Prevymis

Letermovir ska initieras av läkare med erfarenhet av att behandla patienter som har fått en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller en njurtransplantation.

Letermovir finns också tillgängligt för oral administrering (240 mg och 480 mg filmdragerade tabletter och 20 mg och 120 mg granulat i dospåse).

Det går att växla mellan letermovir tabletter, granulat i dospåse och koncentrat till infusionsvätska, lösning om läkaren anser att så är lämpligt. Dosjustering kan behövas för pediatriska patienter som väger mindre än 30 kg vid byte mellan orala och intravenösa formuleringar. Se förskrivningsinformationen för letermovir filmdragerade tabletter eller letermovir granulat i dospåse för doseringsinformation.

Hsct

Letermovir ska påbörjas efter HSCT. Letermovir kan påbörjas på transplantationsdagen och inte senare än 28 dagar efter HSCT. Letermovir kan påbörjas före eller efter engraftment. Profylax med letermovir ska fortsätta i 100 dagar efter HSCT.

Förlängd profylaktisk behandling med letermovir i mer än 100 dagar efter HSCT kan vara av nytta för vissa patienter som har hög risk för sen reaktivering av CMV (se avsnitt Farmakodynamik). Säkerheten och effekten vid användning av letermovir i mer än 200 dagar har inte studerats i kliniska studier.

Vuxna och pediatriska patienter som väger minst 30 kg som är hsct-mottagare

Rekommenderad dos av letermovir är 480 mg en gång dagligen.

Dosjustering hos vuxna och pediatriska patienter som väger minst 30 kg som är hsct-mottagare

Om letermovir administreras samtidigt som ciklosporin ska dosen letermovir minskas till 240 mg en gång dagligen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

•

Om ciklosporin sätts in efter att behandling med letermovir inletts ska nästa dos av letermovir minskas till 240 mg en gång dagligen.

•

Om ciklosporin sätts ut efter att behandling med letermovir inletts ska nästa dos av letermovir ökas till 480 mg en gång dagligen.

•

Om behandlingen med ciklosporin avbryts tillfälligt på grund av höga nivåer av ciklosporin behövs ingen dosjustering av letermovir.

Pediatriska patienter som väger mindre än 30 kg som är hsct-mottagare

Rekommenderad dos av letermovir hos pediatriska patienter som väger mindre än 30 kg visas i tabell 1 (se även avsnitt Farmakokinetik). Letermovir ska administreras en gång dagligen.

Dosjustering hos pediatriska patienter som väger mindre än 30 kg som är hsct-mottagare

Om intravenös letermovir administreras samtidigt som ciklosporin behöver dosen av letermovir inte justeras enligt tabell 1 (se även avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Njurtransplantation

Letermovir bör påbörjas på transplantationsdagen och inte senare än 7 dagar efter njurtransplantation och ska fortsätta i 200 dagar efter transplantation.

36

Vuxna och pediatriska patienter som väger minst 40 kg som är njurtransplantation-mottagare

Rekommenderad dos av letermovir är 480 mg en gång dagligen.

Dosjustering hos vuxna och pediatriska patienter som väger minst 40 kg som är njurtransplantation-mottagare

Om letermovir administreras samtidigt som ciklosporin ska dosen letermovir minskas till 240 mg en gång dagligen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

•

Om ciklosporin sätts in efter att behandling med letermovir inletts ska nästa dos av letermovir minskas till 240 mg en gång dagligen.

•

Om ciklosporin sätts ut efter att behandling med letermovir inletts ska nästa dos av letermovir ökas till 480 mg en gång dagligen.

•

Om behandlingen med ciklosporin avbryts tillfälligt på grund av höga nivåer av ciklosporin behövs ingen dosjustering av letermovir.

Missad dos

Om en dos missas ska den ges till patienten så snart som möjligt. Om det är dags för nästa dos ska den missade dosen hoppas över och det vanliga schemat fortsätta. Ge inte dubbel dos eller mer än den ordinerade dosen.

Äldre

Ingen dosjustering av letermovir krävs på grund av ålder (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Dosen av letermovir behöver inte justeras vid lätt (Child-Pugh klass A) till måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Letermovir rekommenderas inte till patienter med kraftigt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt lever- och njurfunktion

Letermovir rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i kombination med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av letermovir rekommenderas för patienter med mild, måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion. Ingen dosrekommendation kan ges till patienter med terminal njursjukdom (ESRD) med eller utan dialys. Effekt och säkerhet har inte visats hos patienter med ESRD.

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller hydroxipropylbetadex ( se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 50 ml/min) eller hos små barn (yngre än 2 år) som fick PREVYMIS kunde hydroxipropylbetadex ackumuleras. Hos dessa patienter ska kreatininnivån i serum övervakas noga.

Pediatrisk population

Intravenös administrering bör, om möjligt, inte överstiga 4 veckor.

Säkerhet och effekt av letermovir hos HSCT-patienter som väger mindre än 5 kg eller hos njurtransplanterade patienter som väger mindre än 40 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Ingen rekommendation om dosering för njurtransplanterade patienter som väger mindre än 40 kg kunde stödjas av farmakokinetisk/farmakodynamisk extrapolering.

37

Endast för intravenös användning.

Letermovir koncentrat till infusionsvätska, lösning, måste spädas (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) före administrering.

Letermovir utspädd lösning måste administreras genom ett sterilt infusionsaggregat med 0,2 µm eller 0,22 µm polyetersulfon (PES) filter. Administrera inte utspädd lösning genom något annat filter än ett sterilt infusionsaggregat med 0,2 µm eller 0,22 µm polyetersulfon (PES) filter.

Letermovir administreras endast som intravenös infusion.

Efter spädning ska letermovir administreras genom intravenös infusion via perifer eller central venkateter under totalt cirka 60 minuter. Hela innehållet i infusionspåsen ska administreras.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Samtidig administrering med pimozid (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Samtidig administrering med ergotalkaloider (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Samtidig administrering med Johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Interaktioner). När letermovir kombineras med ciklosporin:

•

Samtidig användning av dabigatran, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin eller pitavastatin är kontraindicerat (se avsnitt Interaktioner).

PREVYMIS är avsett som profylax mot reaktivering av cytomegalovirus (CMV) och CMV-sjukdom hos vuxna och pediatriska patienter som väger minst 5 kg som är CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

PREVYMIS är avsett som profylax mot CMV-sjukdom hos CMV-seronegativa vuxna och pediatriska patienter som väger minst 40 kg som är som har genomgått en njurtransplantation från en CMV-seropositiv donator [D+/R-].

Officiella riktlinjer för korrekt användning av virushämmande medel bör beaktas.

I en fas 3-studie (P001) har säkerheten och effekten av letermovir fastställts hos HSCT-patienter med negativt testresultat för CMV-DNA före initiering av profylaktisk behandling. CMV-DNA monitorerades veckovis till vecka 14 efter transplantation och därefter varannan vecka till vecka 24. Profylax med letermovir avbröts och preemptiv standardbehandling (PET) påbörjades vid kliniskt signifikant CMV-DNAemi eller sjukdom. För patienter där profylax med letermovir påbörjades och för vilka test av CMV-DNA vid baseline senare visade sig vara positivt, kunde profylaktisk behandling fortsätta om kriterierna för PET inte hade uppfyllts (se avsnitt Farmakodynamik).

Samtidig användning av letermovir och vissa läkemedel kan orsaka kända eller potentiellt signifikanta läkemedelsinteraktioner, av vilka några kan leda till:

•

eventuellt kliniskt signifikanta biverkningar på grund av högre exponering för samtidiga läkemedel eller för letermovir.

•

signifikant lägre plasmakoncentration av det samtidiga läkemedlet, vilket kan leda till sämre behandlingseffekt av det samtidiga läkemedlet.

Se tabell 2 för information om åtgärder för att förhindra eller hantera dessa kända eller potentiellt signifikanta interaktioner, inklusive doseringsrekommendationer (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Letermovir ska användas med försiktighet tillsammans med läkemedel som är CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex alfentanil, fentanyl och kinidin) eftersom samtidig administrering kan leda till högre plasmakoncentrationer av CYP3A-substrat. Noggrann monitorering och/eller dosjustering av samtidigt administrerade CYP3A-substrat rekommenderas (se avsnitt Interaktioner).

38

Ökad monitorering av ciklosporin, takrolimus och sirolimus rekommenderas generellt de två första veckorna efter att letermovir har påbörjats och avslutats (se avsnitt Interaktioner) såväl som efter förändring av administreringssättet av letermovir.

Letermovir är en måttlig inducerare av enzymer och transportörer. Induktion kan ge upphov till minskade plasmakoncentrationer av vissa metaboliserade och transporterade läkemedel (se avsnitt Interaktioner). Terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) rekommenderas därför av vorikonazol. Samtidig användning av dabigatran ska undvikas på grund av risk för minskad effekt av dabigatran.

Letermovir kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som transporteras av OATP1B1/3, såsom t ex ett flertal statiner (se avsnitt Interaktioner och tabell 2).

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning kan innehålla ett fåtal produktrelaterade små genomskinliga eller vita partiklar. Vid administrering av PREVYMIS utspädd lösning krävs det alltid användning av ett sterilt infusionsaggregat med 0,2 µm eller 0,22 µm PES-filter oavsett om dessa produktrelaterade partiklar är synliga eller ej i injektionsflaskan eller i den utspädda lösningen (se avsnitt Dosering och Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Natrium

Detta läkemedel innehåller 23 mg (eller 1 mmol) natrium per injektionsflaska om 240 mg, motsvarande 1,15 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna). Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Detta läkemedel innehåller 46 mg (eller 2 mmol) natrium per injektionsflaska om 480 mg, motsvarande 2,30 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna). Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Cyklodextrin

Detta läkemedel innehåller 300 mg hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) per 40 mg dos. Detta läkemedel innehåller 450 mg hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) per 60 mg dos. Detta läkemedel innehåller 900 mg hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) per 120 mg dos. Detta läkemedel inehåller 1 800 mg hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) per 240 mg dos. Detta läkemedel inehåller 3 600 mg hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) per 480 mg dos.

Säkerhetsutvärderingen av letermovir baserades på tre fas 3-studier.

HSCT I P001 fick 565 vuxna HSCT-mottagare letermovir eller placebo till och med vecka 14 efter transplantation. Säkerhetsuppföljning skedde till och med vecka 24 efter transplantation (se avsnitt Farmakodynamik). De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos minst 1 % av patienterna i gruppen som fick letermovir och med en frekvens som översteg den för placebo var illamående (7,2 %), diarré (2,4 %) och kräkningar (1,9 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till avbruten behandling med letermovir var illamående (1,6 %), kräkningar (0,8 %) och buksmärtor (0,5 %).

I P040 fick 218 vuxna HSCT-mottagare letermovir eller placebo från vecka 14 (~100 dagar) till och med vecka 28 (~200 dagar) efter HSCT. Säkerhetsuppföljning skedde till och med vecka 48 efter HSCT (se avsnitt Farmakodynamik). De rapporterade biverkningarna överensstämde med säkerhetsprofilen för letermovir som karakteriseras i studie P001.

Njurtransplantation I P002 fick 292 vuxna mottagare av njurtransplantation letermovir till och med vecka 28 (~200 dagar) efter transplantationen (se avsnitt Farmakodynamik).

Följande biverkningar har förekommit hos vuxna patienter som fått letermovir i kliniska studier. Biverkningarna listas nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande:

_{mycket vanliga} (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 _{000, <1/100), sällsynta}

(≥1/10 _{000, <1/1 000) eller mycket sällsynta (<1/10 000).}

53

Säkerhetsutvärderingen av letermovir hos pediatriska patienter från födseln upp till 18 år baserades på en klinisk fas 2b-studie (P030). I P030 fick 63 HSCT-mottagare letermovir från vecka 14 efter HSCT. Deras åldersfördelning var enligt följande: 28 ungdomar, 14 barn i åldern 7 till <12 år, 13 barn i åldern 2 till <7 år och 8 barn yngre än 2 år (5 av dem var yngre än 1 år). De rapporterade biverkningarna överensstämde med de som observerats i kliniska studier av letermovir hos vuxna.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, direkt verkande virushämmande medel, ATC-kod: J05AX18

54

Letermovir hämmar DNA-terminaskomplexet hos CMV, vilket krävs för klyvning och paketering av nyproducerat viralt DNA. Letermovir påverkar formationen av normallånga genom och interfererar med virionernas mognad.

Genomsnittligt EC₅₀ för letermovir vid jämförelse med en samling kliniska CMV-isolat i en cellodlingsmodell av infektion var 2,1 nM (från 0,7 till 6,1 nM, n=74).

I cellodling CMV-generna UL51, UL56 och UL89 kodar för subenheter av DNA-terminas hos CMV. Muterat CMV med minskad känslighet för letermovir har bekräftats i cellodling. EC₅₀ för rekombinant, muterat CMV som uttrycker substitutioner i pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), och pUL89 (N320H, D344E) var 1,6 till < 10 gånger högre än för referensvirus av vildtyp. Dessa substitutioner är sannolikt inte kliniskt relevanta. EC₅₀ för rekombinant muterat CMV som uttrycker pUL51-substitution A95V eller pUL56 substitutionerna N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S och R369T var 10 till 9 300 gånger högre än för referensvirus av vildtyp. En del av dessa substitutioner har observerats hos patienter som uppvisat misslyckad profylaktisk behandling i kliniska studier (se nedan).

I kliniska studier I en fas 2b-studie studerades letermovir i doser om 60, 120 och 240 mg/dag eller placebo i upp till 84 dagar hos 131 vuxna HSCT-mottagare. I denna studie utfördes DNA-sekvensanalys av en utvald region i UL56 (aminosyrorna 231 till 369) på prover från 12 patienter som genomgått en misslyckad profylaktisk behandling med letermovir, och för vilka prover fanns tillgängliga för analys. En patient (som fick 60 mg/dag) hade en genotypvariant (GV) som var resistent mot letermovir (V236M).

I en fas 3-studie (P001) utfördes DNA-sekvensanalys på hela kodningsregionen i UL56 och UL89 på prover från 40 vuxna patienter i FAS-populationen som genomgått en misslyckad profylaktisk behandling med letermovir, och för vilka prover fanns tillgängliga för analys. Två patienter hade en GV som var resistent mot letermovir, båda med identifierad substitution i pUL56. En patient hade substitutionen V236M och den andra patienten hade substitutionen E237G. Ytterligare en patient som hade påvisbar CMV-DNA vid behandlingsstart (och därför inte ingick i FAS-populationen) hade pUL56-substitutioner, C325W och R369T, vilket upptäcktes efter avslutad behandling med letermovir.

I en fas 3-studie (P040) utfördes DNA-sekvensanalys på hela kodningsregionen i UL51, UL56 och UL89 på prover från 32 vuxna patienter (oavsett behandlingsgrupp) som genomgått en misslyckad profylaktisk behandling eller som avbröt tidigt med CMV-viremi. Det detekterades inga substitutioner associerade med resistens mot letermovir över den validerade analysgränsen på 5 %.

I en fas 3-studie (P002) utfördes DNA-sekvensanalys på hela kodningsregionen i UL51, UL56 och UL89 på prover från 52 vuxna patienter som behandlades med letermovir genomgått en CMV-sjukdom eller som avbröt tidigt med CMV-viremi. Det detekterades inga substitutioner associerade med resistens mot letermovir över den validerade analysgränsen på 5 %.

I en fas 2b-studie (P030) utfördes DNA-sekvensanalys på hela kodningsregionen i UL51, UL56 och UL89 på prover från 10 pediatriska patienter som behandlades med letermovir vid ett besök för utvärdering av CMV-infektion. Totalt 2 substitutioner i pUL56 associerade med resistens mot letermovir identifierades hos 2 patienter. En patient hade substitutionen R369S och den andra patienten hade substitutionen C325W.

55

Korsresistens med läkemedel som har en annan verkningsmekanism är osannolik. Letermovir är fullständigt aktivt mot viruspopulationer med substitutioner som ger resistens mot CMV-DNA- polymerashämmare (ganciklovir, cidofovir och foskarnet). En panel av rekombinanta CMV-stammar med substitutioner som ger resistens mot letermovir var totalt känsliga för cidofovir, foskarnet och ganciklovir med undantag av en rekombinant stam med pUL56 E237G-substitution vilket ger 2,1-faldig minskning av känsligheten för ganciklovir jämfört med vildtypen.

Effekten av letermovir på QTc-intervallet har undersökts vid doser på upp till 960 mg intravenöst i en randomiserad, engångsdos, aktiv (moxifloxacin 400 mg peroralt) och placebokontrollerad, 4-perioders, noggrann crossover-studie av QT på 38 friska vuxna frivilliga. Letermovir förlänger inte QTc i någon kliniskt relevant utsträckning efter en intravenös dos om 960 mg, som ger plasmakoncentrationer ungefär 2 gånger så höga som en intravenös dos om 480 mg.

Vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

P001: profylax till och med vecka 14 (~100 dagar) efter hsct

För att utvärdera profylaktisk behandling med letermovir som förebyggande åtgärd mot CMV-infektion eller -sjukdom, undersöktes effekten av letermovir i en dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie i fas 3 (P001) på vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogen HSCT. Patienterna randomiserades (2:1) till att få antingen letermovir i dosen 480 mg en gång dagligen, justerat till 240 mg om det gavs samtidigt med ciklosporin, eller placebo. Randomiseringen stratifierades efter studieklinik och risk för CMV-reaktivering (hög respektive låg) när patienterna skrevs in i studien. Letermovir sattes in efter HSCT (dag 0-28 efter HSCT) och fortgick till och med vecka 14 efter HSCT. Letermovir gavs antingen peroralt eller intravenöst. Dosen var densamma oavsett administreringsväg. Patienterna monitorerades till och med vecka 24 efter HSCT för bedömning av det primära effektmåttet med kontinuerlig uppföljning till och med vecka 48 efter HSCT.

Patienterna monitorerades veckovis för CMV-DNA till vecka 14 efter HSCT, och därefter varannan vecka till vecka 24 efter HSCT. Preemptiv standardbehandling mot CMV påbörjades om nivån av CMV-DNA ansågs klinisk signifikant. Patienterna fortsatte att följas upp till och med vecka 48 efter HSCT.

Av de 565 behandlade patienterna fick 373 letermovir (varav 99 patienter som fick minst en intravenös dos) och 192 fick placebo (varav 48 patienter som fick minst en intravenös dos). Mediantiden tills behandlingen med letermovir inleddes var 9 dagar efter transplantation. Trettiosju procent (37 %) av patienterna hade engraftment vid baseline. Medianåldern var 54 år (intervall: 18 till 78 år); 56 (15,0 %) av patienterna var 65 år eller äldre; 58 % var män, 82 % var vita, 10 % var asiater, 2 % var svarta eller afrikaner och 7 % var latinamerikaner. Vid baseline fick 50 % av patienterna myeloablativ behandling, 52 % fick ciklosporin och 42 % fick takrolimus. De vanligaste huvudorsakerna till transplantation var akut myeloisk leukemi (38 %), myeloblastiskt syndrom (15 %) eller lymfom (13 %). Tolv procent (12 %) av patienterna var positiva för CMV-DNA vid baseline.

Vid baseline hade 31 % av patienterna hög risk för reaktivering, definierat som ett eller fler av följande kriterier: HLA (Human Leukocyte Antigen) relaterad donator (syskon) med minst en mismatch på ett av följande tre HLA-loci: HLA-A, -B eller -DR, haploidentisk donator; icke-besläktad donator med minst en mismatch på ett av följande fyra HLA-loci: HLA-A, -B, -C eller -DRB1; användning av navelsträngsblod som stamcellskälla; användning av transplantat som genomgått T-cellsdepletion ex vivo; Graft-Versus-Host Disease (GVHD) av grad 2 eller högre som kräver systemisk kortikosteroidbehandling.

56

Primärt effektmått

Det primära effektmåttet för kliniskt signifikant CMV-infektion i P001 definierades som incidensen av CMV-DNAemi som motiverade preemptiv behandling (PET) mot CMV, eller förekomst av CMV-organsjukdom. Principen Avbruten behandling = Terapisvikt (NC=F, Non-Completer = Failure) användes, vilket innebar att patienter som avbröt studien före vecka 24 efter HSCT eller för vilka något resultat missats vecka 24 efter HSCT räknades som misslyckanden.

Letermovir uppvisade bättre effekt än placebo i analysen av det primära effektmåttet, se tabell 4. Den beräknade differensen på -23,5 % var statistiskt signifikant (ensidigt p-värde <0,0001).

Faktorer som associerades med CMV DNAemi efter vecka 14 efter HSCT hos patienter behandlade med letermovir var hög risk för reaktivering av CMV vid baseline, GVHD, användning av kortikosteroider och CMV-seronegativ donator.

57

60

Letermovir jämfört med placebo

_%⁾₍50 Stratifierat log-rank test, två-sidigt p-värde <0,0001

44,3 %

41,3 % Placebo

_r m

^{e od}_k40

n^t e_i u_j

a^{t s} p e^r v

ll

a e

e^l

30

d

ⁿ_a mⁱ

e A

N

18,9 %

^v_i D

a^t_l

_V^-20

u

m M

Letermovir

^u C

K

d e

10 6,8 %

m

0

Vecka 0 Vecka 14 Vecka 24

Veckor efter transplantation

Antal patienter i riskzon

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

Det fanns ingen skillnad i incidensen för eller tid till engraftment mellan letermovir och placebogruppen.

Letermovir hade konsekvent bättre effekt i undergrupperna, vilka var låg och hög risk för reaktivering av CMV, konditionerande regimer samt samtidiga immunsuppressiva regimer (se figur 2).

58

Totalt (N=325, 170)

Riskgrupp

Hög risk (n=102, 45) Låg risk (n=223, 125)

Stamceller från

Perifert blod (n=241, 117) Benmärg (n=72, 43)

Donator -mismatch

Match, släkting (n=108, 58) Mismatch, släkting (n=52, 18) Match, ej släkting (n=122, 70)

Mismatch, ej släkting (n=43, 24)

Haploidentisk donator

Ja (n=49, 17) Nej (n=276, 153)

Förbehandlingsregim

Myeloablativ (n=154, 85) Förbehandling med reducerad intensitet (n=86, 48) Ej myeloablativ (n=85, 37)

Immunosuppression

Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Letermovir - Placebodifferens (%) och 95% KI

Principen Avbruten behandling = Terapisvikt (NC=F, Non-Completer = Failure) användes, vilket innebar att patienter som avbröt studien före vecka 24 efter transplantation eller för vilka något resultat missats vecka 24 efter transplantation räknades som misslyckanden.

P040: profylax från vecka 14 (~100 dagar) till och med vecka 28 (~200 dagar) efter hsct

Effekten av att förlänga profylaktisk behandling med letermovir från vecka 14 (~100 dagar) till och med vecka 28 (~200 dagar) efter HSCT hos patienter med risk för sen CMV-infektion och -sjukdom undersöktes i en dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie i fas 3 (P040) på vuxna CMV-seropositiva mottagare [R+] av en allogen HSCT. Kvalificerade patienter som fullföljde profylaktisk behandling med letermovir till och med ~100 dagar efter HSCT randomiserades (2:1) till att få antingen letermovir eller placebo från vecka 14 till och med vecka 28 efter HSCT. Patienterna monitorerades till och med vecka 28 efter HSCT för bedömning av det primära effektmåttet med kontinuerlig uppföljning utan profylax till och med vecka 48 efter transplantation.

Av de 218 behandlade patienterna fick 144 letermovir och 74 fick placebo. Medianåldern var 55 år (intervall: 20 till 74 år); 62 % var män, 79 % var vita, 11 % var asiater, 2 % var svarta och 10 % var latinamerikaner. De vanligaste orsakerna till transplantation var akut myeloisk leukemi (42 %), akut lymfatisk leukemi (15 %) och myeloblastiskt syndrom (11 %).

Vid inskrivning i studien hade alla patienter riskfaktorer för sen CMV-infektion eller -sjukdom, varav 64 % hade två eller flera riskfaktorer. De inkluderade riskfaktorerna var HLA relaterad donator (syskon) med minst en mismatch på ett av följande tre HLA-loci: HLA-A, -B eller -DR, haploidentisk donator; icke-besläktad donator med minst en mismatch på ett av följande fyra HLA-loci: HLA-A, -B, -C eller -DRB1; användning av navelsträngsblod som stamcellskälla; användning av transplantat som genomgått T-cellsdepletion ex vivo; mottagande av anti-tymocyt globulin; mottagande av alemtuzumab; användning av systemisk prednisolon (eller motsvarande) i en dos på ≥1 _{mg/kg kroppsvikt per dag.}

59

Primärt effektmått

Det primära effektmåttet i P040 var incidensen av kliniskt signifikant CMV-infektion till och med vecka 28 efter HSCT. Kliniskt signifikant CMV-infektion definierades som förekomsten av antingen CMV-organsjukdom eller initiering av anti-CMV-PET baserat på dokumenterad CMV-viremi och patientens kliniska tillstånd. Principen Observerad Terapisvikt (OF= Observed Failure) användes, vilket innebar att patienter som utvecklade klinisk signifikant CMV-infektion eller som i förtid avbröt studien med viremi räknades som misslyckanden.

Letermovir uppvisade bättre effekt än placebo i analysen av det primära effektmåttet, se tabell 5. Den beräknade differensen på -16,1 % var statistiskt signifikant (ensidigt p-värde <0,0005). Effekten av letermovir hade konsekvent fördel över undergrupperna baserat på patientens egenskaper (ålder, kön, etnicitet) och riskfaktorer för sen CMV-infektion och -sjukdom.

P002: vuxna cmv seronegativa mottagare av en njurtransplantation från en cmv-seropositiv donator[d+/r-]

För att utvärdera profylaktisk behandling med letermovir som förebyggande åtgärd mot CMV-sjukdom hos mottagare av njurtransplantation, undersöktes effekten av letermovir i en dubbelblind, aktiv komparator-kontrollerad non-inferiority-multicenterstudie i fas 3 (P002) hos vuxna mottagare av njurtransplantation vid hög risk [D+/R-]. Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen letermovir eller valganciklovir. Letermovir gavs samtidigt med aciklovir. Valganciklovir gavs samtidigt med placebo till aciklovir. Randomiseringen stratifierades efter användning eller

60

icke-användning av starkt cytolytisk, anti-lymfocytimmunoterapi under induktionen. Letermovir eller valganciklovir sattes in mellan dag 0 och dag 7 efter njurtransplantation och fortgick till och med vecka 28 (~200 dagar) efter transplantation. Patienterna monitorerades till och med vecka 52 efter transplantation.

Av de 589 behandlade patienterna fick 292 letermovir och 297 fick valganciklovir. Medianåldern var 51 år (intervall: 18 till 82 år); 72 % var män, 84 % var vita, 2 % var asiater, 9 % var svarta, 17 % var latinamerikaner och 60 % fick en njure från en avliden donator. De vanligaste huvudorsakerna till transplantation var medfödd cystisk njursjukdom (17 %), hypertension (16 %) och diabetes/diabetesnefropati (14 %).

Primärt effektmått

Det primära effektmåttet i P002 var incidensen av CMV-sjukdom (CMV-organsjukdom eller CMV-syndrom, bekräftat av en oberoende bedömningskommitté) till och med vecka 52 efter transplantation. Principen OF användes, vilket innebar att patienter som avbröt studien i förtid av någon anledning eller som saknade data vid tidpunkten inte räknades som misslyckanden.

Letermovir demonstrerade non-inferiority jämfört med valganciklovir i analysen av primära effektmåtten, se tabell 6.

Effekten var jämförbar över undergrupperna, inklusive kön, ålder, etnicitet, region och användning/icke användning av stark cytolytisk, anti lymfocytimmunterapi under induktion.

P030: pediatriska mottagare av en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

För att utvärdera profylaktisk behandling med letermovir som förebyggande åtgärd mot CMV-infektion eller -sjukdom hos pediatriska mottagare av transplantation, undersöktes effekten av letermovir i en öppen, enarmad, multicenterstudie i fas 2b (P030) på pediatriska mottagare av en allogen HSCT. Studieläkemedlet initierades efter HSCT (dag 0-28 efter HSCT) och fortgick till och

61

med vecka 14 efter HSCT. Studieläkemedlet gavs antingen peroralt eller intravenöst; dosen av letermovir baserades på ålder, kroppsvikt och formulering.

Av de 63 behandlade patienterna var 8 patienter 0 till <2 år, 27 patienter var 2 till <12 år och 28 patienter var 12 till <18 år. Vid baseline fick 87 % av patienterna myeloablativ behandling, 67 % fick ciklosporin och 27 % fick takrolimus. De vanligaste huvudorsakerna till transplantation var akut myeloisk leukemi (18 %) och aplastik anemi (10 %) i den totala befolkningen samt kombinerad immunbrist (37,5 %) och familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos (25,0 %) hos barn yngre än 2 år.

Sekundärt effektmått

Effektmåtten i P030 var sekundära och inkluderade incidensen av klinisk signifikant CMV-infektion till och med vecka 14 efter HSCT och till och med vecka 24 efter HSCT. Kliniskt signifikant CMV-infektion definierades som förekomsten av antingen CMV-organsjukdom eller initiering av anti-CMV-PET baserat på dokumenterad CMV-viremi och patientens kliniska tillstånd. Incidensen av klinisk signifikant CMV-infektion var 7,1 % och 10,7 % till och med vecka 14 efter HSCT respektive vecka 24 efter HSCT.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Klar, färglös vätska

pH mellan 7 och 8

- Den beräknade plasmaexponeringen av letermovir är olika beroende på behandlingsregimen som används (se tabell i avsnitt Farmakokinetik). De kliniska konsekvenserna av läkemedelsinteraktioner för letermovir kommer därför vara beroende av vilken behandlingsregim av letermovir som används samt om letermovir kombineras med ciklosporin eller inte.

- Kombinationen av ciklosporin och letermovir kan leda till tydligare eller fler effekter på samtidigt administrerade läkemedel, jämfört med enbart letermovir (se tabell 2).

Eliminieringsvägarna för letermovir in vivo är utsöndring via gallan och glukoronidering. Den relativa betydelsen av dessa vägar är inte känd. Båda elimineringsvägarna involverar aktivt upptag i hepatocyterna via levertransportproteinerna OATP1B1/3. Efter upptag medieras glukoronidering av

39

letermovir av UGT1A1 och 3. Letermovir verkar också vara substrat för P-gp- och BCRP-medierad efflux i lever och tarm (se avnitt 5.2).

Samtidig administrering av letermovir (med eller utan ciklosporin) och starka eller måttliga inducerare av transportörer (t.ex., P-gp) och/eller enzymer (t.ex., UGT) rekommenderas inte, eftersom förväntas leda till subterapeutisk exponering för letermovir (se tabell 2).

-Exempel på starka inducerare inkluderar rifampicin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin och fenobarbital.

-Exempel på måttliga inducerare inkluderar tioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz och etravirin.

Samtidig administrering av rifampicin resulterade i en initial förhöjd plasmakoncentration av letermovir (på grund av hämning OATP1B1/3 och/eller P-gp) som inte är kliniskt relevant, följt av kliniskt relevant minskade plasmakoncentrationer av letermovir (på grund av induktion av P-gp/UGT) med kontinuerlig samtidig administrering av rifampicin (se tabell 2).

Hämmare av oatp1b1 eller 3

Samtidig administrering av letermovir och läkemedel som är hämmare av transportproteinerna OATP1B1/3 kan leda till förhöjd plasmakoncentration av letermovir. Om letermovir ges samtidigt som ciklosporin (en potent OATP1B1/3-hämmare) är den rekommenderade dosen letermovir 240 mg en gång dagligen hos vuxna och pediatriska patienter som väger minst 30 kg (se tabell 2 och avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Om intravenös letermovir administreras samtidigt som ciklosporin hos pediatriska patienter som väger mindre än 30 kg krävs ingen dosjustering (se tabell 2 och avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Försiktighet rekommenderas om andra hämmare av OATP1B1/3 adderas till letermovir kombinerat med ciklosporin.

Exempel på hämmare av OATP1B1 inkluderar gemfibrozil, erytromycin, klaritromycin och flera proteashämmare (atazanavir, simeprevir).

Hämmare av p-gp/bcrp

Resultat in vitro visar att letermovir är substrat till P-gp/BCRP. Förändringar i plasmakoncentrationen av letermovir på grund av hämning av P-gp/BCRP av itrakonazol var inte kliniskt relevant.

Läkemedel som huvudsakligen elimineras genom metabolism eller som påverkas av aktiv transport

Letermovir är en allmän inducerare in vivo av enzymer och transportörer. Om inte ett särskilt enzym eller en särskild transportör också hämmas (se nedan) kan induktion förväntas. Letermovir kan därför potentiellt leda till minskad plasmaexponering och möjligen minskad effekt av samtidigt administrerade läkemedel som huvudsakligen elimineras via metabolism eller aktiv transport.

Storleken på effekten av induktionen är beroende av administreringssättet av letermovir samt om ciklosporin används samtidigt eller inte. Fullständig induktionseffekt kan förväntas efter 10-14 dagars behandling med letermovir. Tiden som behövs för att nå steady state av ett specifikt läkemedel som påverkats kommer också att inverka på tiden som behövs för att nå fullständig effekt i plasmakoncentrationer.

In vitro är letermovir en hämmare av CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 och OAT3 vid koncentrationer relevanta för in vivo. Studier in vivo som finns tillgängliga undersöker nettoeffekten på CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 samt CYP2C19. Nettoeffekten in vivo på andra listade enzymer och transportörer är inte känd. Detaljerad information presenteras nedan.

Det är inte känt om letermovir kan påverka exponeringen av piperacillin/tazobactam, amfotericin B och mikafungin. Den potentiella interaktionen mellan letermovir och dessa läkemedel har inte

40

undersökts. Det finns en teoretisk risk för minskad exponering på grund av induktion, men storleken på effekten och därmed den kliniska relevansen är för närvarande inte känd.

Läkemedel som metaboliseras av cyp3a

Letermovir är en måttlig hämmare av CYP3A in vivo. Samtidig administrering av letermovir och oralt midazolam (ett CYP3A-substrat) resulterade i 2-3 gånger ökade plasmakoncentrationer av midazolam. Samtidig administrering av letermovir kan leda till en kliniskt relevant ökning av plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade CYP3A-substrat (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). -Exempel på sådana läkemedel inkluderar vissa immunsuppressiva medel (t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus), HMG-CoA-reduktashämmare och amiodaron (se tabell 2). Pimozid och ergotalkaloider är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).

Storleken på den hämmande effekten av CYP3A är beroende av administreringssättet av letermovir samt om ciklosporin används samtidigt eller inte.

På grund av tidsberoende hämning och samtidig induktion kan nettoeffekten av enzymhämning eventuellt inte nås förrän efter 10-14 dagar. Tiden som behövs för att nå steady state av ett specifikt läkemedel som påverkats kommer också att inverka på tiden som behövs för att nå fullständig effekt i plasmakoncentrationer. När behandlingen avslutas tar det 10-14 dagar innan den hämmande effekten försvinner. Om monitorering sker, rekommenderas detta de två första veckorna efter att letermovir har påbörjats och avslutats (se avsnitt Varningar och försiktighet) såväl som efter förändring av administreringssättet av letermovir.

Läkemedel som transporteras av oatp1b1/3

Letermovir hämmar OATP1B1/3-transportproteiner. Administrering av letermovir kan leda till kliniskt relevanta ökningar av plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade OATP1B1/3-substrat.

-Exempel på sådana läkemedel inkluderar HMG-CoA-reduktashämmare, fexofenadin, repaglinid och glyburid (se tabell 2). Vid jämförelse av behandlingsregimer med letermovir som administreras utan ciklosporin är effekten tydligare efter intravenös administrering än efter peroral administrering av letermovir.

Omfattningen av OATP1B1/3-hämningen på samtidigt administrerade läkemedel är troligen större när letermovir administreras samtidigt som ciklosporin (en potent hämmare av OATP1B1/3). Detta bör beaktas när letermovir behandlingsregim ändras under behandling med ett OATP1B1/3-substrat.

Läkemedel som metaboliseras av cyp2c9 och/eller cyp2c19

Samtidig administrering av letermovir och vorikonazol (ett CYP2C19-substrat) resulterade i signifikant minskade plasmakoncentrationer av vorikonazol, vilket tyder på att letermovir är en inducerare av CYP2C19. Även CYP2C9 induceras troligen. Letermovir kan minska exponeringen för CYP2C9 och/eller CYP2C19-substrat vilket potentiellt kan resultera i subterapeutiska nivåer. -Exempel på sådana läkemedel inkluderar warfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin och tolbutamid (se tabell 2).

Effekten förväntas vara mindre uttalad för peroral letermovir utan ciklosporin än för intravenös letermovir med eller utan ciklosporin eller peroral letermovir med ciklosporin. Detta ska beaktas när letermovir behandlingsregimer ändras under behandling med CYP2C9- eller CYP2C19-substrat. Se även allmän information om induktion ovan, som gäller tidsaspekter av interaktionen.

Läkemedel som metaboliseras av cyp2c8

Letermovir hämmar CYP2C8 in vitro men kan också inducera CYP2C8 baserat på dess induktionspotential. Nettoeffekten in vivo inte känd.

-Ett exempel på ett läkemedel som huvudsakligen elimineras via CYP2C8 är repaglinid (se tabell 2). Samtidig användning av repaglinid och letermovir med eller utan ciklosporin rekommenderas inte.

Läkemedel som transporteras av p-gp i tarmen

Letermovir är en inducerare av intestinalt P-gp. Administrering av letermovir kan resultera i kliniskt signifikant minskning i plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel som i hög grad transporteras av P-gp i tarmen. Exempel på sådana läkemedel är dabigatran och sofosbuvir.

41

Läkemedel som metaboliseras av cyp2b6, ugt1a1 eller transporteras av bcrp eller oatp2b1

Letermovir är en allmän inducerare in vivo men har också observerats hämma CYP2B6, UGT1A1, BCRP och OATP2B1 in vitro. Nettoeffekten in vivo är inte känd. Plasmakoncentrationer av läkemedel som är substrat till dessa enzymer eller transportörer kan därför öka eller minska när de administreras samtidigt som letermovir. Ytterligare monitorering kan rekommenderas, se förskrivarinformationen för sådana läkemedel.

-Exempel på läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 inkluderar bupropion.

-Exempel på läkemedel som metaboliseras av UGT1A1 är raltegravir och dolutegravir. -Exempel på läkemedel som transporteras av BCRP inkluderar rosuvastatin och sulfasalazin. -Ett exempel på ett läkemedel som transporteras av OATP2B1 är celiprolol.

Läkemedel som transporteras av den renala transportören oat3

Data in vitro visar att letermovir är en hämmare av OAT3. Letermovir kan därför vara en hämmare av OAT3 in vivo. Plasmakoncentrationer av läkemedel som transporteras av OAT3 kan öka. -Exempel på läkemedel som transporteras av OAT3 inkluderar ciprofloxacin, tenofovir, imipenem och cilastatin.

Om dosjusteringar av samtidiga läkemedel görs på grund av behandling med letermovir, ska doserna justeras på nytt när behandlingen med letermovir har avslutats. En dosjustering kan bli nödvändig vid förändring av administreringssätt eller byte av immunsuppressivt läkemedel.

Tabell 2 visar fastställda och potentiellt kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner. De läkemedelsinteraktioner som beskrivs baseras på studier på vuxna av letermovir eller är läkemedelsinteraktioner som förväntas kunna förekomma med letermovir (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga data från användningen av letermovir i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

52

Letermovir rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om letermovir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att letermovir utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med letermovir efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Ingen effekt på honråttors fertilitet har iakttagits. Irreversibel testikeltoxicitet och nedsatt fertilitet har observerats hos hanråttor, men inte hos möss eller apor av hankön (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Letermovir kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och yrsel har rapporterats hos vissa patienter under behandling med letermovir. Detta kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Det finns ingen erfarenhet av överdosering av letermovir hos människa. I kliniska fas 1-studier fick 86 friska vuxna frivilliga letermovir i doser från 720 mg/dag till 1 440 mg/dag i upp till 14 dagar. Biverkningsprofilen var likartad den som sågs vid den kliniska dosen 480 mg/dag. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av letermovir. Vid en överdosering rekommenderas att patienten övervakas avseende biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in.

Det är inte känt om dialys leder till någon meningsfull eliminering av letermovir från cirkulationen.

Hos friska vuxna frivilliga har farmakokinetiken för letermovir beskrivits efter peroral och intravenös administrering. Exponeringen för letermovir ökade mer än dosproportionellt vid såväl peroral som intravenös administrering. Mekanismen är troligen mättnad/autohämning av OATP1B1/3. Farmakokinetiken för letermovir har också beskrivits efter peroral och intravenös administrering hos vuxna HSCT-mottagare (se tabell 7) och pediatriska HSCT-mottagare (se tabell 9 och tabell 10) och efter peroral administrering hos vuxna njurtransplantation-mottagare (se tabell 8).

Friska vuxna frivilliga

•

Det geometriska medelvärdet för AUC och C_max vid steady state var 71 500 ng h/ml respektive 13 000 ng/ml, med 480 mg peroralt letermovir en gång dagligen.

Letermovir nådde steady state inom 9-10 dagar med en ackumuleringskvot på 1,2 för AUC och 1,0 för

C_max.

Vuxna HSCT-mottagare AUC för letermovir beräknades genom populationsfarmakokinetisk analys av fas 3-data i P001 (se tabell 7). Skillnader i exponering för de olika behandlingsregimerna är inte kliniskt relevanta. Effekt sågs konsekvent över hela exponeringsintervallet i P001.

Vuxna njurtransplantation-mottagare AUC för letermovir beräknades genom populationsfarmakokinetisk analys av fas 3-data i P002 (se tabell 8). Effekt sågs konsekvent över hela exponeringsintervallet i P002.

62

Hos friska vuxna frivilliga absorberades letermovir snabbt med en mediantid till maximal plasmakoncentration (T_max) mellan 1,5 och 3,0 timmar, och sjönk bifasiskt. Hos vuxna HSCT-mottagare beräknades biotillgängligheten för letermovir till cirka 35 % vid en peroral dos om 480 mg letermovir en gång dagligen, administrerat utan ciklosporin. Interindividuell variabilitet för biotillgängligheten beräknades till cirka 37 %. Hos vuxna mottagare av njurtransplantation beräknades biotillgängligheten för letermovir till cirka 60 % vid en peroral dos om 480 mg letermovir en gång dagligen, administrerat utan ciklosporin.

Effekt av ciklosporin

Hos vuxna HSCT-mottagare ökade samtidig administrering av ciklosporin plasmakoncentrationen av letermovir på grund av hämning av OATP1B. Biotillgängligheten för letermovir beräknades till cirka 85 % efter en peroral dos om 240 mg letermovir en gång dagligen till patienter som fick samtidig administrering med ciklosporin.

Om letermovir ges samtidigt med ciklosporin är den rekommenderade dosen letermovir 240 mg en gång dagligen hos vuxna och pediatriska patienter som väger minst 30 kg (se avsnitt Dosering). Om intravenös letermovir administreras samtidigt som ciklosporin hos pediatriska patienter som väger mindre än 30 kg krävs ingen dosjustering (se avsnitt Dosering).

Effekt av föda

Hos friska vuxna frivilliga hade peroral administrering av en engångsdos letermovir tablett om 480 mg tillsammans med en standardmåltid med högt fett- och kaloriinnehåll inte någon effekt på den totala exponeringen (AUC), och resulterade i en cirka 30-procentig ökning av max-nivåerna (C_max) av letermovir. Letermovir tabletter kan administreras peroralt med eller utan föda så som det har gjorts i de kliniska studierna (se avsnitt Dosering).

Hos friska vuxna frivilliga resulterade peroral administrering av en engångsdos letermovir granulat om 240 mg tillsammans med mjuk föda (pudding eller äppelmos) i en ökning med cirka 13 % och 20 % av den totala exponeringen (AUC) och resulterade i en cirka 25 % och 33 % ökning av max-nivåerna (C_max) av letermovir. Letermovir granulat kan administreras med mjuk föda, så som det har gjorts i de pediatriska studierna (se avsnitt Dosering).

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser är genomsnittlig distributionsvolym vid steady state 45,5 liter efter intravenös administrering till vuxna HSCT-mottagare.

Letermovir är i hög utsträckning (98,2 %) bundet till humana plasmaproteiner in vitro. Detta oberoende av koncentrationsintervallet (3 till 100 mg/l) som utvärderats. Viss mättnad observerades vid lägre koncentrationer. Blod-plasma-kvoten för letermovir är 0,56 och oberoende av koncentrationsintervallet (0,1 till 10 mg/l) vid analys in vitro.

63

I prekliniska distributionsstudier distribuerades letermovir till organ och vävnader med högsta koncentration i magtarmkanalen, gallvägarna och levern, och låga koncentrationer i hjärnan.

Majoriteten av letermovir-relaterade komponenter i plasma utgörs av oförändrad modersubstans (96,6 %). Inga viktigare metaboliter återfinns i plasma. Letermovir elimineras delvis genom glukuronidering som medieras av UGT1A1/3.

Genomsnittlig skenbar terminal halveringstid för letermovir är cirka 12 timmar vid dosen 480 mg intravenöst till friska vuxna frivilliga. De huvudsakliga elimineringsvägarna för letermovir är utsöndring via gallan och direkt glukoronidering. Processen involverar levertransportproteinerna OATP1B1 och 3 följt av glukoronidering katalyserad av UGT1A1/3.

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser beräknas skenbart clearance av letermovir vid steady state till 4,84 liter/timme efter intravenös administrering av 480 mg till vuxna HSCT-mottagare. Interindividuell variabilitet för clearance beräknades till cirka 24,6 %.

Efter peroral administrering av radiomärkt letermovir återfanns 93,3 % av radioaktiviteten i feces. Majoriteten av letermovir utsöndras via gallan som oförändrad modersubstans och en mindre mängd (6 % av dosen) som metaboliten acylglukuronid i feces. Acylglukuronid är instabil i feces. Utsöndring av letermovir i urinen var försumbar (<2 % av dosen).

Nedsatt leverfunktion AUC för fritt letermovir var ungefär 81 % och 4 gånger högre hos vuxna personer med måttligt (Child-Pugh klass B [CP-B], 7-9 poäng) respektive kraftigt (Child-Pugh klass C [CP-C], 10-15 poäng) nedsatt leverfunktion, jämfört med hos friska vuxna frivilliga. Förändringen i exponering av letermovir hos vuxna personer med måttligt nedsatt leverfunktion är inte kliniskt relevant.

Markanta ökningar i exponering av fritt letermovir förväntas hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i kombination med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion Klinisk studie i en population med nedsatt njurfunktion AUC för fritt letermovir var cirka 115 % och 81 % högre hos vuxna personer med måttligt (eGFR på 31,0-56,8 ml/min/1,73m²) respektive kraftigt (eGFR på 11,9-28,1 ml/min/1,73m²) nedsatt njurfunktion, jämfört med hos friska vuxna frivilliga. Förändringen i exponeringen av letermovir hos personer med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion anses inte vara kliniskt relevant. Personer med ESRD har inte studerats.

Efter njurtransplantation (p002)

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var AUC för letermovir cirka 12 %, 27 % och 35 % högre hos vuxna personer med lätt (CrCl större än eller lika med 60 till mindre än 90 ml/min), måttligt (CrCl större än eller lika med 30 till mindre än 60 ml/min) respektive kraftigt (CrCl större än eller lika med 15 till mindre än 30 ml/min) nedsatt njurfunktion, jämfört med vuxna patienter med CrCl större än eller lika med 90 ml/min. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt relevanta.

Vikt

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hos friska vuxna frivilliga beräknas AUC för letermovir vara 18,7 % lägre hos personer som väger 80-100 kg än hos personer som väger 67 kg. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hos vuxna njurtransplantation-mottagare (P002)

64

beräknas AUC för letermovir vara 26 % lägre hos personer som väger mer än 80 kg än hos patienter som väger mindre än eller lika med 80 kg. Dessa skillnader är inte kliniskt relevanta.

Etnicitet

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hos friska vuxna frivilliga beräknas AUC för letermovir vara 33,2 % högre hos asiater än hos vita. Denna skillnad är inte kliniskt relevant.

Kön

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser finns det ingen skillnad i farmakokinetiken för letermovir hos vuxna kvinnor och män.

Äldre

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser har ålder ingen effekt på farmakokinetiken hos letermovir. Ingen dosjustering behövs baserat på ålder.

Pediatrisk population AUC för letermovir hos pediatriska HSCT-mottagare beräknades genom en populationsfarmakokinetisk analys av observerade farmakokinetiska data från studie P030 (se tabell 9 och tabell 10). Exponeringar för pediatriska HSCT-mottagare oavsett viktgruppligger inom det intervall av exponeringar som uppnåddes hos vuxna HSCT-referensexponeringar (se tabell 7).

65

Irreversibel testikeltoxicitet noterades endast hos råtta vid systemisk exponering (AUC) som var ≥3 _{gånger högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen (RHD, recommended} human dose). Denna toxicitet karakteriserades av degeneration av sädeskanaler, oligospermi och celldebris i bitestiklarna, med lägre testikel- och bitestikelvikt. Det var ingen testikeltoxicitet hos råtta vid jämförbar exponering (AUC) som den hos människa vid RHD. Testikeltoxicitet observerades inte hos möss eller apor vid de högsta doserna som testades, vid exponeringar som var upp till 4 respektive 2 gånger högre än den hos människa vid RHD. Relevansen för människa är inte känd.

Det är känt att hydroxipropylbetadex kan orsaka njurvakuolisering hos råtta vid intravenösa doser som överstiger 50 mg/kg/dag. Vakuolisering sågs i njurarna hos råtta som fick letermovir intravenöst med 1 500 mg/kg/dag i en beredning med cyklodextrinhjälpämnet hydroxipropylbetadex.

Parenteral administrering av hydroxipropylbetadex vid ≥2 _{000 mg/kg har associerats med}

hörselnedsättning till följd av skada på innerörat hos flera djurarter. Som jämförelse har den maximala dosen av hydroxipropylbetadex (120 mg/kg) i intravenös PREVYMIS vid den maximala rekommenderade humandosen (MRHD) (120 mg/kg) inte associerats med hörselnedsättning i några djurstudier. Den aktiva ingrediensen letermovir är inte känd för att vara associerad med ototoxicitet.

En peroral karcinogenicitetsstudie på 6 månader hos RasH2-transgena (Tg.RasH2) möss visade ingen evidens på tumörutveckling relevant för människa upp till de högsta testade doserna, 150 mg/kg/dag och 300 mg/kg/dag hos hanar respektive honor.

Letermovir var inte gentoxiskt i ett batteri med in vitro och in vivo-analyser som inkluderade analyser av mikrobiell mutagenes samt kromosomavvikelser i ovarieceller från kinesisk hamster, eller i mikrokärnanalyser på möss in vivo.

Fertilitet I fertilitetsstudier och studier av tidig embryonal utveckling hos råtta sågs inga effekter av letermovir på honornas fertilitet. Hos hanråttor sågs lägre spermiekoncentration, nedsatt spermierörlighet och

försämrad fertilitet vid systemisk exponering på ≥_{3 gånger AUC hos människa vid RHD (se}

Allmäntoxicitet).

I apor som fick letermovir fanns ingen evidens på testikeltoxicitet vid histopatologisk undersökning, mätning av testikelstorlek, analys av hormonnivå i blodet (follikelstimulerande hormon, inhibin B och testosteron) och spermieundersökning (antal, rörlighet och morfologi), vid systemisk exponering som var ungefär den dubbla mot AUC hos människa vid RHD.

Toxisk verkan hos moderdjuren (inklusive lägre viktökning) noterades hos råttor vid 250 mg/kg/dag (cirka 11 gånger AUC vid RHD). Hos avkomman sågs minskad fostervikt med försenad benbildning, något ödematösa foster samt ökad incidens av kort navelsträng och variationer och missbildningar av ryggkotor, revben och bäckenben. Inga effekter på moderdjuret och inga utvecklingseffekter noterades vid dosen 50 mg/kg/dag (cirka 2,5 gånger AUC vid RHD).

66

Toxisk verkan hos moderdjuren (mortalitet och aborter) noterades hos kaniner vid 225 mg/kg/dag (cirka 2 gånger AUC vid RHD). Hos avkomman sågs ökad incidens av missbildningar och variationer i ryggkotor och revben.

I studier av pre- och postnatal utveckling administrerades letermovir peroralt till dräktiga råttor. Inga utvecklingstoxiska effekter sågs upp till den högsta exponering som testades (2 gånger AUC vid RHD).

Hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) Natriumklorid Natriumhydroxid (E524) Vatten för injektionsvätskor

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, är fysiskt inkompatibelt med amiodaronhydroklorid, amfotericin B (liposomalt), aztreonam, cefepimhydroklorid, ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazemhydroklorid, filgrastim, gentamicinsulfat, levofloxacin, linezolid, lorazepam, midazolamhydroklorid, mykofenolatmofetilhydroklorid, ondansetron och palonosetron.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, är inte kompatibelt med infusionsslangar som innehåller mjukgöraren dietylhexylftalat (DEHP) och polyuretan.

Detta läkemedel får inte användas med andra material i infusionspåsar och infusionsset förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Oöppnad injektionsflaska: 3 år Efter öppning: Använd omedelbart

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 48 timmar vid 25 °C och i 48 timmar vid 2-8 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstid och -förhållanden vid användning och det bör normalt sett inte överskrida 24 timmar vid 2-8 °C, om inte spädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska former.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

67

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska av klart typ I-glas (30 ml) med 20 mm fluorbestruken klorbutylpropp med aluminiumsnäpplock, innehållande 12 ml (grönt lock) eller 24 ml (mörkblått lock) lösning.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

PREVYMIS injektionsflaskor är endast avsedda för engångsbruk.

PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, måste spädas före intravenös användning.

Inspektera injektionsflaskans innehåll efter missfärgning eller partiklar före spädning. PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, är en klar och färglös lösning och kan innehålla ett fåtal produktrelaterade små genomskinliga eller vita partiklar. Använd inte injektionsflaskan om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller annat än ett fåtal små genomskinliga eller vita partiklar.

Använd inte PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning med infusionspåsar och infusionsset som innehåller polyuretan eller mjukgöraren dietylhexylftalat (DEHP). Material som är ftalatfria är även DEHP-fria.

Skaka inte injektionsflaskan med PREVYMIS.

För 480 mg eller 240 mg-dosen, tillsätt en injektionsflaska med en engångsdos (antingen 12 ml (240 mg-dosen) eller 24 ml (480 mg-dosen)) PREVYMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, till en 250 ml förfylld infusionspåse innehållande antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätska, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukos. Blanda den utspädda lösningen genom att varsamt vända påsen. Påsen får inte skakas. Om en injektionsflaska tillsätts i en 250 ml påse med spädningsvätska för infusion blir den finala koncentrationen letermovir 0,9 mg/ml (för 240 mg-dosen) och 1,8 mg/ml (för 480 mg-dosen).

För 120 mg eller 60 mg-dosen, bered PREVMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, enligt tabell 11 nedan i antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätska, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukos. Blanda den utspädda lösningen genom att varsamt vända påsen. Påsen får inte skakas.

För 40 mg-dosen, bered PREVMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, enligt tabell 12 nedan i antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätska, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukos. Blanda den utspädda lösningen genom att varsamt vända påsen. Påsen får inte skakas.

68

* För att förbereda 2 mg/ml PREVYMIS-spädning, tillsätt 5 ml av 20 mg/ml PREVMIS koncentrat till infusionsvätska, lösning, från injektionsflaskan till 45 ml spädningsvätska (9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätska, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukos) och blanda varsamt.

Efter spädningen är PREVYMIS-lösningen klar, med en färg som kan variera från färglös till gul. Dessa färgvariationer påverkar inte produktens kvalitet. Den utspädda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning före administreringen. Kassera den utspädda lösningen om den är grumlig, missfärgad eller innehåller annat än ett fåtal små genomskinliga eller vita partiklar.

Se avsnitt Dosering.

PREVYMIS utspädd lösning måste administreras genom ett sterilt infusionsaggregat med 0,2 µm eller 0,22 µm polyetersulfon (PES) filter.

PREVYMIS är kompatibelt med lösningar av 0,9 % natriumklorid och 50 mg/ml (5 %) glukos.

PREVYMIS ska inte ges via samma intravenösa slang (eller kanyl) som andra läkemedel eller spädningskombinationer, förutom de som listas nedan.

• •

Ampicillinnatrium Flukonazol

• •

Ampicillinnatrium/sulbaktamnatrium Humant insulin

• •

Antitymocytglobulin Magnesiumsulfat

• •

Kaspofungin Metotrexat

• •

Daptomycin Mikafungin

•

Fentanylcitrat

* Se förskrivarinformationen för att bekräfta kompatibilitet vid samtidig administrering.

Amfotericin B (lipidkomplex) ^† Hydrokortisonnatriumsuccinat

• •

• •

Anidulafungin Morfinsulfat

• •

Cefazolinnatrium Noradrenalinbitartrat

• •

Ceftarolin Pantoprazolnatrium

• •

Ceftriaxonnatrium Kaliumklorid

• •

Doripenem Kaliumfosfat

• •

Famotidin Takrolimus

• •

Folsyra Telavancin

• •

Ganciklovirnatrium Tigecyklin

* Se förskrivarinformationen för att bekräfta kompatibilitet vid samtidig administrering. ^† Amfotericin B (lipidkomplex) är kompatibelt med PREVYMIS. Däremot är amfotericin B (liposomalt) inkompatibelt (se avsnitt Inkompatibiliteter).

PREVYMIS är kompatibelt med följande material i infusionspåsar och infusionsset. Infusionspåsar och infusionsset som innehåller material som inte listas nedan ska inte användas.

Material i infusionspåsar

Polyvinylklorid (PVC), etylenvinylacetat (EVA) och polyolefin (polypropen och polyeten)

69

Material i infusionsset PVC, polyeten (PE), polybutadien (PBD), silikongummi (SR), styren-butadien-copolymer (SBC), styren-butadien-styren-copolymer (SBS), polystyren (PS)

Mjukgörare Tris-(2-etylhexyl)-trimellitat (TOTM), butylbensylftalat (BBP)

Katetrar

Röntgentät polyuretan

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

PREVYMIS 240 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning PREVYMIS 480 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 240 mg (12 ml per injektionsflaska) letermovir.

Varje ml innehåller 20 mg letermovir.

Varje injektionsflaska innehåller 480 mg (24 ml per injektionsflaska) letermovir.

Varje ml innehåller 20 mg letermovir.

Detta läkemedel innehåller 23 mg (1 mmol) natrium per 240 mg injektionsflaska.

Detta läkemedel innehåller 46 mg (2 mmol) natrium per 480 mg injektionsflaska.

Detta läkemedel innehåller 1 800 mg hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) per 240 mg injektionsflaska.

Detta läkemedel innehåller 3 600 mg hydroxipropylbetadex (cyklodextrin) per 480 mg injektionsflaska.

För mer information, se avsnitt Dosering.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nederländerna

EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004

Datum för det första godkännandet: 8 januari 2018
Datum för den senaste förnyelsen: 24 augusti 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.

70