Parecoxib macure

Rekommenderad dos är 40 mg givet intravenöst (i.v.) eller intramuskulärt (i.m.), följt av 20 mg eller 40 mg var 6:e till var 12:e timme efter behov, högst 80 mg/dygn.

Eftersom den kardiovaskulära risken med selektiva COX-2-hämmare kan öka med dosen och behandlingstiden, bör kortast möjliga behandlingstid eftersträvas och lägsta effektiva dygnsdos användas. Den kliniska erfarenheten av behandling med parecoxib i mer än tre dagar är begränsad (se avsnitt Farmakodynamik).

Opioidanalgetika kan ges samtidigt med parecoxib, enligt dosering i ovanstående avsnitt. Vid all klinisk bedömning administrerades parecoxib enligt ett fast tidsintervall medan opioidanalgetikan administrerades vid behov.

I allmänhet behövs inte någon dosjustering vid behandling av äldre patienter (≥ 65 år). Hos äldre patienter som väger mindre än 50 kg bör dock behandlingen inledas med halva den rekommenderade dosen av parecoxib, och den maximala dygnsdosen minskas till 40 mg (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling av patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh-skala ≥ 10), och behandling av denna patientgrupp är därför kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik). I allmänhet behövs inte någon dosjustering vid behandling av patienter med lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh-skala 5-6). Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-skala 7-9) bör parecoxibbehandlingen inledas med försiktighet och med halva den rekommenderade dosen och den maximala dygnsdosen ska reduceras till 40 mg.

Behandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min), eller av patienter predisponerade för vätskeretention, ska inledas med den lägsta rekommenderade dosen (20 mg) och patienternas njurfunktion ska noga monitoreras (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Baserat på farmakokinetiska data behövs ingen dosjustering vid behandling av patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-80 ml/min).

Säkerhet och effekt för parecoxib för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Behandling med parecoxib av denna patientgrupp rekommenderas därför inte.

Intravenös bolusinjektion kan ges snabbt, direkt i venen eller i en befintlig venös infart. Intramuskulär injektion ska ges långsamt och djupt in i muskeln. Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

När Parecoxib Macure kombineras i lösning med andra läkemedel kan utfällning ske och därför får Parecoxib Macure inte blandas med något annat läkemedel, vare sig under beredning eller injektion. Hos de patienter där samma venösa infart ska användas för injektion av ett annat läkemedel måste infarten spolas igenom noga med en kompatibel lösning, både före och efter injektion av Parecoxib Macure.

Efter beredning med rekommenderade spädningsvätskor får Parecoxib Macure endast injiceras i.v. eller i.m., eller genom venösa infarter där infusion pågår med följande:

• natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion/infusion,

• glukos 50 mg/ml (5 %) injektions-/infusionsvätska, lösning,

• natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) med glukos 50 mg/ml (5 %) injektions-/infusionsvätska, lösning.

Injektion i venösa infarter där infusion pågår med andra vätskor för intravenöst bruk som inte tas upp ovan rekommenderas inte då det kan orsaka fällning.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Allvarlig allergisk läkemedelsreaktion av något slag i anamnesen, i synnerhet hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS- syndrom), toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme eller känd överkänslighet mot sulfonamider (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Aktivt ulcus eller pågående gastrointestinal (GI) blödning.

Patienter som fått symtom på astma, akut rinit, näspolyper, angioneurotiskt ödem, urtikaria eller annan typ av allergisk reaktion vid intag av acetylsalicylsyra eller icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive COX-2-hämmare.

Under tredje trimestern av graviditet samt vid amning. (se avsnitt Graviditet och amning och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Svår leverfunktionsnedsättning (serumalbumin < 25 g/l eller Child-Pugh-skala ≥ 10).

Inflammatorisk tarmsjukdom.

Kronisk hjärtsvikt (NYHA II-IV).

Behandling av postoperativ smärta efter bypassoperation av kranskärl (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).

Etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom.

Korttidsbehandling av postoperativ smärta hos vuxna.

Beslut om att förskriva en selektiv cyklooxygenas-2-(COX-2)-hämmare ska baseras på en individuell bedömning av patientens samtliga riskfaktorer (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Parecoxib har studerats vid tandkirurgi, ortopedisk kirurgi, gynekologisk kirurgi (främst hysterektomi) och bypassoperation av kranskärl. Erfarenheten från andra typer av operationer är begränsad,

t.ex. gastrointestinal eller urologisk kirurgi (se avsnitt Farmakodynamik).

Andra administreringssätt än i.v. eller i.m. (t.ex. intraartikulärt, intratekalt) har inte

studerats och ska inte användas.

Beroende på den ökade risken för biverkningar vid högre doser av parecoxib, andra COX-

2-hämmare och NSAID, bör patienter kontrolleras efter dosökning. Om effekten inte ökar

bör andra terapeutiska alternativ övervägas (se avsnitt Dosering). Den kliniska erfarenheten av

behandling med parecoxib i mer än tre dagar är begränsad (se avsnitt Farmakodynamik).

Om patientens tillstånd försämras under pågående behandling med avseende på nedan

angivna händelser, ska lämpliga åtgärder vidtas och avbrytande av behandling med

parecoxib bör övervägas.

COX-2-hämmare har satts i samband med ökad risk för kardiovaskulära och trombotiska

händelser vid långtidsanvändning. Den exakta risknivån vid en enkeldos har inte

fastställts, inte heller exakt vilken behandlingslängd som kan ge en ökad risk.

Patienter med betydande riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertoni,

hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) bör endast behandlas med parecoxib efter

noggrant övervägande (se avsnitt Farmakodynamik).

Vid tecken på försämring av specifika kliniska symtom hos sådana patienter bör lämpliga

åtgärder vidtas och avbrytande av parecoxibbehandling övervägas. Parecoxib har inte

studerats vid andra typer av kardiovaskulär revaskularisering än bypassoperation av

kranskärl (CABG). I studier vid andra typer av kirurgiska ingrepp inkluderades endast

patienter med funktionsklass I-III enligt American Society of Anaesthesiology (ASA).

COX-2-hämmare kan inte ersätta acetylsalicylsyra som profylax mot kardiovaskulära

tromboemboliska sjukdomar, då de saknar trombocytaggregationshämmande effekt.

Trombocytaggregationshämmande behandling ska därför inte avbrytas (se avsnitt Farmakodynamik).

Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med parecoxib och warfarin eller andra

orala antikoagulantia (se avsnitt Interaktioner). Samtidig användning av parecoxib och andra icke-

steroida antiinflammatoriska NSAID bör undvikas.

Parecoxib kan dölja feber och andra tecken på inflammation (se avsnitt Farmakodynamik). I enstaka fall

har försämring av mjukdelsinfektioner beskrivits i samband med användning av NSAID

och i prekliniska studier med parecoxib (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Man bör vara uppmärksam på

tecken till infektion i operationssåret hos kirurgiska patienter som behandlas med

parecoxib.

Övre gastrointestinala (GI) komplikationer (perforationer, ulcus eller blödningar [PUB]),

vissa med fatal utgång, har förekommit hos patienter som behandlats med parecoxib.

Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med stor risk att utveckla

gastrointestinala komplikationer av NSAID: äldre eller patienter med gastrointestinala

sjukdomar såsom ulcerationer och gastrointestinal blödning i anamnesen eller patienter

som samtidigt använder acetylsalicylsyra. NSAID-klassen förknippas även med ökade GI-

komplikationer vid samtidig administrering av glukokortikoider, selektiva

serotoninåterupptagshämmare, andra trombocytaggregationshämmande läkemedel,

andra NSAID eller patienter som intar alkohol. Risken för gastrointestinala biverkningar

(gastrointestinala ulcerationer eller andra gastrointestinala komplikationer) ökar ytterligare

när parecoxib tas tillsammans med acetylsalicylsyra (även vid låga doser).

Allvarliga hudreaktioner, inkluderande erythema multiforme, exfoliativ dermatit och

Stevens-Johnsons syndrom (i vissa fall med fatal utgång) har i klinisk användning efter

godkännande rapporterats hos patienter som behandlats med parecoxib. Dessutom har

fatal toxisk epidermal nekrolys rapporterats i klinisk användning efter godkännande hos

patienter som behandlats med valdecoxib (den aktiva metaboliten av parecoxib) och kan

inte uteslutas för parecoxib (se avsnitt Biverkningar). Vissa NSAID och selektiva COX-2-hämmare

har satts i samband med ökad risk för generaliserade, bullösa, fixa läkemedelsutslag

(GBFDE). DRESS-syndrom kan uppstå vid exponering för parecoxib baserat på andra

allvarliga hudreaktioner som rapporterats vid exponering för celecoxib och valdecoxib.

Risken för dessa reaktioner förefaller vara störst i början av behandlingen. Reaktionerna

debuterar i de flesta fall under den första behandlingsmånaden.

Behandlande läkare bör vidta lämpliga åtgärder för att kontrollera patienter med

avseende på eventuell debut av allvarliga hudreaktioner under behandlingen, t.ex. genom

extra läkarbesök. Patienter ska uppmanas att omedelbart rapportera uppkomna

hudreaktioner till behandlande läkare.

Behandling med parecoxib bör avbrytas vid första tecken på uppkomst av hudutslag,

slemhinneskada eller något annat tecken på överkänslighet. Det är känt att allvarliga

hudreaktioner förekommer vid användning av olika läkemedel inkluderande NSAID och

selektiva COX-2-hämmare. Den rapporterade frekvensen av allvarliga hudreaktioner tycks

dock vara högre för valdecoxib (den aktiva metaboliten av parecoxib) jämfört med andra

selektiva COX-2-hämmare. Patienter som tidigare uppvisat sulfonamidallergi kan löpa

större risk att drabbas av hudreaktioner (se avsnitt Kontraindikationer). Patienter utan tidigare

sulfonamidallergi kan också riskera att drabbas av allvarliga hudreaktioner.

Överkänslighetsreaktioner (anafylaxi och angioödem) har rapporterats i klinisk användning

efter godkännande av valdecoxib och parecoxib (se avsnitt Biverkningar). En del av dessa

reaktioner har inträffat hos patienter som tidigare fått allergiska reaktioner mot

sulfonamider (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling med parecoxib bör avbrytas vid första tecken på

överkänslighet.

Fall av svår hypotoni kort efter att parecoxib administrerats har rapporterats i klinisk

användning efter godkännandet av parecoxib. Några av dessa fall har uppstått utan andra

tecken på anafylaxi. Läkaren ska vara beredd på att behandla svår hypotoni.

Liksom med andra läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen, har vätskeretention

och ödem observerats hos vissa patienter som tar parecoxib. Därför bör parecoxib

användas med försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion, existerande ödem

eller andra tillstånd som predisponerar för, eller förvärras av, vätskeretention, inklusive de

som behandlas med diuretika eller som löper risk för hypovolemi. Om det finns kliniska

belägg för en försämring av tillståndet hos dessa patienter bör lämpliga åtgärder,

inklusive avbrytande av parecoxib, vidtas.

I klinisk användning efter godkännande har akut njursvikt rapporterats hos patienter som

behandlas med parecoxib (se avsnitt Biverkningar). Eftersom prostaglandinsynteshämning kan

medföra försämrad njurfunktion och vätskeretention, ska försiktighet iakttas när parecoxib

ges till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering) eller hypertoni, eller till

patienter med nedsatt hjärt- eller leverfunktion eller andra tillstånd som är

predisponerande för vätskeretention.

Försiktighet ska iakttas när behandling med parecoxib påbörjas hos patienter som är

dehydrerade. I sådana fall är det lämpligt att först rehydrera patienterna och sedan starta

behandlingen med parecoxib.

Liksom alla NSAID-preparat kan parecoxib leda till uppkomst av ny hypertoni eller

förvärra existerande hypertoni, vilket i båda fallen kan bidra till den ökade incidensen av

kardiovaskulära händelser. Parecoxib bör användas med försiktighet till patienter med

hypertoni. Blodtrycket bör följas noga under behandling med parecoxib och under hela

behandlingsperioden. Om blodtrycket stiger kraftigt, bör alternativ behandling övervägas.

Parecoxib ska användas med försiktighet hos patienter med måttlig

leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh-skala 7-9) (se avsnitt Dosering).

Samtidig användning av NSAID och orala antikoagulantia ökar risken för blödning. Orala

antikoagulantia inkluderar antikoagulantia av typen warfarin/kumarin såväl som nya orala

antikoagulantia (t.ex. apixaban, dabigatran och rivaroxaban) (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

Den vanligaste biverkningen av parecoxib är illamående. De allvarligaste biverkningarna är mindre vanliga till sällsynta och innefattar kardiovaskulära händelser såsom hjärtinfarkt och svår hypotoni samt överkänslighetsreaktioner såsom anafylaxi, angioödem och svåra hudreaktioner. Efter koronar bypasskirurgi har patienter som fått parecoxib en högre risk för biverkningar som: kardiovaskulära/tromboemboliska händelser (inklusive hjärtinfarkt, stroke/TIA, lungemboli och djup ventrombos; se avsnitt Kontraindikationer och Farmakodynamik), djupa infektioner efter kirurgiska ingrepp och sternala sårläkningskomplikationer.

Följande biverkningar rapporterades för patienter som fick parecoxib (N=5 402) i 28 placebokontrollerade kliniska studier. Rapporter från användning efter godkännandet har listats som ”Ingen känd frekvens”, eftersom respektive frekvens inte kan beräknas från tillgängliga data. Biverkningarna presenteras med MedDRA-terminologi inom varje frekvensområde och efter fallande allvarlighetsgrad.

I klinisk användning efter godkännande har toxisk epidermal nekrolys rapporterats i samband med valdecoxibanvändning och kan inte uteslutas för parecoxib (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessutom har följande sällsynta, allvarliga biverkningar rapporterats i samband med användande av NSAID och kan inte uteslutas för parecoxib: bronkospasm och hepatit.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Antiinflammatoriska och antireumatiska medel, Coxiber, ATC-kod: M01AH04.

Parecoxib är en prodrug till valdecoxib. Valdecoxib är en selektiv COX-2-hämmare inom det kliniska dosintervallet. Cyklooxygenas svarar för bildning av prostaglandiner. Två isoformer, COX-1 och COX-2, har identifierats. COX-2 är den isoform som induceras via pro-inflammatoriska stimuli och antas vara primärt involverad i bildningen av prostanoider som framkallar smärta, inflammation och feber. COX-2 är även involverat i ovulation, implantation och slutning av ductus arteriosus, reglering av njurfunktion och CNS-funktioner (feberinduktion, smärtupplevelse och kognitiv funktion). Det kan också ha en roll vid utläkning av ulcus. COX-2 har påvisats i vävnad runt magsår hos människa men dess betydelse för utläkning av ulcus har inte fastställts.

Skillnaden i trombocytaggregationshämmande effekt mellan vissa COX-1-hämmande NSAID och selektiva COX-2-hämmare kan vara av klinisk signifikans hos patienter med risk för tromboemboliska reaktioner. Selektiva COX-2-hämmare minskar bildning av systemiskt (och därmed möjligen endotelialt) prostacyklin utan att påverka trombocyt-tromboxan. Den kliniska relevansen av dessa observationer har inte fastställts.

Parecoxib har använts vid olika större och mindre kirurgiska ingrepp. Parecoxib har visat effekt i studier vid tandkirurgi, gynekologisk kirurgi (hysterektomi), ortopedisk kirurgi (knä- eller höftledsplastik) och bypasskirurgi på kranskärl. Efter administrering av engångsdoser av parecoxib 40 mg i.v. eller i.m. sågs märkbar analgetisk effekt efter 7-13 minuter, kliniskt betydelsefull analgesi visades efter 23-39 minuter och maximal effekt inom 2 timmar. Den analgetiska effekten av 40 mg- dosen var jämförbar med ketorolak 60 mg i.m. eller ketorolak 30 mg i.v. Durationen av smärtlindringen efter en engångsdos var beroende av dosen samt typ och grad av smärta, och varierade mellan 6 timmar och mer än 12 timmar.

De flesta prövningarna har utformats för dosering av parecoxib i upp till 3 dagar. Data från 3 randomiserade, placebokontrollerade prövningar där protokollen medgav behandling med parecoxib i > 3 dagar har slagits samman och analyserats. I den sammanslagna analysen av 676 patienter fick 318 placebo och 358 fick parecoxib. Av de patienter som behandlades med parecoxib fick 317 patienter parecoxib i upp till 4 dagar och 32 patienter i upp till 5 dagar, medan endast 8 patienter behandlades i upp till 6 dagar och 1 patient i 7 dagar eller mer. Av de patienter som behandlades med placebo fick 270 patienter placebo i upp till 4 dagar och 43 patienter i upp till 5 dagar, medan endast 3 patienter behandlades i upp till 6 dagar och 2 patienter i 7 dagar eller mer. Båda grupperna hade liknande demografi. Den genomsnittliga (SD) behandlingsdurationen var 4,1 (0,4) dagar för parecoxib och 4,2 (0,5) dagar för placebo , medan intervallet var 4-7 dagar för parecoxib och 4-9 dagar för placebo. Förekomsten av biverkningar hos patienter som fick parecoxib i 4-7 dagar (medianduration 4 dagar) var låg efter behandlingsdag 3 och liknande den för placebo.

I en placebokontrollerad studie inom ortopedisk kirurgi/allmänkirurgi (n=1 050), erhöll patienter parecoxib 40 mg i.v. som initial parenteral dos följt av 20 mg två gånger dagligen under ett minimum av 72 timmar, som tillägg till standardbehandling inkluderande kompletterande opioider efter patientbehov. Vid behandling med parecoxib minskade opioidanvändningen dag 2 och dag 3 med 7,2 mg respektive 2,8 mg (37 % respektive 28 %). Denna minskning i opioidanvändning följdes av en signifikant minskning av patientrapporterade opioidrelaterade symtom. En förbättrad smärtlindring jämfört med behandling med endast opioider kunde påvisas. Ytterligare studier inom andra kirurgiska specialiteter har visat liknande observationer. Det finns inga data som indikerar generellt minskat antal biverkningar vid användning av parecoxib jämfört med placebo vid samtidig användning av opioider.

I korttidsstudier (7 dagar) med friska, yngre och äldre (≥ 65 år) individer som fått parecoxib var incidensen av gastroduodenala sår eller erosioner som konstaterats med endoskopi högre (5-21 %) än för placebo (5-12 %), men statistiskt signifikant lägre än incidensen för NSAID (66-90 %).

I två placebokontrollerade säkerhetsstudier där patienter fick parecoxib i minst 3 dygn och därefter oral valdecoxibbehandling under en total behandlingstid på 10-14 dagar, granskades förutom

rutinmässig biverkningsrapportering även vissa i förväg specificerade biverkningskategorier, som bedömdes av en oberoende expertgrupp. Alla patienter fick standardanalgesi under behandlingen. Patienterna fick acetylsalicylsyra i lågdos före randomisering och under hela uppföljningstiden i de två bypassoperationsstudierna.

I den första bypassoperationsstudien, som var dubbelblind och placebokontrollerad, undersöktes patienter som behandlades med parecoxib 40 mg i.v. 2 gånger dagligen under minst 3 dygn följt av valdecoxibbehandling 40 mg 2 gånger dagligen (parecoxib/valdecoxib-gruppen, n=311) eller placebo/placebo (n=151) under totalt 14 dagar. Nio i förväg specificerade biverkningskategorier utvärderades (kardiovaskulär/tromboembolisk händelse, perikardit, nydebuterad eller försämrad kronisk hjärtsvikt, njursvikt/nedsatt njurfunktion, komplikationer vid ulcus i övre magtarmkanalen, större blödning utanför magtarmkanalen, infektioner, icke-infektiösa lungkomplikationer samt död). Incidensen av kardiovaskulära/tromboemboliska händelser (hjärtinfarkt, ischemi, CVA, djup ventrombos och lungemboli) var signifikant högre (p < 0,05) i parecoxib/valdecoxib-gruppen jämfört med placebo/placebo-gruppen under perioden för i.v.-behandling (2,2 % respektive 0,0 %) samt under hela studieperioden (4,8 % respektive 1,3 %). Frekvensen av komplikationer vid operationssåret (främst sår efter sternotomi) var högre i parecoxib/valdecoxib-gruppen.

I den andra bypassoperationsstudien utvärderades fyra i förväg specificerade biverkningskategorier (kardiovaskulär/tromboembolisk händelse, nedsatt njurfunktion/njursvikt, ulcus/blödning i övre magtarmkanalen, komplikationer vid operationssåret). Patienter randomiserades inom 24 h efter bypassoperation till en av följande grupper: parecoxib 40 mg i.v. initialt, därefter 20 mg i.v. var 12:e timme under minst 3 dygn följt av valdecoxib peroralt (20 mg var 12:e timme) (n=544) under resterande tid av behandlingsperiodens 10 dagar; placebo i.v. följt av valdecoxib peroralt (n=544); eller placebo i.v. följt av placebo peroralt (n=548). En signifikant högre incidens (p=0,033) av kardiovaskulära/tromboemboliska händelser sågs i parecoxib/valdecoxib-gruppen (2,0 %) jämfört med placebo/placebo-gruppen (0,5 %). Placebo/valdecoxib-behandling var förenad med en högre incidens av kardiovaskulära/tromboemboliska händelser jämfört med placebobehandling, men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Tre av de sex kardiovaskulära/tromboemboliska händelserna i placebo/valdecoxib-gruppen inträffade under placebobehandlingen. Dessa patienter fick inte valdecoxib. De i förväg specificerade biverkningar som hade högst incidens i alla tre behandlingsgrupper förekom inom kategorin komplikationer vid operationssåret, och inkluderade djupa infektioner efter kirurgiska ingrepp och påverkan på sårläkning efter sternotomi.

Det fanns inga signifikanta skillnader mellan aktiva behandlingar och placebo för någon av de andra i förväg specificerade biverkningskategorierna (nedsatt njurfunktion/njursvikt, komplikationer vid ulcus i övre magtarmkanalen, komplikationer vid operationssåret).

I en stor (n=1 050) studie på större operationer inom ortopedi/allmän kirurgi fick patienterna en initial dos av parecoxib 40 mg i.v., därefter 20 mg i.v. var 12:e timme under minst 3 dygn följt av valdecoxib peroralt (20 mg var 12:e timme) (n=525) under resterande tid av behandlingsperiodens 10 dagar, eller placebo i.v. följt av placebo peroralt (n=525). Det fanns inga signifikanta skillnader i den totala säkerhetsprofilen, inkluderande de fyra i förväg specificerade biverkningskategorier som beskrivs ovan för den andra bypassoperationsstudien, mellan parecoxib/valdecoxib och placebobehandling för dessa patienter efter operation.

I en serie små flerdosstudier med yngre och äldre friska individer visade parecoxib 20 mg eller 40 mg två gånger dagligen ingen effekt på trombocytaggregation eller blödningstid jämfört med placebo. Hos yngre personer som fick parecoxib 40 mg två gånger dagligen sågs ingen kliniskt signifikant effekt på acetylsalicylsyramedierad hämning av trombocytfunktionen (se avsnitt Interaktioner).

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt till benvitt pulver.

Behandling med antikoagulantia bör övervakas, särskilt under de första dagarna efter påbörjad behandling med parecoxib hos patienter som får warfarin eller andra antikoagulantia, eftersom dessa patienter löper en ökad risk för blödningskomplikationer. Patienter som tar orala antikoagulantia ska därför följas noga med avseende på protrombintid, INR, särskilt de första dagarna efter insättandet eller vid förändrad dosering av parecoxib (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Parecoxib påverkade inte den acetylsalicylsyramedierade hämningen av trombocytaggregation eller blödningstider. Kliniska prövningar tyder på att parecoxib kan ges tillsammans med acetylsalicylsyra i låg dos (≤ 325 mg). Liksom för andra NSAID visar studier en ökad risk för gastrointestinala ulcus eller andra gastrointestinala komplikationer vid samtidig behandling med acetysalicylsyra i lågdos jämfört med behandling med enbart parecoxib (se avsnitt Farmakodynamik).

Samtidig administrering av parecoxib och heparin påverkade inte farmakodynamiken för heparin (aktiverad partiell tromboplastintid) jämfört med enbart heparin.

Hämning av prostaglandiner genom användning av NSAID-preparat, inklusive COX-2-hämmare, kan minska effekten av ACE-hämmare, angiotensin-II-antagonister, betablockerare och diuretika. Denna interaktion bör beaktas hos patienter som får parecoxib och samtidigt behandlas med ACE-hämmare, angiotensin-II-antagonister, betablockerare och diuretika.

Hos patienter som är äldre, dehydrerade (inklusive de som behandlas med diuretika) eller har nedsatt njurfunktion kan administrering av NSAID-preparat, inklusive selektiva COX-2-hämmare, tillsammans med ACE-hämmare eller angiotensin-II-antagonister resultera i ytterligare försämring av njurfunktionen, vilket eventuellt kan omfatta akut njursvikt. Dessa effekter är vanligtvis reversibla.

Man bör vara försiktig med samtidig administrering av dessa läkemedel. Patienter ska vara tillräckligt uppvätskade, och behovet av att övervaka njurfunktionen ska utvärderas i början av den samtidiga behandlingen samt med jämna mellanrum därefter.

Samtidig administrering av NSAID och ciklosporin eller takrolimus tyder på ökad nefrotoxicitet av ciklosporin och takrolimus på grund av effekten av NSAID på renala prostaglandiner. Njurfunktionen bör övervakas när parecoxib ges samtidigt som något av dessa läkemedel.

Parecoxib kan ges tillsammans med opioidanalgetika. Dygnsbehovet av opioider (dosering vid behov) minskade signifikant vid samtidig administrering av parecoxib i kliniska studier.

Parecoxib hydrolyseras snabbt till den aktiva metaboliten valdecoxib. Hos människa har studier visat att metabolismen av valdecoxib huvudsakligen medieras via isoenzymerna CYP 3A4 och 2C9.

Plasmaexponeringen (AUC och C_max) för valdecoxib var förhöjd (62 % respektive 19 %) när det gavs tillsammans med flukonazol (huvudsakligen en CYP 2C9-hämmare), vilket tyder på att dosen av parecoxib bör minskas hos patienter som behandlas med flukonazol.

Plasmaexponeringen (AUC och C_max) för valdecoxib var förhöjd (38 % respektive 24 %) när det gavs tillsammans med ketokonazol (CYP 3A4-hämmare), men dosjustering är i allmänhet inte nödvändig hos patienter som behandlas med ketokonazol.

Effekten av enzyminduktion har inte studerats. Metabolismen för valdecoxib kan öka vid samtidig administrering av enzyminducerare såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin eller dexametason.

Behandling med valdecoxib (40 mg två gånger dagligen under 7 dagar) gav en 3-faldig ökning av plasmakoncentrationer av dextrometorfan (CYP 2D6-substrat). Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig administrering av parecoxib och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP 2D6, och som har ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. flekainid, propafenon, metoprolol).

Plasmaexponering av omeprazol (CYP 2C19-substrat) 40 mg en gång dagligen ökade med 46 % efter administrering av valdecoxib 40 mg två gånger dagligen under 7 dagar, medan plasmaexponeringen av valdecoxib inte påverkades. Dessa resultat tyder på att valdecoxib, trots att det inte metaboliseras via CYP 2C19, kan hämma detta isoenzym. Försiktighet bör därför iakttas vid administrering av

parecoxib tillsammans med läkemedel som är kända CYP 2C19-substrat (t.ex. fenytoin, diazepam och imipramin).

Vid två farmakokinetiska interaktionsstudier på patienter med reumatoid artrit som fick en stabil veckodos metotrexat (5-20 mg/vecka, som en oral eller intramuskulär engångsdos), hade oralt administrerat valdecoxib (10 mg två gånger dagligen eller 40 mg två gånger dagligen) liten eller ingen effekt på steady state-plasmakoncentrationen av metotrexat. Försiktighet bör dock iakttas vid administrering av metotrexat åtföljt av NSAID-preparat, eftersom administrering av NSAID kan leda till ökade plasmanivåer av metotrexat. Adekvat kontroll med avseende på metotrexatrelaterad toxicitet bör övervägas vid samtidig administrering av parecoxib och metotrexat.

Samtidig administrering av valdecoxib och litium gav signifikant minskning av serumclearance för litium (25 %) och renalt clearance (30 %) med 34 % högre serumexponering jämfört med litium ensamt. Serumlitiumkoncentrationen bör övervakas noggrant när behandling med parecoxib påbörjas eller ändras hos patienter som behandlas med litium.

Samtidig administrering av valdecoxib och glibenklamid (CYP 3A4-substrat) påverkade varken farmakokinetiken (exponeringen) eller farmakodynamiken (blodglukos- och insulinnivåerna) för glibenklamid.

Samtidig administrering av parecoxib 40 mg intravenöst och propofol (CYP 2C9-substrat) eller midazolam (CYP 3A4-substrat) påverkade varken farmakokinetiken (metabolism och exponering) eller farmakodynamiken (effekter på EEG, psykomotoriska tester och uppvaknande efter sedering) för i.v. propofol eller i.v. midazolam. Vidare hade samtidig administrering av valdecoxib ingen kliniskt signifikant effekt på CYP 3A4-medierad metabolism i lever och tarm av oralt administrerat midazolam. Administrering av i.v. parecoxib 40 mg hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för vare sig i.v. fentanyl eller i.v. alfentanil (båda CYP 3A4-substrat).

Inga formella interaktionsstudier har gjorts. I kirurgiska studier, där parecoxib gavs preoperativt, sågs inga farmakodynamiska interaktioner hos patienter som fick parecoxib och inhalationsanestesi med lustgas och isofluran (se avsnitt Farmakodynamik).

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor eller användning under förlossning med parecoxib saknas. Dock kan hämningen av prostaglandinsyntesen ha en negativ inverkan på graviditeten. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för missfall efter användning av prostaglandinsynteshämmare tidigt under graviditeten. Hos djur har administrering av prostaglandinsynteshämmare, däribland parecoxib, visat sig leda till ökat antal spontanaborter före och efter implantation samt ökad embryonal-fetal dödlighet (se avsnitt Farmakodynamik och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Från graviditetsvecka 20 och framåt kan användning av parecoxib leda till oligohydramnios som orsakas av nedsatt njurfunktion hos fostret. Detta kan uppstå strax efter behandlingsstart och är vanligen reversibelt vid utsättande. Dessutom har konstriktion av ductus arteriosus rapporterats efter behandling i andra trimestern, där de flesta fallen gick över när behandlingen upphörde. Under första och andra trimestern av graviditet ska parecoxib därför ges endast då det är absolut nödvändigt. Om parecoxib används av en kvinna som försöker bli gravid, eller under första och andra trimestern av graviditeten, ska dosen hållas så låg som möjligt och behandlingstiden så kort som möjligt. Antenatal övervakning med avseende på oligohydramnios och konstriktion av ductus arteriosus ska övervägas efter exponering för parecoxib i flera dagar från graviditetsvecka 20 och framåt. Parecoxib ska sättas ut om oligohydramnios eller konstriktion av ductus arteriosus upptäcks.

Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare exponera fostret för:

• kardiopulmonell toxicitet (för tidig konstriktion/slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertoni),

• nedsatt njurfunktion (se ovan), och modern och det nyfödda barnet kan i slutet av graviditeten exponeras för:

• möjlig förlängning av blödningstid, en aggregationshämmande effekt som kan uppstå även vid väldigt låga doser,

• hämning av livmodersammandragningar, vilket leder till fördröjd eller förlängd förlossning.

Parecoxib är därför kontraindicerat under tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt Kontraindikationer och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Vid administrering av en enstaka dos av parecoxib till ammande kvinnor efter kejsarsnitt överfördes en relativt liten mängd parecoxib och dess aktiva metabolit valdecoxib till bröstmjölken, och detta ledde till en låg relativ dos för spädbarnet (cirka 1 % av den viktjusterade dosen till modern). Parecoxib ska inte ges till kvinnor som ammar (se avsnitt Kontraindikationer).

Liksom för övriga läkemedel som hämmar cyklooxygenas/prostaglandin-syntesen rekommenderas parecoxib inte till kvinnor som försöker bli gravida (se avsnitt Kontraindikationer, Farmakodynamik och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

På grund av sin verkningsmekanism kan NSAID-preparat försena eller förhindra follikelbristning i äggstockarna, något som har associerats med reversibel infertilitet hos vissa kvinnor. Hos kvinnor som har svårigheter att bli gravida, eller som genomgår infertilitetsutredning, bör utsättning av NSAID- preparat, inklusive parecoxib, övervägas.

Patienter som upplever yrsel, vertigo eller somnolens efter behandling med parecoxib bör avstå från att köra bil eller använda maskiner.

Rapporter om överdosering av parecoxib har associerats med biverkningar som även beskrivits vid rekommenderade doser av parecoxib.

Efter en akut överdos bör patienten behandlas med symtomatisk och stödjande terapi. Det finns inga specifika antidoter. Parecoxib är en prodrug till valdecoxib. Valdecoxib elimineras inte genom hemodialys. Diures eller alkalisering av urinen har sannolikt ingen verkan eftersom valdecoxib har hög proteinbindning.

Efter i.v. eller i.m. injektion omvandlas parecoxib snabbt till valdecoxib, den farmakologiskt aktiva formen, genom enzymatisk hydrolys i levern.

Exponeringen av valdecoxib efter engångsdoser av parecoxib, mätt som både ytan under plasmakoncentration/tidkurvan (AUC) och maximal koncentration (C_max), är ungefär linjär inom det kliniska dosintervallet. Efter dosering två gånger dagligen är AUC och C_max linjära upp till 50 mg i.v.och 20 mg i.m. Vid dosering två gånger dagligen uppnåddes steady state-plasmakoncentrationer av valdecoxib inom 4 dagar.

Efter engångsdoser av parecoxib 20 mg i.v. och i.m. uppnåddes C_max för valdecoxib efter ca 30 minuter respektive ca 1 timme. Exponeringen av valdecoxib givet i.v. eller i.m. var likvärdig beträffande AUC och C_max. Exponeringen av parecoxib var likvärdig efter i.v. och i.m. administrering beträffande AUC. Genomsnittligt C_max för parecoxib efter i.m. administrering var lägre jämfört med i.v. bolus, beroende på långsammare extravaskulär absorption efter i.m. administrering. Dessa minskningar ansågs inte kliniskt betydelsefulla eftersom C_max för valdecoxib är jämförbart med administrering av parecoxib i.m. och i.v.

Distributionsvolymen för valdecoxib efter i.v. administrering är ca 55 liter. Plasmaproteinbindningen är ca 98 % i koncentrationsområdet som uppnås med den högsta rekommenderade dosen, 80 mg/dygn. Valdecoxib, men inte parecoxib, fördelas i stor utsträckning in i erytrocyter.

Parecoxib metaboliseras snabbt och i stort sett fullständigt till valdecoxib och propionsyra in vivo med en plasmahalveringstid på ca 22 minuter. Valdecoxib elimineras genom omfattande metabolism i levern, via ett flertal vägar, däribland cytokrom P450-(CYP)-isoenzymerna CYP 3A4 och CYP 2C9, samt glukuronidering (ca 20 %) av sulfonamiddelen. En hydroxylerad metabolit av valdecoxib (via CYP-vägen) som är aktiv som COX-2-hämmare har identifierats i human plasma. Den svarar för ca 10 % av valdecoxibs koncentration. Beroende på den låga koncentrationen av denna metabolit antas den inte bidra med någon signifikant klinisk effekt efter administrering av terapeutiska doser av parecoxib.

Valdecoxib elimineras genom metabolism i levern och mindre än 5 % oförändrat valdecoxib återfinns i urin. Inget oförändrat parecoxib återfinns i urin, och endast spårmängder i faeces. Cirka 70 % av dosen utsöndras i urinen som inaktiva metaboliter. Plasmaclearance (CL_p) för valdecoxib är ca 6 liter/timme. Halveringstiden i eliminationsfasen (t_1/2) för valdecoxib, efter i.v. eller i.m. administrering av parecoxib, är ca 8 timmar.

Parecoxib har givits till fler än 335 äldre patienter (65-96 år) i farmakokinetiska och terapeutiska studier. Hos friska äldre personer minskade ”apparent oral clearance” för valdecoxib, vilket resulterade i ca 40 % högre plasmaexponering av valdecoxib jämfört med friska yngre personer. Efter justering för kroppsvikt var plasmaexponeringen av valdecoxib vid steady state 16 % högre hos äldre kvinnor jämfört med äldre män (se avsnitt Dosering).

Hos patienter med varierande grad av njurfunktionsnedsättning som gavs 20 mg parecoxib i.v. distribuerades parecoxib snabbt från plasma. Eftersom renal eliminering av valdecoxib inte har betydelse för dess fördelning fann man inga förändringar av clearance för valdecoxib, inte ens hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning eller hos patienter som genomgick dialys (se avsnitt Dosering).

Måttligt nedsatt leverfunktion resulterade inte i vare sig minskad hastighet av eller minskad omfattning av omvandlingen av parecoxib till valdecoxib. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-skala 7-9) bör behandlingen inledas med halva den rekommenderade dosen av parecoxib, och maximal dygnsdos bör minskas till 40 mg, eftersom exponeringen av valdecoxib är mer än fördubblad (130 %) hos dessa patienter. Patienter med svår leverfunktionsnedsättning har inte

studerats och behandling med parecoxib rekommenderas därför inte för patienter med svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, med dubbla dosen jämfört med maximal humanexponering, visade inte några särskilda risker för människa. I studier med upprepad dosering till hund och råtta var exponeringen av valdecoxib (den aktiva metaboliten av parecoxib) ungefär 80 % av den systemiska exponeringen hos äldre människor vid maximal rekommenderad dygnsdos, 80 mg. Högre doser förknippades med försämring och fördröjd läkning av hudinfektioner, en effekt som antagligen hör samman med COX-2-hämning.

Vid studier av reproduktionseffekten på kanin sågs förluster efter implantation, resorption och sänkt kroppsvikt hos foster vid doser som inte var toxiska för moderdjuren. Parecoxib påverkade inte fertiliteten för han- eller honråtta.

Effekterna av parecoxib har inte utvärderats under senare delen av graviditeten eller under pre- och postnatalperioden.

Digivande råttor som fick en engångsdos parecoxib i.v. visade koncentrationer av parecoxib, valdecoxib och en aktiv valdecoxibmetabolit i mjölken som var jämförbara med moderdjurens plasmakoncentrationer.

Den karcinogena potentialen av parecoxib har inte studerats.

Dinatriumfosfat Fosforsyra och/eller natriumhydroxid (för pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Parecoxib Macure och opioider bör inte administreras i samma spruta.

Användning av Ringer-Laktat injektionsvätska, lösning eller Ringer-Laktat med glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning för beredning ger utfällning av parecoxib och rekommenderas därför

Användning av vatten för injektionsvätskor rekommenderas inte då den resulterande lösningen inte blir isoton.

Parecoxib Macure ska inte injiceras i venösa infarter där infusion pågår med något annat läkemedel. Både före och efter injektion av Parecoxib Macure i venösa infarter måste infarten spolas igenom noga med en kompatibel lösning (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Injektion av färdigberedd produkt i venösa infarter där infusion pågår med Ringer-Laktat med glukos 50 mg/ml (5 %) eller andra vätskor för intravenöst bruk som inte tas upp i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering, rekommenderas inte då det kan orsaka utfällning.

Hållbarheten för ej färdigberedd produkt är 3 år.

Kemisk och fysikalisk hållbarhet under användning har visats för färdigberedd lösning, vilken inte ska kylas eller frysas, i upp till 24 timmar vid 25 °C. Därför anses den maximala hållbarheten för färdigberedd produkt vara 24 timmar. På grund av den betydande risken för mikrobiologisk infektion med injicerbara produkter ska dock den färdigberedda lösningen användas omedelbart, om inte beredningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om dessa krav inte är uppfyllda är lagringstid och -förhållanden före användning användarens ansvar.

Inga särskilda förvaringsanvisningar före beredning.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska (5 ml) i ofärgat typ I-glas med en butylgummipropp, förseglad med ett snäpplock av aluminium.

Parecoxib Macure tillhandahålls i förpackningar innehållande 5 eller 10 injektionsflaskor.

Parecoxib Macure måste beredas före användning.

Parecoxib Macure innehåller inga konserveringsmedel. Beredning ska ske med aseptisk teknik.

De spädningsvätskor som rekommenderas för beredning av injektionsvätskan är:

• natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion/infusion,

• glukos 50 mg/ml (5 %) injektions-/infusionsvätska, lösning,

• natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) med glukos 50 mg/ml (5 %) injektions-/infusionsvätska, lösning.

Använd aseptisk teknik för beredning av frystorkat parecoxib (som parecoxib). Tag av snäpplocket för att exponera mitten av gummiproppen på injektionsflaskan med 40 mg parecoxib. Drag upp 2 ml av rekommenderad spädningsvätska i steril nål och spruta. För in nålen genom gummiproppens mittpunkt och spruta ner spädningsvätskan i 40 mg-injektionsflaskan. Lös pulvret fullständigt genom att försiktigt snurra injektionsflaskan. Inspektera färdigberedd produkt före användning. Hela mängden i injektionsflaskan ska användas för en enda injektion.

Efter beredning ska vätskan vara en klar lösning. Före administrering ska Parecoxib Macure inspekteras visuellt med avseende på partikelförekomst och missfärgning. Lösningen ska inte användas om den är missfärgad, grumlig eller om partiklar finns i lösningen. Parecoxib Macure ska administreras inom 24 h efter beredning (se avsnitt Hållbarhet). I annat fall ska lösningen kasseras.

Den färdigberedda lösningen är isoton.

Efter beredning med rekommenderade spädningsvätskor får Parecoxib Macure endast injiceras i.v. eller i.m., eller genom venösa infarter där infusion pågår med:

• natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion/infusion,

• glukos 50 mg/ml (5 %) injektions-/infusionsvätska, lösning,

• natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) med glukos 50 mg/ml (5 %) injektions-/infusionsvätska, lösning.

Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Parecoxib Macure 40 mg pulver till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 40 mg parecoxib (som 42,36 mg parecoxibnatrium). Efter beredning blir parecoxibkoncentrationen 20 mg/ml. 2 ml färdig beredning innehåller 40 mg parecoxib.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos.

Vid beredning med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) innehåller Parecoxib Macure ca 0,44 mmol natrium per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Macure Pharma ApS Hejrevej 39 2400 Köpenhamn Danmark

65728

Datum för det första godkännandet:2025-05-19

2025-05-19