patienter med hjärtinsufficiens

Elimineringshalveringstiden är längre hos patienter med kronisk hjärtsvikt än hos friska försökspersoner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga prekliniska data av relevans för förskrivaren utöver det som redan finns återgivet i andra delar av produktresumén.

Natriumklorid Natriumhydroxid (för pH-justering) Koncentrerad saltsyra (för pH-justering) Vatten för injektionsvätskor

Midazolam Aguettant får inte spädas med 6 % Dextran 70 i glukos.

Midazolam Aguettant får inte blandas med alkaliska lösningar i injektioner. Midazolam fälls ut i natriumbikarbonat.

Midazolam Aguettant får inte spädas till 0,015 mg/ml i en spruta av polypropen på 10 ml, med någon av de lösningar som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Detta läkemedel ska inte blandas med andra läkemedel, utom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 24 timmar vid 25 °C eller i 3 dagar vid 2 till 8 °C med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), glukos 50 mg/ml (5 %) eller 100 mg/ml (10 %), fruktos 50 mg/ml (5 %), Ringers lösning eller Hartmanns lösning.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 - 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Detta läkemedel kräver inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara ampullen i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Midazolam Aguettant 1 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning 5 ml i glasampull (typ I). Varje förpackning innehåller 10 eller 50 ampuller.

Midazolam Aguettant 5 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning 1 ml, 2 ml, 3 ml eller 10 ml i glasampull (typ I). Varje förpackning innehåller 10 eller 50 ampuller.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Endast för engångsbruk. Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara lösningar fria från partiklar ska användas.

Läkemedlet är kompatibelt med följande infusionslösningar:

1. Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

2. Glukos 50 mg/ml (5 %)

3. Glukos 100 mg/ml (10 %)

4. Fruktos 50 mg/ml (5 %)

5. Ringers lösning

6. Hartmanns lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

eller Midazolam Aguettant 5 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning spädas i intervallet 0,015 till 0,15 mg/ml med en av lösningarna som nämns ovan.

Midazolam Aguettant 1 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning Midazolam Aguettant 5 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning

Varje ml injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 1 mg midazolam.

En ampull på 5 ml innehåller 5 mg midazolam.

Varje ml injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg midazolam.

En ampull på 1 ml innehåller 5 mg midazolam.

En ampull på 2 ml innehåller 10 mg midazolam.

En ampull på 3 ml innehåller 15 mg midazolam.

En ampull på 10 ml innehåller 50 mg midazolam.

Midazolam Aguettant 5 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning Varje ml innehåller 2,83 mg natrium, motsvarande 0,12 mmol natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Laboratoire Aguettant 1 rue Alexander Fleming 69007 Lyon Frankrike

1 mg/ml: 66825 5 mg/ml: 66826

Datum för det första godkännandet: 2026-01-16
Datum för den senaste förnyelsen:

2026-01-16

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats