Pheburane

Behandling med PHEBURANE bör övervakas av läkare med särskild erfarenhet av behandling av rubbningar i ureaomsättningen.

Den dagliga dosen bör justeras individuellt efter patientens proteintolerans och behov av dagligt proteinintag för att främja tillväxt och utveckling.

Den vanliga totala dagliga dosen av natriumfenylbutyrat vid klinisk användning är:

• 450 – 600 mg/kg/dag till nyfödda, spädbarn och barn som väger mindre än 20 kg.

• 9,9 – 13 g/m²/dag till barn som väger över 20 kg, ungdomar och vuxna.

Säkerhet och effekt av doser överstigande 20 g/dag av natriumfenylbutyrat har inte fastställts.

Behandlingskontroll

Plasmanivåer av ammoniak, arginin, essentiella aminosyror (speciellt aminosyror med grenade kedjor), karnitin och serumproteiner bör hållas inom normalgränserna. Plasmaglutamin bör hållas på nivåer under 1 000 μmol/l.

Nutritionsbehandling PHEBURANE ska kombineras med proteinreducerad kost och i vissa fall med tillägg av essentiella aminosyror och karnitin.

Citrullin- eller arginintillägg behövs för patienter med neonatal debut av karbamylfosfatsyntetas- eller ornitintranskarbamylasbrist med en dos om 0,17 g/kg/dag eller 3,8 g/m²/dag.

Arginintillskott behövs för patienter med diagnostiserad brist på argininsuccinatsyntetas med en dos om 0,4 – 0,7 g/kg/dag eller 8,8 – 15,4 g/m²/dag.

Om kaloritillskott är indicerat rekommenderas en proteinfri produkt.

Särskilda patientgrupper

Eftersom metabolism och utsöndring av natriumfenylbutyrat sker via lever och njurar, ska PHEBURANE användas med försiktighet hos patienter med lever- eller njurinsufficiens.

Pediatrisk population

Den vanliga totala dagliga dosen av natriumfenylbutyrat hos pediatriska patienter vid klinisk användning är:

• 450 – 600 mg/kg/dag till nyfödda, spädbarn och barn som väger mindre än 20 kg.

• 9,9 – 13 g/m²/dag till barn som väger över 20 kg.

PHEBURANE oral lösning är för oral användning.

Den totala dagliga dosen bör delas upp i lika stora delar och ges till varje måltid eller matning (t.ex. 4 – 6 gånger per dag till små barn).

En doseringsspruta med en tryckflaskadapter (PIBA) tillhandahålls för noggrann mätning av den föreskrivna dosen av den orala lösningen. Med PIBA kan doseringssprutan anslutas till flaskan för att dosera PHEBURANE oral lösning.

Endast den doseringsspruta som medföljer PHEBURANE oral lösning ska användas för att mäta upp en dos av PHEBURANE oral lösning. Inga andra enheter/skedar/sprutor ska användas för att administrera PHEBURANE oral lösning.

Sprutan är graderad i gram natriumfenylbutyrat (från 0,5 g till 3 g natriumfenylbutyrat). PHEBURANE oral lösning kan även administreras via nasogastrisk sond eller gastrostomisond.

Instruktioner för oral administrering och administrering via nasogastrisk sond eller gastrostomisond finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

• Graviditet.

• Amning.

PHEBURANE är indicerat som adjuvant terapi vid långtidsbehandling av rubbningar i ureaomsättningen, innefattande brist på karbamylfosfatsyntetas, ornitintranskarbamylas eller argininsuccinatsyntetas.

Det är indicerat för alla patienter med neonatal debut av sjukdomen (komplett enzymbrist som debuterar inom de första 28 levnadsdagarna). Det är också indicerat för patienter med sen debut av sjukdomen (partiell enzymbrist, som debuterar efter första levnadsmånaden) som uppvisar hyperammonemisk encefalopati.

• Varje gram natriumfenylbutyrat (2,86 ml PHEBURANE oral lösning) innehåller 124 mg

(5,4 mmol) natrium. Den maximala dagliga dosen av natriumfenylbutyrat är 20 g (57,14 ml PHEBURANE oral lösning), vilket skulle ge en tillhörande mängd av: 2,5 g (108 mmol) natrium per 20 g natriumfenylbutyrat, vilket är den maximala dagliga dosen. PHEBURANE ska därför användas med försiktighet hos patienter med kronisk hjärtsvikt eller allvarlig njurinsufficiens och vid kliniska tillstånd med ödem orsakade av natriumretention.

• Serumkalium bör övervakas under behandlingen, eftersom renal utsöndring av fenylacetylglutamin kan inducera kaliumförlust via urinen.

• Även vid behandling kan akut hyperammonemisk encefalopati förekomma hos ett antal patienter.

• PHEBURANE oral lösning rekommenderas inte som behandling vid akut hyperammonemi, vilket är ett akut medicinskt tillstånd.

PHEBURANE 350 mg/ml oral lösning

• Detta läkemedel innehåller 124 mg (5,4 mmol) natrium per gram dos av natriumfenylbutyrat, motsvarande 6,2 % av WHO:s hösta rekommenderade dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.

Den maximala dagliga dosen av detta läkemedel innehåller 2,5 g natrium, motsvarande 125 % av WHO:s hösta rekommenderade dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen. PHEBURANE oral lösning anses ha höga halter av natrium. Detta bör särskilt beaktas av personer som äter en saltfattig kost.

• Detta läkemedel innehåller 5,7 mg aspartam per gram dos av natriumfenylbutyrat. Aspartam är en källa till fenylalanin. Det kan vara skadligt för personer som har fenylketonuri (PKU), en ovanlig genetisk sjukdom där fenylalanin byggs upp eftersom kroppen inte kan avlägsna det ordentligt. Inga icke-kliniska eller kliniska data är tillgängliga för att bedöma användningen av aspartam (E951) hos spädbarn under 12 veckors ålder.

Smaksättning med svartvinbär

Smaksättning med svartvinbär innehåller 26,55 mg propylenglykol per droppe.

Om ditt barn är yngre än 4 veckor, rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du ger dem denna smaksättning, i synnerhet om barnet får andra läkemedel som innehåller propylenglykol eller alkohol.

I kliniska studier med natriumfenylbutyrat upplevde 56 % av patienterna minst en biverkning och 78 % av dessa biverkningar bedömdes inte vara relaterade till natriumfenylbutyrat.

Biverkningarna omfattade främst reproduktionsorganen och magtarmkanalen.

I tabellen nedan listas alla biverkningar nedan, enligt klassificering av organsystem och frekvens. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Ett sannolikt fall av toxisk reaktion på natriumfenylbutyrat (450 mg/kg/dag) rapporterades hos en 18 år gammal anorektisk kvinnlig patient som utvecklade en metabolisk encefalopati förknippad med laktacidos, allvarlig hypokalemi, pancytopeni, perifer neuropati och pankreatit. Hon återhämtade sig efter dosreduktion med undantag för återkommande episoder av pankreatit, vilket till slut ledde till att behandlingen avbröts.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, ATC-kod: A16AX03.

Natriumfenylbutyrat är en prodrug som snabbt metaboliseras till fenylacetat. Fenylacetat är en metaboliskt aktiv förening som konjugeras med glutamin via acetylering och bildar fenylacetylglutamin som sedan utsöndras via njurarna. Baserat på molvikt är fenylacetylglutamin jämförbart med urea (vardera innehållande 2 mol kväve) och är därför en alternativ förmedlare för utsöndring av kväveavfall.

Baserat på studier av utsöndring av fenylacetylglutamin hos patienter med rubbningar i ureaomsättningen kan det uppskattas att för varje gram natriumfenylbutyrat som administreras produceras mellan 0,12 och 0,15 g fenylacetylglutaminkväve. Härigenom sänker natriumfenylbutyrat förhöjda plasmanivåer av ammoniak och glutamin hos patienter med rubbningar i ureaomsättningen. Det är väsentligt att diagnosen ställs tidigt och att behandlingen påbörjas omedelbart för att förbättra överlevnaden och det kliniska utfallet.

Hos patienter med sen debut av bristtillståndet, inklusive kvinnliga patienter som är heterozygota för ornitintranskarbamylasbrist, vilka har återhämtat sig från hyperammonemisk encefalopati och sedan fått kronisk behandling med natriumfenylbutyrat och proteinreducerad kost var överlevnaden 98 %. Majoriteten av de patienter som testades hade en intelligenskvot som låg i intervallet medel till under medel/på gränsen till utvecklingsstörning. Deras kognitiva förmåga var relativt stabil under pågående behandling med fenylbutyrat. Regress av tidigare neurologiska rubbningar är inte trolig under behandling och neurologisk försämring kan fortsätta hos vissa patienter.

PHEBURANE oral lösning kan behövas som livslång behandling om inte ortotopisk levertransplantation genomförs.

Tidigare har rubbning i ureaomsättningen med neonatal debut av bristtillståndet nästan undantagslöst varit dödlig inom det första levnadsåret, även vid behandling med peritonealdialys och essentiella aminosyror eller dess kvävefria analoger. Med hemodialys, användning av alternativa utsöndringsvägar för överskottskväve (natriumfenylbutyrat, natriumbensoat och natriumfenylacetat), proteinreducerad kost och, i vissa fall tillskott av essentiella aminosyror, ökade andelen överlevande hos nyfödda som diagnostiserats efter födseln (men inom den första levnadsmånaden) till nästan 80 % där de flesta dödsfall inträffade under ett fall av akut hyperammonemisk encefalopati. Patienter med neonatal debut av sjukdomen hade en hög förekomst av förståndshandikapp.

Hos patienter som diagnostiserats under graviditeten och behandlats före något fall av hyperammonemisk encefalopati var överlevnaden 100 %, men även flertalet av dessa patienter uppvisade kognitiva brister eller andra neurologiska rubbningar.

Oral lösning.

Klar, färglös till blekgul vätska.

Samtidig administrering av probenecid kan påverka den renala utsöndringen av den konjugerade produkten av natriumfenylbutyrat. Rapporter om hyperammonemi inducerad av haloperidol och valproat har publicerats. Kortikosteroider kan orsaka nedbrytning av kroppsprotein och därigenom höja ammoniaknivåerna i plasma. När dessa läkemedel måste användas rekommenderas en mer frekvent övervakning av plasmanivåer av ammoniak.

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av natriumfenylbutyrat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). PHEBURANE är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Fertila kvinnor måste använda ett säkert preventivmedel under behandlingen.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data på djur har visat att natriumfenylbutyrat/metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det är okänt om natriumfenylbutyrat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. PHEBURANE är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga bevis för effekten av natriumfenylbutyrat på fertilitet.

PHEBURANE har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Ett fall av överdosering inträffade hos ett 5 månader gammalt spädbarn med en oavsiktlig engångsdos på 10 g (1 370 mg/kg). Patienten utvecklade diarré, irritabilitet och metabolisk acidos med hypokalemi. Patienten återhämtade sig inom 48 timmar efter symtomatisk behandling. Dessa symtom stämmer överens med ackumuleringen av fenylacetat, som visade dosbegränsande neurotoxicitet vid intravenös administrering av doser upp till 400 mg/kg/dag. Symtomen på neurotoxicitet var huvudsakligen somnolens, trötthet och yrsel. Mindre frekventa symtom var förvirring, huvudvärk, dysgeusi, hypoakusi, desorientering, försämrat minne och försämring av tidigare neuropati.

I händelse av överdosering ska behandlingen avbrytas och understödjande åtgärder sättas in. Hemodialys eller peritonealdialys kan ha gynnsam effekt.

Det är känt att fenylbutyrat oxideras till fenylacetat, som konjugeras enzymatiskt med glutamin och bildar fenylacetylglutamin i levern och i njurarna. Fenylacetat hydrolyseras även av esteraser i lever och i blod.

Plasma- och urinkoncentrationer av fenylbutyrat och dess metaboliter har bestämts hos fastande friska vuxna försökspersoner efter en engångsdos av 5 g natriumfenylbutyrat och hos patienter med störningar i ureaomsättningen, hemoglobinopatier och cirros som erhållit orala engångsdoser och upprepade doser upp till 20 g/dag (okontrollerade studier). Fördelningen av fenylbutyrat och dess metaboliter har också studerats hos cancerpatienter efter intravenös infusion av natriumfenylbutyrat (upp till 2 g/m²) eller fenylacetat.

Fenylbutyrat absorberas snabbt vid fasta. I icke-fastande förhållanden i den öppna studien med engångsdosering (CPA 537-21), efter en oral engångsdos om 5 g natriumfenylbutyrat i form av oral lösning, detekterades mätbara nivåer i plasma av fenylbutyrat 10 minuter efter intag. Den genomsnittliga tiden till högsta koncentrationen var 0,5 timme och den genomsnittliga högsta koncentrationen var 150,44 μg/ml. Elimineringshalveringstiden uppskattades till 0,63 timmar.

Distributionsvolymen för fenylbutyrat är 0,2 l/kg.

Efter en engångsdos på 5 g natriumfenylbutyrat, i form av granulat, kan mätbara halter av fenylacetat och fenylacetylglutamin påvisas i plasma 30 respektive 60 minuter efter intag. Den genomsnittliga tiden till högsta koncentrationen var 3,55 respektive 3,23 timmar och den genomsnittliga högsta koncentrationen var 45,3 respektive 62,8 μg/ml. Elimineringshalveringstiden uppskattades till 1,3 respektive 2,4 timmar.

Studier med höga doser av intravenöst administrerat fenylacetat visade icke-linjär farmakokinetik karaktäriserad av mättnadsbar metabolism av fenylacetat till fenylacetylglutamin. Upprepad dosering med fenylacetat visade tecken på induktion av clearance.

Hos majoriteten av patienter med rubbningar i ureaomsättningen eller med hemoglobinopatier, vilka fick olika doser av fenylbutyrat (300 – 650 mg/kg/dag upp till 20 g/dag), kunde inget fenylacetat i plasma detekteras efter fasta över natten. Omvandlingen av fenylacetat till fenylacetylglutamin kan vara långsammare hos patienter med nedsatt leverfunktion. Tre cirrospatienter (av 6) som erhöll upprepade orala doser av natriumfenylbutyrat (20 g/dag i tre doser) hade på tredje dagen kvarstående plasmanivåer av fenylacetat, vilka var fem gånger högre än de som uppnåddes efter första dosen.

Hos friska försökspersoner upptäcktes könsskillnader i farmakokinetiska parametrar för fenylbutyrat och fenylacetat (AUC och Cmax cirka 30–50 % högre för kvinnor), men inte för fenylacetylglutamin. Detta kan bero på att natriumfenylbutyrat är lipofilt, vilket medför skillnader i distributionsvolym.

Cirka 80 – 100 % av läkemedlet utsöndras av njurarna inom 24 timmar som den konjugerade produkten fenylacetylglutamin.

Prenatal exponering av råttungar för fenylacetat (den aktiva metaboliten av fenylbutyrat) gav lesioner i kortikala pyramidala celler; dendrittaggarna var längre och tunnare än normalt och minskade i antal (se avsnitt Graviditet och amning).

När höga doser av fenylacetat (190 – 474 mg/kg) administrerades subkutant till råttungar observerades minskad proliferation och ökad förlust av neuroner, liksom en minskning av CNS- myelin. Cerebral synapsmognad försenades och antalet fungerande nervterminaler i storhjärnan reducerades, vilket resulterade i försämrad hjärntillväxt. (se avsnitt Graviditet och amning).

Natriumfenylbutyrat var negativt i 2 mutagenicitetsundersökningar, dvs Ames-testet och mikronukleustestet. Resultaten indikerar att natriumfenylbutyrat inte inducerar några mutagena effekter i Ames test, med eller utan metabolisk aktivering. Resultaten från mikrokärntest indikerar att natriumfenylbutyrat inte ansågs ha framkallat någon klastogen effekt hos råttor som behandlats på icke-toxiska dosnivåer (undersökt 24 och 48 timmar efter en enstaka oral administrering av 878 till 2 800 mg/kg).

Studier avseende karcinogenicitet och fertilitet har inte utförts med natriumfenylbutyrat.

Renat vatten Aspartam (E951) Sukralos Glycerol Hydroxietylcellulosa

Smaksättning med svartvinbär Svartvinbärs- och mintsmak, innehåller propylenglykol (E1520).

Smaksättning med citron och mint Citron- och mintsmak.

Ej relevant.

Oöppnad flaska: 3 år Efter första öppnandet: 4 veckor

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Brunfärgad glasflaska med 100 ml, försluten med ett barnskyddande plastlock.

Det finns 2 typer av förpackningar, nämligen en förpackning med och en utan smaksättning Varje förpackning innehåller:

- En brunfärgad glasflaska med 100 ml PHEBURANE oral lösning,

- En doseringsspruta varierar från 0,5 g till 3 g i steg om 0,25 med ansluten flaskadapter

(PIBA). Graderingen av doseringssprutan återspeglar gram natriumfenylbutyrat.

Förpackningen med smaksättning innehåller även

- En brunfärgad glasflaska med 3 ml smaksättning med citron och mint.

- En brunfärgad glasflaska med 3 ml smaksättning med svartvinbär.

Den orala lösningen av PHEBURANE är klar att användas.

1. Flaskan med PHEBURANE oral lösning ska öppnas genom att trycka ned locket och vrida det åt vänster;

2. Den CE-märkta doseringssprutan är ansluten till flaskadaptern;

3. Flaskadaptern ska placeras/skjutas in i halsen på den öppna flaskan med sprutan i den;

4. Flaskan ska vändas upp och ned;

5. Den erforderliga doseringen av PHEBURANE oral lösning (se avsnitt Dosering) ska tas från flaskan

(motsvarande antalet gram natriumfenylbutyrat som ordinerats och enligt den mängd som ska ges med respektive måltid) med doseringssprutan;

6. Doseringssprutan med PHEBURANE ska lossas från flaskadaptern och mängden

PHEBURANE oral lösning ska sedan hällas från doseringssprutan i ett glas med minst 20 ml vatten;

7. PHEBURANE oral lösning har en neutral smak. För att förbättra smaken kan en droppe av föredragen smaksättning tillsättas i innehållet i glaset med vatten; röras försiktigt och sedan konsumeras (om en droppe smaksättning inte ger tillräckligt med smak kan patienten använda 2 droppar). Lösningen med smaksättning av citron och mint är mindre trögflytande än den med svartvinbärssmak och kan därför leda till att fler än 2 droppar tillsätts. Därför rekommenderar vi att smaksättningen med citron och mint noggrant mäts för att säkerställa att endast 1 droppe tillsätts.

8. Flaskan med PHEBURANE oral lösning ska stängas utan att ta bort flaskadaptern som sitter i flaskhalsen.

PHEBURANE oral lösning kan administreras med slangar med en diameter på 2 mm (7–8 franska) och större.

Hos patienter som måste administreras natriumfenylbutyrat, permanent eller under vissa tider (t.ex. på natten) via en nasogastrisk sond eller gastrostomisond/-port, kan dessa vägar användas för att administrera PHEBURANE oral lösning enligt anvisningarna nedan:

1. Följ stegeb 1 till 5 ovan av administreringen för oral användning;

2. Den orala lösningen av PHEBURANE är klar att användas och ingen spädning behövs;

3. Vid användning via nasogastisk/gastrostomisond ska ingen smaksättning tillsättas;

4. Spetsen på sprutan fylld med läkemedlet ska sättas in på spetsen av nasogastriska/gastrostomisonden;

5. Kolven på doseringssprutan för att administrera dosen av PHEBURANE oral lösning i nasogastrisk/gastrostomisond ska användas;

6. Slangen ska spolas en gång med tillräcklig volym ljummet vatten och rinna av efter administreringen. För vuxna bör 20 ml ljummet vatten användas. För barn som väger mindre än 20 kg och för nyfödda använder du 3 ml vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

PHEBURANE 350 mg/ml oral lösning

Varje ml oral lösning innehåller 350 mg natriumfenylbutyrat.

Pheburane 350 mg/ml oral lösning

Varje gram av natriumfenylbutyrat innehåller 5,7 mg aspartam och 124 mg (5,4 mmol) natrium.

Smaksättning med svartvinbär

Varje droppe smaksättning med svartvinbär innehåller 26,55 mg propylenglykol.

För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Nederländerna

EU/1/13/822/006 EU/1/13/822/007

Datum för första godkännande: 31 juli 2013 Datum för senaste förnyelse: 21 mars 2018

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats