Ozawade

Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av OSA och kännedom om kardiovaskulära risker. Sjukdomen OSA ska utvärderas årligen.

Ozawade ska inte användas för behandling av underliggande luftvägsobstruktion hos patienter med OSA. Den primära behandlingen av OSA ska upprätthållas eller regelbundet återinsättas för patienter som inte tolererar den primära behandlingen av OSA.

Pitolisant ska användas med lägsta effektiva dos i enlighet med den enskilde patientens behandlingssvar och toleransnivå och enligt ett upptitreringsschema, utan att överskrida dosen 18 mg/dag:

- Vecka 1: initial dos på 4,5 mg per dag (en tablett på 4,5 mg).

- Vecka 2: dosen kan höjas till 9 mg per dag (två tabletter på 4,5 mg)

- Vecka 3: dosen kan höjas till 18 mg per dag (en tablett på 18 mg) eller sänkas till 4,5 mg per dag (en tablett på 4,5 mg)

Dosen kan när som helst sänkas (ned till 4,5 mg per dag) eller höjas (upp till 18 eller 36 mg per dag) enligt läkarens bedömning och patientens behandlingssvar.

Den totala dagsdosen ska administreras som en enda dos på morgonen i samband med frukost.

Bibehållen effekt

Då det finns begränsat med långtidsdata gällande effekten (se avsnitt Farmakodynamik) bör den fortsatta behandlingseffekten utvärderas regelbundet av läkaren.

Äldre

Det finns begränsat med data om äldre att tillgå. Därför ska doseringen justeras utifrån den enskilde patientens behandlingssvar och toleransnivå.

Sömnlöshet hos äldre har rapporterats i högre grad och doseringen bör justeras därefter (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska den maximala dagliga dosen vara 18 mg.

Nedsatt leverfunktion

Ingen doseringsjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) kan den dagliga dosen ökas två veckor efter insatt behandling utan att överstiga en maximal dos på 18 mg (se avsnitt Farmakokinetik). Pitolisant är kontraindicerat för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Det är inte relevant att använda Ozawade vid obstruktiv sömnapné (OSA) i den pediatriska populationen.

Fenotyp med CYP2D6-metaboliserare (om sådan är känd)

För oral användning.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

Kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C)

Amning (se avsnitt Graviditet och amning).

Ozawade är avsett att förbättra vakenhetsgraden och minska den uttalade dagsömnigheten hos vuxna patienter med obstruktiv sömnapné (OSA), vilka inte har uppnått tillfredsställande behandlingsresultat för sin uttalade dagsömnighet, eller som inte tolererat, förstalinjens behandling av obstruktiv sömnapné, t. ex. CPAP-behandling (kontinuerligt positivt luftvägstryck).

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med psykiska sjukdomar i anamnesen, t. ex. svår ångest eller allvarlig depression med självmordstankar. Självmordstankar har rapporterats hos patienter med psykisk sjukdom i anamnesen som fått behandling med pitolisant.

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child- Pugh B), och doseringsregimen ska anpassas enligt avsnitt Dosering.

Gastrointestinala reaktioner har rapporterats med pitolisant. Därför ska läkemedlet administreras med försiktighet till patienter med syrarelaterade sjukdomar i mag- och tarmkanalen (se avsnitt Biverkningar) liksom när det administreras samtidig med läkemedel som är irriterande för mag- och tarmkanalen, t. ex. kortikosteroider och NSAID-preparat (se avsnitt Interaktioner).

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med svår fetma eller svår anorexi (se avsnitt Biverkningar). Vid betydande viktförändringar ska behandlingen utvärderas på nytt av läkaren.

I två dedikerade QT-studier gav supraterapeutiska doser av pitolisant (6–12 gånger så höga som den terapeutiska dosen, dvs. 108–216 mg) endast upphov till lätt till måttlig förlängning av QTc-intervallet (10–13 ms). Patienter med hjärtsjukdom, hypertoni, med risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE), som samtidigt medicineras med andra QT-förlängande läkemedel eller som man vet löper risk för störningar i repolarisering, eller som samtidigt medicineras med läkemedel som signifikant ökar pitolisants C_max och AUC-kvot (se avsnitt Interaktioner), eller patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet) övervakas noga (se avsnitt Interaktioner).

Krampanfall har rapporterats vid höga doser i djurmodeller (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). I kliniska prövningar har ett fall av förvärrad epilepsi rapporterats hos en patient med epilepsi. Försiktighet ska iakttas för patienter med svår epilepsi.

Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i upp till minst 21 dagar efter avslutad behandling (baserat på halveringstiden för pitolisant/metaboliterna). Pitolisant kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska därför använda ett alternativt effektivt preventivmedel (se avsnitt Interaktioner och Graviditet och amning).

Kombinationer av pitolisant och substrat av CYP3A4 som har snäv terapeutisk marginal ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).

I en specifik studie uppvisade pitolisant inga eller mycket små tecken på att den aktuella terapeutiska dosen på 36 mg och doser upp till 216 mg skulle vara olämpliga att använda. Följaktligen är risken för missbruk eller rekreationsanvändning av pitolisant mycket låg.

Ingen rebound-effekt har rapporterats under kliniska prövningar. Dock bör utsättandet av behandlingen övervakas.

De vanligaste biverkningarna är huvudvärk 9,5 %, sömnlöshet (alla typer) 8,0 %, ångest 2,7 %, illamående 2,3 %, buksmärta 1,9 % och yrsel 1,7 %.

Följande biverkningar av pitolisant har rapporterats under kliniska studier och anges nedan enligt MedDRAs rekommenderade termer efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad:

Huvudvärk och sömnlöshet

Under kliniska studier av indikationen OSA har episoder med huvudvärk och sömnlöshet (9,5 % resp. 8,0 %) oftare rapporterats hos kvinnor (huvudvärk och sömnlöshet) och hos äldre (sömnlöshet). De flesta av dessa biverkningar har varit lindriga till måttliga (se avsnitt Dosering). Doseringen bör justeras i enlighet med detta.

Gastrointestinala störningar

Gastrointestinala störningar som förmodligen orsakats av en ökad surhetsgrad i magsäcken, har under kliniska studier rapporterats hos 3,5 % av patienterna som fått pitolisant. Illamående rapporterades i högre grad hos kvinnor. Dessa biverkningar var oftast lindriga till måttliga. Om biverkningarna kvarstår kan korrektionsbehandling med protonpumpshämmare sättas in.

Patienter med lågt/normalt bmi (< 25)

Huvudvärk, sömnlöshet, illamående och ångest har rapporterats i högre grad hos patienter med lågt/normalt BMI. Doseringen bör justeras i enlighet med detta.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i Bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC-kod: N07XX11.

Pitolisant är en peroralt verksam histamin H3-receptorantagonist/inverterad agonist som genom att blockera histaminautoreceptorer förbättrar aktiviteten i histaminerga neuron i hjärnan, ett större uppvakningssystem med bred projektion till hela hjärnan. Pitolisant modererar också diverse neurotransmittorsystem och ökar acetylkolin-, noradrenalin- och dopaminfrisättningen i hjärnan.

Effekten av pitolisant vid behandling mot uttalad sömnighet dagtid hos patienter med obstruktiv sömnapné har studerats i två viktiga kliniska prövningar: HAROSA I och HAROSA II.

I HAROSA I studerades effekten och säkerheten för pitolisant vid behandling mot uttalad sömnighet dagtid, hos patienter med obstruktiv sömnapné som stod på behandling med CPAP (kontinuerligt positivt luftvägstryck) men fortfarande klagade över uttalad sömnighet dagtid. Detta var en prospektiv, randomiserad, dubbelblind multicenterstudie av pitolisant jämfört med placebo, en 12 veckors dubbelblind fas. Totalt analyserades 244 patienter (183 pitolisant, 61 placebo), 83 % var män, genomsnittsåldern var 53 år och 12 % var över 65 år. Patienterna hade uttalad sömnighet dagtid (ESS- poäng ≥ 12 [Epworth Sleepiness Scale]) och hade fått nCPAP-behandling under minst 3 månader men klagade ändå över uttalad sömnighet dagtid, trots de ansträngningar som i förväg gjorts för att uppnå en effektiv nCPAP.

Den primära effektvariabeln var förändring i ESS-poäng i mellan baslinjen och slutet av behandlingen. Under den dubbelblinda fasen var maximalt förskriven dos 18 mg för 79,8 % av patienterna i den verksamma behandlingsgruppen och 88,5 % av patienterna i placebogruppen. Den maximala dosen uppnåddes efter tre veckors titrering, inlett med 4,5 mg.

Efter 12 veckors DB-behandling rapporterades en signifikant förbättrad ESS-poäng med pitolisant jämfört med placebo (tabell 1).

I HAROSA II studerades effekten och säkerheten för pitolisant vid behandling mot uttalad sömnighet dagtid hos patienter med obstruktiv sömnapné (OSA) som avstod från behandling med CPAP (kontinuerligt positivt luftvägstryck). Detta var en prospektiv, randomiserad, dubbelblind multicenterstudie av pitolisant jämfört med placebo, en 12-veckors dubbelblind fas, följt av en 40- veckors öppen förlängningsfas. 268 patienter analyserades (201 pitolisant, 67 placebo), 75 % var män, genomsnittsåldern var 52 år och 12 % var över 65 år. Patienterna hade en ESS-poäng ≥ 12 ( Epworth Sleepiness Scale), avstod från behandling med nCPAP och klagade fortfarande över uttalad sömnighet dagtid.

Den primära effektvariabeln var förändring i ESS-poäng i mellan baslinjen och slutet av behandlingen. Under den dubbelblinda fasen var den maximalt förskrivna dosen 18 mg för 82,5 % av patienterna i den verksamma behandlingsgruppen och 86,6 % av patienterna i placebogruppen.

Efter 12 veckors DB-behandling rapporterades en omfattande förbättring av ESS med pitolisant i jämförelse med placebo (ANCOVA-modell med justering för ESS och BMI vid V2 och studiecenter som slumpmässig effekt) (tabell 2).

I en utökad analys jämfördes och kombinerades de två HAROSA-studierna, vilket visade på signifikanta förbättringar av pitolisant jämfört med placebo på huvudparametrarna (ESS, OSIeR-testet, Pichot Fatigue Scale och CGI).

1) genomsnittligt förhållande pitolisant/placebo

2) behandlingseffekt

3) skillnad pitolisant-placebo

Patienterna som deltog i den dubbelblinda 12-veckorsperioden av HAROSA I- och HAROSA II- studierna, kunde delta i den 40 veckor långa öppna fasen. Det primära målet med den öppna fasen var långsiktig säkerhet och effekten av pitolisant i upp till 18 mg/dag. Upprätthållandet av effekten av pitolisant vid uttalad sömnighet dagtid hos patienter med obstruktiv sömnapné har inte fastställts i några blinda, placebokontrollerade studier. I HAROSA I avbröt totalt 1,5 % av patienterna sitt deltagande i studien under den öppna fasen på grund av bristande effekt och 4,0 % på grund av biverkningar. I HAROSA II avbröt totalt 1,3 % av patienterna sitt deltagande i studien under den öppna fasen på grund av bristande effekt och 2,5 % på grund av biverkningar.

HAROSA III var en prospektiv, randomiserad, dubbelblind (12 veckor), placebokontrollerad studie hos 361 patienter med syndromet (OSA). Försökspersonerna klagade på EDS trots att de fick nCPAP- behandling, eller fick EDS och vägrade nCPAP-behandling.  Försökspersonerna randomiserades till pitolisant (n = 242) eller placebo (n = 119). Pitolisant upptitrerades från 9 till 18 mg och, beroende på patientens reaktion, förblev därefter stabilt eller upptitrades ytterligare till 36 mg eller nedtitrerades till 9 mg. Försökspersonerna låg på en stabil doseringsfas i 9 veckor.  Den primära effektivitetsslutpunkten var ändringen från utgångsvärdet på Epworths sömnighetsskala (ESS) vid behandlingens slut.  Med pitolisant (36 mg OD) förbättrades ESS-värdet från 14,5 poäng till 9,3 poäng

på ESS-skalan, medan det var från 14,0 till 11,8 poäng med placebo. Skillnaden var 2,6 poäng (p < 0,001). Förbättring av EDS bedömd med ESS-värde är av samma magnitud som de som observeras i de andra prövningarna utförda på OSA-patienterna.  Det fanns ingen skillnad i reaktion mellan försökspersonerna med nCPAP och de försökspersoner som vägrade nCPAP.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ozawade för alla grupper av den pediatriska populationen för obstruktiv sömnapné (OSA) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett (tablett)

Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, 3,7 mm i diameter, märkt med ”5” på ena sidan.

Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, 7,5 mm i diameter, märkt med ”20” på ena sidan.

Tri- och tetracykliska antidepressiva läkemedel med H1-receptorblockerande egenskaper (t.ex. imipramin, klomipramin, mirtazapin) kan försämra effekten av pitolisant, eftersom de kan minska effekten av det endogena histamin som frisätts i hjärnan av läkemedlet. Andra alternativ bör därför användas.

Antihistaminer (H1-receptorantagonister) som passerar den hematoencefaliska barriären (t.ex. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenydramin, prometazin, mepyramin, doxylamin) kan försämra effekten av pitolisant och alternativ bör användas.

(t.ex. haloperidol, risperidon, erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, loratadin och sildenafil).

Kombinationer med pitolisant ska göras under noggrann övervakning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter som är medelsnabba, snabba eller ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare, är CYP2D6 huvudenzymet som är involverat i metaboliseringen av pitolisant, och CYP3A är involverat i mindre utsträckning. Hos patienter som är långsamma CYP2D6-metaboliserare eller är medelsnabba, snabba eller ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare som tar CYP3A-inducerare, är CYP3A signifikant involverat i metaboliseringen av pitolisant medan CYP2D6 är involverat i mindre utsträckning.

Läkemedelsprodukter som påverkar nedbrytningen av pitolisant

- CYP2D6-hämmare

CYP2D6-hämmare kommer med stor sannolikhet ha inverkan på farmakokinetiken för pitolisant hos patienter som är medelsnabba, snabba eller ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare och som inte tar CYP3A-inducerare, men inte hos patienter som är långsamma CYP2D6-metaboliserare eller medelsnabba, snabba eller ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare och som tar CYP3A-inducerare. Beroende på den enskilde patientens behandlingssvar och tolerans kan eventuellt en dosjustering övervägas under kombinationsbehandlingen.

Samtidig administrering av pitolisant och paroxetin enbart eller i kombination med CYP3A4-hämmare ökar i samma utsträckning signifikant pitolisants genomsnittliga C_max och AUC_0-72h-kvot, cirka 1,5- faldigt respektive 2-faldigt. Med tanke på den 2-faldiga exponeringen för pitolisant bör samtidig administrering med CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet), enbart eller i kombination med en CYP3A4-hämmare (itrakonazol, ketokonazol), ske med försiktighet.

- Enzyminducerare

CYP3A-inducerare kommer med stor sannolikhet ha inverkan på farmakokinetiken för pitolisant hos långsamma CYP2D6-metaboliserare och ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare, och deras effekt hos dessa populationer är för närvarande okänd. När de båda aktiva substanserna kombineras måste

patienten övervakas kliniskt. Eventuellt behöver dosen justeras under kombinationsbehandlingen samt en vecka efter behandlingen med inducerare.

Samtidig administrering av pitolisant och rifampicin i multipla doser minskar signifikant pitolisants genomsnittliga C_max och AUC-kvot, 0,6-faldigt respektive 0,5-faldigt. Därför ska samtidig administrering av pitolisant och kraftiga CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) ske med försiktighet. Gällande Johannesört (Hypericum Perforatum) ska försiktighet iakttas när medlet tas samtidigt med pitolisant, på grund av dess starka CYP3A4- inducerande effekt.

- CYP3A4-hämmare

Baserat på biotransformationsvägen in vitro kan CYP3A4-hämmare ha en inverkan på farmakokinetiken för pitolisant och särskilt hos personer som är långsamma CYP2D6-metaboliserare. Kombinationen av pitolisant med grapefruktjuice och itrakonazol har utvärderats hos friska frivilliga försökspersoner. Inga kliniskt relevanta, farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner kunde påvisas med någon av dessa kombinationer. Hos personer som metaboliserar CYP2D6 långsamt kan samtidig administrering av pitolisant med paroxetin (en stark CYP2D6-hämmare) i kombination med en CYP3A4-hämmare öka exponeringen måttligt jämfört med administrering med enbart paroxetin, vilket bekräftar den mindre kliniska effekten av CYP3A4-hämning.

Baserat på biotransformationsvägen bör dock försiktighet iakttas, när pitolisant administreras samtidigt med både CYP2D6- och CYP3A4-hämmare, oavsett patientens CYP2D6-fenotyp, på grund av en betydlig minskning av clearance och en ökning av exponeringen.

- Övrigt

I en klinisk flerdos-studie ledde kombinationen av pitolisant och probenecid till en miniskning av AUC för pitolisant cirka 0,7-faldigt. Den underliggande mekanismen är okänd. Beroende på den enskilde patientens behandlingssvar och tolerans kan eventuellt en dosjustering övervägas under kombinationsbehandlingen.

Läkemedel som pitolisant kan påverka nedbrytningen av

- CYP3A4- och CYP2B6-substrat

En klinisk induktionsstudie visade att pitolisant är en svag inducerare av CYP3A (0,2-faldig minskning i midazolam-exponering). Därför bör kombinationer av pitolisant och CYP3A4-substrat med snäv terapeutisk marginal, såsom immunosupprimerande läkemedel, docetaxel, kinashämmare, cisaprid, pimozid, halofantrin, undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Med andra CYP3A4- och CYP2C-substrat (t.ex. repaglinid, fenytoin, warfarin), P-gp-substrat (t.ex. dabigatran, digoxin) och UGT-substrat (t.ex. morfin, paracetamol, irinotecan) bör försiktighet iakttas och deras effekt övervakas kliniskt. Pitolisant kan minska exponeringen för preventivmedel för peroralt bruk och ytterligare en tillförlitlig preventivmedelsmetod bör användas (se avsnitt Graviditet och amning).

- OKT1-substrat

Pitolisant kan vara en kliniskt relevant hämmare av OKT1, baserat på in vitro-data, och kliniskt relevanta interaktioner med OKT1-substrat (t.ex. metformin) kan förekomma.

Även om den kliniska relevansen av denna effekt inte har fastställts rekommenderas försiktighet när pitolisant administreras tillsammans med OKT1-substrat, t.ex. metformin (biguanider) (se avsnitt Farmakokinetik).

- Övrigt

Kombinationen av pitolisant och modafinil eller natriumoxybat har utvärderats hos friska frivilliga försökspersoner vid terapeutiska doser. Varken med modafinil eller natriumoxybat påvisades någon kliniskt relevant farmakokinetisk läkemedelsinteraktion och ingen dosjusteirng är nödvändig när pitolisant administreras samtidigt som dessa aktuella läkemedel mot OSA-symptom.

Pitolisant minskar exponeringen för olanzapin 0,3-faldigt.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i upp till minst 21 dagar efter avslutad behandling (baserat på halveringstiden för pitolisant/metaboliterna). Pitolisant/metaboliter kan minska effektiviteten hos hormonella preventivmedel. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska därför använda ett alternativt effektivt preventivmedel (se avsnitt Interaktioner).

Det finns inga eller begränsade data om användning av pitolisant hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet, inklusive teratogenicitet. Hos råttor visade sig pitolisant/metaboliter passera genom placentan (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Pitolisant ska inte användas under graviditet, såvida inte den potentiella nyttan överstiger den potentiella risken för fostret.

Djurstudier har visat på utsöndring av pitolisant/metaboliter i mjölk. Därför är amning kontraindicerat under behandling med pitolisant (se avsnitt Kontraindikationer).

Djurstudier har visat effekter på parametrarna för sädesvätska, utan signifikant påverkan på hanarnas reproduktionsförmåga, samt en minskning av andelen levande foster hos behandlade honor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Pitolisant har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter med onormal sömnighetsgrad som tar pitolisant bör informeras om att deras normala vakenhetsrad kanske inte återkommer. Patienter med kraftig sömnighet dagtid, inklusive de som tar pitolisant, ska ofta utvärderas på nytt för deras sömnighetsgrad och, om så är lämpligt, rekommenderas att undvika att framföra fordon och ägna sig åt andra potentiellt farliga aktiviteter.

Symptomen på överdosering med pitolisant kan innefatta huvudvärk, sömnlöshet, irritabilitet, illamående och buksmärta.

Vid överdosering rekommenderas sjukhusinläggning och övervakning av vitala funktioner. Det finns inget tydligt identifierat motgift.

Exponeringen för pitolisant hos friska frivilliga försökspersoner har utvärderats i studier som omfattade över 200 försökspersoner som fick doser av pitolisant som engångsadministrering av upp till 216 mg under en tidsperiod på upp till 28 dagar.

Pitolisant absorberas väl och snabbt. Högsta plasmakoncentration nås cirka 3 timmar efter administreringen. Steady-state (geometriskt medelvärde, CV %) C_max och AUC av behandlingsdosen (18 mg) är 35,5 ng/ml (59,2 %) respektive 378 ng x h/mL (86,3 %).

Vid upprepad administrering uppnås steady state efter 5–6 dagars administrering och leder till en cirka 2-faldigt förhöjd serumhalt. Variabiliteten mellan individer är ganska hög (geom-CV % på 59,2 och 86,3 för C_max respektive AUC_0-24h ), vissa frivilliga visade hög avvikande profil (utan toleransproblem).

Farmakokinetiken för pitolisant påverkas inte av samtidigt intag av föda.

Pitolisant uppvisar hög serumproteinbindning (> 91,4–95,2 %) och ungefär lika stor fördelning mellan röda blodkroppar och plasma.

Pitolisant distribueras i stor utsträckning, med en skenbar distributionsvolym på 5–10 l/kg.

Metaboliseringen av pitolisant hos människor är väl karaktäriserad och representerar den huvudsakliga elimineringsvägen. De främsta icke-konjugerade metaboliterna är kluvna former av pitolisant som leder till en inaktiv, större karboxylsyremetabolit, varav tre är betydande och, i mindre utsträckning, fem hydroxylerade/N-oxidderivat i flera positioner som förekommer i urin och serum. Genom att kombinera bidraget med enzym som fastställts in vitro med exponering av huvudmetaboliter som identifierats i massbalansstudien blir det uppskattade övergripande bidraget av CYP-enzymer i pitolisant-metabolism 60 % för CYP2D6 och ~ 30 % för CYP3A4/3A5 när CYP2D6-fenotypen är en snabb metaboliserare. Flera konjugerade metaboliter har identifierats. De främsta (inaktiva) är två glycinkonjugat av karboxylsyrametaboliter av pitolisant samt en glukuronid av en ketonmetabolit av monohydroxidesaturerat pitolisant.

På levermikrosomer hämmar pitolisant och dess främsta metaboliter inte signifikant aktiviteten hos cytokromerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 och CYP3A4 och inte eller hos uridindifosfatglukuronosyltransferasisoformerna UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7 upp till koncentrationen 13,3 µM, en nivå som är avsevärt högre än de nivåer som nås med den terapeutiska dosen. Pitolisant hämmar CYP2D6 med måttlig kraft (IC₅₀ = 2,6 µM). Baserat på in vitro-data kan pitolisant och dess huvudsakliga metaboliter inducera CYP3A4 och CYP2B6 vid terapeutiska koncentrationer samt, genom extrapolering, CYP2C, UGT:er och P-gp. En klinisk studie har genomförts för att utvärdera effekten av pitolisant på CYP3A4 och CYP2B6 med användning av midazolam och bupropion som CYP3A4- respektive CYP2B6-substrat. Pitolisant påverkar inte farmakokinetiken för bupropion och är följaktligen inte en CYP2B6- eller CYP1A2- inducerare och bör anses vara en gränsfalls-/svag inducerare vid kliniskt relevanta koncentrationer.

In vitro-studier tyder på att pitolisant varken är ett substrat eller en hämmare av humant P- glykoprotein och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Pitolisant är inte ett substrat av OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant är inte en signifikant hämmare av OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K vid den testade koncentrationen. Pitolisant uppvisar en hämmande effekt på OKT1 (organisk katjontransportör 1) på mer än 50 % vid 1,33 µM. Extrapolerad IC₅₀ av pitolisant är 0,795 µM (se avsnitt Interaktioner).

Pitolisant har en halveringstid i plasma på 10–12 timmar. Elimineringen sker i huvudsak via urinen (cirka 90 %) via en farmakologiskt inaktiv icke-konjugerad metabolit och glycin- och glukuronidkonjugerade metaboliter. En liten del (2,3 %) återfanns i avföringen.

En tvärstudiebedömning av enkeldosdata visar att exponeringen av pitolisant ökar proportionellt med doser på 18–216 mg pitolisant, men något mer än dosproportionellt över det kliniska dosintervallet 4,5–18 mg.

Det är osannolikt att det finns några kliniskt relevanta skillnader i PK för pitolisant på grund av kön. Pitolisant har inte studerats hos fetmapopulationer med BMI på >40 kg/m².

Kroppsvikt

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen förväntas en dos på 20 mg resultera i en median Cmax,ss och AUCτ,ss på 41,3 ng/ml (90 % prediktionsintervall [PI]: 5,6 till 111,1 ng/ml) respektive 418 h.ng/ml (90 % PI: 40 till 1302 h.ng/ml) för patienter som väger 48 till 67 kg jämfört med 23,6 ng/ml (90 % PI: 3,9 till 69,1 ng/ml) respektive 272 h.ng/ml (90 % PI: 33 till 1300 h.ng/ml) för patienter som väger 95 till 140 kg. Efter titrering av pitolisant är det mer troligt att patienter med låg kroppsvikt hamnar på en lägre dos jämfört med patienter med hög kroppsvikt.

Äldre

Hos friska frivilliga försökspersoner i åldrarna 68–80 år är farmakokinetiken för pitolisant inte annorlunda än hos yngre patienter (18–45 år). Över 80 års ålder uppvisar kinetiken en viss variation utan klinisk signifikans. Det finns begränsat med data om äldre att tillgå. Därför ska dosen justeras utifrån deras leverstatus (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (stadier 2 till 4 enligt internationell klassificering av kronisk njursjukdom, dvs. kreatinin-clearance mellan 15 och 89 ml/min) tenderade C_max och AUC att öka med en faktor på 2,5 (se avsnitt Dosering). Den underliggande mekanismen är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med låg grad av nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) ökade AUC med en faktor på 1,4 medan C_max förblev oförändrat, i jämförelse med normala friska frivilliga.

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) ökades AUC med en faktor på 2,4 medan C_max förblev oförändrat (se avsnitt Dosering). Farmakokinetiken för pitolisant efter upprepad administrering till patienter med nedsatt leverfunktion har ännu inte utvärderats.

Rastillhörighet

Alla studier har främst utförts hos en vit population (vita = 270, svarta = 38, asiatisk = 20, övriga = 3). Baserat på de data som den ansökande angett verkar exponeringen vara liknande mellan olika etniciteter.

Cyp2d6-fenotyper och cyp3a-polymorfism

Exponeringen för pitolisant var högre bland långsamma CYP2D6-metaboliserare efter en dos vid steady state; C_max och AUC_(0-tau) var cirka 2,7 och 3,2 gånger större på dag 1 samt 2,1 och 2.4 gånger större på dag 7. Halveringstiden för serumpitolisant var längre hos långsamma CYP2D6- metaboliserare jämfört med snabba metaboliserare.

Hos patienter som har medelsnabba, snabba eller ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare, är CYP2D6 huvudenzymet som är involverat i metaboliseringen av pitolisant, och CYP3A är involverat i mindre utsträckning. Genetiska CYP3A4- och CYP3A5-polymorfismer har osannolikt omfattande effekt på farmakokinetiken för pitolisant.

Hos dessa patienter kommer CYP2D6-hämmare att påverka farmakokinetiken för pitolisant, inte CYP3A-hämmare. Hos patienter som är ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare kan CYP3A-inducerare leda till en ännu snabbare eliminering av pitolisant och lägre exponering, jämfört med andra grupper. Detta kan resultera i exponering under de terapeutiska koncentrationerna.

Hos patienter som är långsamma CYP2D6-metaboliserare eller är medelsnabba, snabba eller ultrasnabba CYP2D6-metaboliserare som tar CYP3A-inducerare, är CYP3A signifikant involverat i metaboliseringen av pitolisant medan CYP2D6 är involverat i mindre utsträckning. Endast under dessa förhållanden kan genetisk polymorfism i CYP3A4 och 3A5 ha signifikant effekt på farmakokinetiken för pitolisant.

Hos patienter som är långsamma CYP2D6-metaboliserare kommer CYP3A-hämmare och -inducerare att ha effekt på farmakokinetiken för pitolisant medan CYP2D6-hämmare kommer att ha det i mycket mindre utsträckning. Hos patienter som är medelsnabba, snabba eller ultrasnabba CYP2D6- metaboliserare och tar en CYP3A-inducerare kommer en CYP3A-hämmare att leda till ett minskat CYP3A-bidrag i den övergripande metaboliseringen Exponeringen liknar dock troligen den hos patienter som inte tar CYP3A-inducerare. Därmed är det osannolikt att CYP3A-hämning påverkar farmakokinetiken för pitolisant i denna population.

Hos råttor uppkom det övergående reversibla krampanfallsepisoder vid T_max som skulle kunna hänföras till en metabolit som är vanligt förekommande hos denna art, men inte hos människa. Hos apor rapporterades övergående CNS-relaterade kliniska tecken, inklusive uppkastningar, skakningar och konvulsioner vid de högsta doserna. Vid de högsta doserna uppvisade råttor vissa begränsade histopatologiska förändringar i vissa organ (lever, tolvfingertarm, thymus, binjure och lunga).

Pitolisant blockerade hERG-kanalen vid terapeutiska koncentrationer som översteg IC₅₀ och inducerade en lätt QTc-förlängning hos hundar.

I prekliniska studier har sannolikhetsstudier för läkemedelsberoende och läkemedelsmissbruk genomförts på möss, råttor och apor. Ingen definitiv slutsats kunde emellertid dras av tolerans-, beroende- och egenadministreringsstudier.

Pitolisant var varken gentoxiskt eller karcinogent.

Teratogen effekt av pitolisant observerades vid maternellt toxiska doser (säkerhetsmarginaler för teratogenicitet < 7,3 hos råttor och 2,6 hos kaniner). Vid höga doser inducerade pitolisant morfologiska avvikelser i sperma och minskad motilitet, utan någon signifikant effekt på fertilitetsindex för hanråttor, och minskade andelen levande embryon samt ökade förlusten efter implantation hos honråttor (säkerhetsmarginal 2,3). Det orsakade en fördröjd postnatal utveckling (säkerhetsmarginal 2,3).

Hos djur har pitolisant/metaboliter visat sig passera genom placentan och utsöndras i bröstmjölk.

Juvenila toxicitetsstudier på råttor visade att administrering av pitolisant i höga doser inducerade en dosrelaterad mortalitet och episoder med konvulsioner som i stor utsträckning kunde hänföras till en metabolit som är vanligt förekommande hos råtta, men inte hos människa.

Mikrokristallin cellulosa (E 460) Krospovidon typ A (E 1202) Talk (E 553b) Magnesiumstearat Kolloidal, vattenfri kiseldioxid (E 551)

Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E 171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E 553b)

Ej relevant.

Burk: 4 år.

Blister: 3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Burk av polyeten med hög densitet (HDPE) med ett brytförseglat, barnskyddat skruvlock av polypropylen, försett med torkmedel (kiselgel).

Finns i förpackningar som innehåller 1 burk med 30 tabletter eller 1 burk med 90 tabletter.

Finns i förpackningar som innehåller 1 burk med 30 tabletter eller 1 burk med 90 tabletter.

OPA/Al/PVC//Al blister med 28, 30 eller 90 filmdragerade tabletter.

Finns i förpackningar innehållande 2 blister med 14 tabletter eller i förpackningar innehållande 2 blister med 15 tabletter.

Finns i förpackningar innehållande 2 blister med 14 tabletter, i förpackningar innehållande 2 blister med 15 tabletter eller i förpackningar innehållande 6 blister med 15 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ozawade 4,5 mg filmdragerade tabletter Ozawade 18 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller pitolisanthydroklorid, motsvarande 4,45 mg pitolisant.

Varje tablett innehåller pitolisanthydroklorid, motsvarande 17,8 mg pitolisant.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Frankrike Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30

EU/1/21/1546/001-009

Datum för det första godkännandet: 22/07/2021
Datum för den senaste förnyelsen: 26/03/2026

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats