Prialt

Behandling med ziconotid får endast utföras av läkare med erfarenhet av intratekal (IT) administrering av läkemedel.

Patienter ska genomgå neuropsykiatrisk bedömning före efter att behandlingen med intratekalt ziconotid har inletts samt under pågående behandling med intratekalt ziconotid och omedelbart vid tecken och symtom på depression (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamik).

Dosering vid behandlingsstart

Behandlingen med ziconotid ska inledas med högst 2,4 µg/dag och titreras individuellt beroende på grad av smärtlindring och de biverkningar som patienten upplever.

Dostitrering

För varje dostitrering ska doseringskraven bedömas och pumpens infusionsflödeshastighet justeras efter behov för att erhålla den nya dosen.

Patienterna kan titreras i intervall om ≤ 2,4 µg/dag, upp till en högsta dos på 21,6 µg/dag. Det kortaste intervallet mellan dosökningarna är 24 timmar. Rekommenderat intervall, av säkerhetsskäl, är 48 timmar eller mer.

Maximal dygnsdos är 21,6 µg/dag (0,9 µg/h).

Mediandosen vid behandlingssvar var cirka 6,0 µg/h, och cirka 75 % av de patienter som svarade på behandlingen behövde ≤ 9,6 µg/dag i placebokontrollerade kliniska prövningar. För att begränsa förekomsten av allvarliga biverkningar visar dock rapporter från klinisk praxis att patienter med behandlingssvar kan behöva en lägre dygnsdos på cirka 3,0-4,5 µg/dag eller mindre.

Allmän hantering av biverkningar

Vid behov kan man sänka dosen med valfri mängd (även avbryta infusionen) för att avhjälpa biverkningar.

Kriterium för utsättning av behandlingen

Behandlingen ska avbrytas vid utebliven eller otillräcklig effekt, vilket definieras som mindre än 20 % smärtlindring vid högsta tolererbara dos. Det individuella nytta/risk-förhållandet bör alltid utvärderas av läkaren.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Iaktta försiktighet när ziconotid ges till patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Iaktta försiktighet när ziconotid ges till patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre patienter ≥ 65 år

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre vuxna. Det ska dock beaktas att nedsatt njur- och/eller leverfunktion är vanligare bland patienter ≥ 65 år.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ziconotid för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Intratekal användning.

Ziconotid måste administreras som en kontinuerlig infusion via en intratekal kateter, med en extern eller internt implanterad mekanisk infusionspump som klarar att leverera en exakt infusionsvolym. Eftersom risken för meningit vid långvarig kateterisering av intratekalrummet är högre när ett externt kateterinfusionssystem används, rekommenderas interna system för administrering av ziconotid under längre perioder (se avsnitt Varningar och försiktighet). Ett externt katetersystem bör endast användas när det inte går att implantera ett internt system.

När det behövs låga doser av ziconotid, till exempel när man påbörjar titreringen, måste ziconotid spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, utan konserveringsmedel, före användning.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kombination med IT kemoterapi (se avsnitt Interaktioner).

Befintlig anamnes på psykos i samband med ziconotid.

Anamnes på självmordsförsök eller självmordstankar i samband med ziconotid (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Infektion vid mikroflödesinfusionens injektionsställe, okontrollerad blödningsdiates samt obstruktion i ryggradskanalen som hindrar att cerebrospinalvätskan cirkulerar.

Prialt är indicerat för behandling av svår, kronisk smärta som kräver intratekal anestesi (IT-anestesi) hos vuxna.

Patienter ska genomgå en neuropsykiatrisk utvärdering före behandling, efter behandling inleds samt under behandlingen med intratekalt ziconotid och omedelbart vid tecken eller symtom på depression (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Vårdare ska omedelbart kontakta läkare om patienten uppvisar symtom på någon potentiellt livshotande biverkning.

Fastän ziconotid har studerats i långsiktiga, öppna prövningar med avseende på effekt och säkerhet, har inga kontrollerade studier över längre tid än 3 veckor genomförts (se avsnitt Farmakodynamik). Eventuella långsiktiga lokala toxiska effekter på ryggmärgen har ej uteslutits, och det föreligger endast begränsade prekliniska data i detta avseende (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Man måste därför iaktta försiktighet vid långtidsbehandling.

Intratekal (IT) administrering av läkemedel innebär en risk för potentiellt allvarliga infektioner, som t.ex. meningit, vilka kan vara livshotande. Meningit till följd av organismer som kommit in längs katetern eller till följd av oavsiktlig kontaminering av infusionssystemet är en känd komplikation vid intratekal läkemedelsadministrering, speciellt med externa system.

Patienter och läkare måste vara uppmärksamma på typiska symtom och tecken på meningit.

Optimalt läge för den intratekala katetern har ej fastställts. En lägre placering av kateterspetsen, t.ex. på lumbal nivå, kan eventuellt reducera incidensen av ziconotidrelaterade neurologiska biverkningar. Det är därför viktigt att man noga tänker igenom hur kateterspetsen ska placeras så att man får en adekvat åtkomst till de nociceptiva ryggmärgssegmenten samtidigt som läkemedelskoncentrationerna i hjärnan minimeras.

Endast ett litet antal patienter har erhållit systemisk kemoterapi och IT ziconotid. Iaktta försiktighet när ziconotid ges till patienter som står på systemisk kemoterapi (se avsnitt Interaktioner).

Ett förhöjt kreatinkinasvärde, vanligen asymtomatiskt, är vanligt hos patienter som står på intratekal ziconotid. Fortskridande stegring av kreatinkinas är ovanligt. Dock rekommenderas att kreatinkinasvärdet övervakas. I händelse av en fortskridande stegring eller en kliniskt signifikant förhöjning tillsammans med kliniska tecken på myopati eller rabdomyolys bör man överväga att sätta ut ziconotid.

Man har inte sett några överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner, under de kliniska prövningarna, och immunogeniciteten hos intratekalt administrerad ziconotid förefaller vara låg. Risken för svåra allergiska reaktioner kan dock ej uteslutas och spontana rapporter om anafylaktiska reaktioner har mottagits.

Kognitiva och neuropsykiatriska biverkningar, speciellt förvirring, är vanliga hos patienter som behandlas med ziconotid. En nedsättning av de kognitiva funktionerna visar sig i typfallet efter flera veckors behandling. Episoder av akuta psykiska störningar, såsom hallucinationer, paranoida reaktioner, fientlighet, aggressivitet, delirium, psykos och maniska reaktioner har rapporterats hos patienter som behandlades med ziconotid. Ziconotiddosen ska reduceras eller sättas ut om det utvecklas tecken eller symtom på nedsättning av kognitiva funktioner eller neuropsykiatriska biverkningar, men andra bidragande orsaker bör även övervägas. De kognitiva effekterna av ziconotid återgår i typfallet inom 1–4 veckor efter det att läkemedlet satts ut, men kan i vissa fall kvarstå. Det rekommenderas att patienterna genomgår neuropsykiatrisk utvärdering före och efter att behandlingen med intratekalt ziconotid inleds.

Hos patienter med svår kronisk smärta föreligger en högre incidens av självmord och självmordsförsök än i allmänpopulationen. Ziconotid kan utlösa eller förvärra en depression med risk för självmord hos patienter i riskzonen. Det är känt att patienter med anamnes på självmordsrelaterade händelser innan behandlingen inleds löper en högre risk för självmordstankar eller självmordsbeteenden. De ska därför följas noga under behandlingen. Patienterna (och deras vårdare) ska uppmanas att söka medicinsk rådgivning vid tecken på självmordstankar och självmordsbeteenden. Patienter med befintlig anamnes på självmordsförsök i samband med ziconotidbehandling ska inte ges ziconotid på nytt. Ziconotid är kontraindicerat hos patienter med anamnes på självmordsförsök eller självmordstankar i samband med ziconotidbehandling (avsnitt Kontraindikationer).

Patienter har upplevt en sänkt medvetandenivå medan de behandlades med ziconotid. Patienten förblir vanligen vid medvetande och andningen hämmas ej. Episoden kan vara självbegränsande, men ziconotid bör sättas ut till dess att episoden hävts. Det är ej tillrådligt att åter sätta in ziconotid på dessa patienter. Man bör även överväga att sätta ut samtidigt givna läkemedel som dämpar CNS, eftersom de kan bidra till den sänkta vakenhetsgraden.

Säkerheten hos ziconotid administrerat som en kontinuerlig intratekal infusion utvärderades på mer än 1 400 patienter, som deltog i kliniska prövningar gällande akut och kronisk smärta. Behandlingsdurationen varierade mellan en-timmes bolusinfusioner till kontinuerlig användning under mer än 6 år. Medianen för exponeringstiden var 43 dagar. Infusionshastigheten varierade från 0,03 till 912 µg/dag, med en median för den slutliga hastigheten på 7,2 µg/dag.

I kliniska prövningar drabbades 88 % av patienterna av biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska långtidsstudier var yrsel (42 %), illamående (30 %), nystagmus (23 %), förvirringstillstånd (25 %), onormal gång (16 %), minnesnedsättning (13 %), dimsyn (14 %) huvudvärk (12 %), asteni (13 %), kräkningar (11 %) och somnolens (10 %). De flesta biverkningarna var lätta till måttliga och försvann med tiden.

Såvida inte annat anges visar tabellen förekomstfrekvensen för biverkningar som rapporterats i de intratekala kliniska prövningarna med ziconotid (korttids- och långtidsexponering). Inom varje frekvensgrupp presenteras oönskade effekter i minskad frekvensordning.

Mycket vanliga (≥ 1/10) Vanliga (≥ 1/100, < 1/10) Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Mycket sällsynta (< 1/10 000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

a. Från spontan rapportering

Meningit

Administrering av läkemedel via den intratekala vägen medför en risk för allvarliga infektioner, t.ex. meningit, vilken kan vara livshotande. Patienter och läkare måste vara vaksamma på typiska symtom och tecken på meningit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förhöjda kreatinkinasvärden

Förhöjda kreatinkinasvärden var vanligtvis symtomfria. Kontroll av kreatinkinas rekommenderas. Utsättning av ziconotid ska övervägas i händelse av progressiv eller signifikant höjning av kreatinkinas i samband med kliniska tecken på myopati eller rabdomyolys (se avsnitt Varningar och försiktighet).

CNS-biverkningar

Kognitiva och neuropsykiatriska biverkningar är vanliga hos patienter som behandlas med ziconotid. Nedsättning av kognitiva funktioner visar sig i typfallet efter flera veckors behandling. Episoder av akuta psykiska störningar, såsom hallucinationer, paranoida reaktioner, fientlighet, aggressivitet, delirium, psykos och maniska reaktioner har rapporterats hos patienter som behandlades med ziconotid. Ziconotiddosen ska reduceras eller sättas ut om det utvecklas tecken eller symtom på nedsättning av kognitiva funktioner eller neuropsykiatriska biverkningar, men andra bidragande orsaker bör även övervägas. De kognitiva effekterna av ziconotid återgår i typfallet inom 1-4 veckor efter det att läkemedlet satts ut, men kan i vissa fall kvarstå.

Tillgängliga data utesluter inte en ökad risk för självmord vid användning av ziconotid. Prialt är kontraindicerat hos patienter med anamnes på självmordsförsök eller självmordstankar i samband med ziconotidbehandling (avsnitt Kontraindikationer). Det rekommenderas att patienterna genomgår neuropsykiatrisk utvärdering före och efter att behandlingen med intratekalt ziconotid inleds (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Analgetika; övriga analgetika och antipyretika, ATC-kod: N02BG08

Ziconotid är en syntetisk analog till en ω-conopeptid, MVIIA, som återfinns i giftet från havssnäckan Conus magus. Det är en blockerare av kalciumkanaler av N-typ (N-type calcium channel blocker; NCCB). NCC reglerar frisättningen av neurotransmittorer i specifika neuronpopulationer som ansvarar för fortledning av smärtsignaler i ryggmärgen. När ziconotid binds till dessa neuronala NCC hämmas den spänningskänsliga kalciumströmmen in i de primära nociceptiva afferenta fibrerna som leder till de ytliga skikten av ryggmärgens dorsalhorn. Detta hämmar i sin tur frisättningen av neurotransmittorer (inklusive substans P) och därigenom ryggmärgens fortledning av smärtsignalen.

Även om man har sett statistiskt signifikanta samband och rimlig korrelation mellan exponeringen i cerebrospinalvätska (CSV) (AUC, C_max) och mått på det kliniska svaret efter 1 timmes IT administrering, har man ännu ej kunnat identifiera några väldefinierade samband mellan dos, koncentration och svar. Många patienter som svarar på behandlingen uppnår nära maximal analgetisk effekt inom några timmar efter tillförsel av lämplig dos. Den maximala effekten kan dock dröja hos vissa patienter. Med tanke på att analgetisk effekt och biverkningar uppträder vid ungefär samma doser är det rekommenderade minimiintervallet mellan dosökningarna 24 timmar. Rekommenderat intervall, av säkerhetsskäl, är 48 timmar eller mer. Vid behov kan man sänka dosen med valfri mängd (även avbryta infusionen) för att avhjälpa biverkningar.

Biverkningar i nervsystemet, speciellt yrsel, illamående och onormal gång, förefaller vara korrelerade till exponeringen av cerebrospinalvätska, även om man ej kunnat fastslå något definitivt samband.

Vid IT infusion är plasmaexponeringen låg till följd av de låga rekommenderade IT infusionshastigheterna och den relativt snabba plasmaclearance (se avsnitt Farmakokinetik). Därför bör de farmakologiska effekterna till följd av systemexponering vara minimala.

Mediandosen vid behandlingssvar var cirka 6,0 µg/dag, och cirka 75 % av de patienter som svarade på behandlingen behövde ≤ 9,6 μg/dag i placebokontrollerade kliniska prövningar. För att begränsa förekomsten av allvarliga biverkningar visar dock rapporter från klinisk praxis att patienter med behandlingssvar kan behöva en lägre dygnsdos på cirka 3,0-4,5 µg/dag eller mindre. För att begränsa frekvensen av allvarliga biverkningar rekommenderas en låg inledningsdos och långsam titrering med ständig hänsyn till det smala terapeutiska intervallet. En maximal dos på 21,6 µg/dag rekommenderas.

I kliniska prövningar har det dock visat sig att patienter som tål doser på 21,6 µg/dag efter långsam titrering under en 3- till 4-veckorsperiod i allmänhet tål högre doser, upp till 48,0 µg/dag.

Det föreligger inga evidens för att patienter skulle utveckla farmakologisk tolerans mot ziconotid. Med tanke på den begränsade mängden data kan dock toleransutveckling ej uteslutas. Om den erforderliga dosen av ziconotid kontinuerligt ökar utan någon ökning av önskvärd effekt eller biverkningar bör man överväga att kontrollera att den intratekala katetern ej täppts till.

Alternativa doseringsregimer inklusive insättning av dosering med lägre doser av ziconotid och bolusadministrering har undersökts i ett begränsat antal studier som är tillgängliga i litteraturen.

Studier av bolusadministrering tyder på att bolusdosering kan vara användbar när det gäller att identifiera patienter som kan ha nytta av långvarig användning av ziconotid, men bolusadministrering kan leda till fler biverkningar än administrering med kontinuerlig infusion. Dessa studier tyder på att alternativa administreringsmetoder av ziconotid kan vara möjliga, men på grund av det begränsade antalet patienter kan inga säkra slutsatser dras. Därmed saknas för närvarande tillräcklig evidens för att kunna ge definitiva rekommendationer för sådana alternativa doseringsregimer.

Tre placebokontrollerade kliniska prövningar av ziconotid intratekalt har genomförts.

Två korttidsstudier, 95-001 (malign smärta), 96-002 (icke malign smärta), som omfattade 366 patienter, visade att intratekal ziconotid hade effekt på svår, kronisk smärta. Det primära effektmått som användes var den procentuella förändringen av Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI). Studierna hade kort duration (5 respektive 6 dagar) och innebar en snabbare upptrappning av dosen och högre doser än de som rekommenderas i avsnitt Dosering.

^aResponders definierades som de patienter som 1) upplevde en ≥ 30 % sänkning av VASPI-värdet jämfört med baslinje; 2) hade oförändrad eller sänkt samtidig dosering av opioidanalgetika; och 3) hade oförändrad opiattyp jämfört med före infusionen, om de stod på opiater.

^bProtokolländringar för att uppnå bättre tolerans var nödvändiga efter ett stort antal neurologiska biverkningar som medförde en hög grad av behandlingsavbrott. Biverkningarna var reversibla och incidensen minskade med sänkt intialdos och minskad titreringsfrekvens.

Studiens varaktighet: fem dagar SD – standardavvikelse.

^a Responders definierades som de patienter som 1) upplevde en ≥ 30 % sänkning av VASPI-värdet jämfört med baslinje; 2) hade oförändrad eller sänkt samtidig dosering av opioidanalgetika; och 3) hade oförändrad opiattyp jämfört med före infusionen, om de stod på opiater.

^b164 patienter angav VASPI-värden för ziconotid efter titrering.

^cProtokolländringar för att uppnå bättre tolerans var nödvändiga på grund biverkningar som debuterade vid högre doser.

Studiens varaktighet: sex dagar, med ytterligare fem dagars underhållsbehandling i öppenvård för patienter med behandlingssvar på ziconotid SD – standardavvikelse.

I studierna 95-001 (malign smärta) och 96-002 (icke malign smärta) varierade etiologin för smärtan och innefattade skelettsmärta (n = 38), främst till följd av skelettmetastaser (n = 34), myelopati (n = 38), där hälften av patienterna hade ryggmärgsskada med paralys (n = 19), neuropati (n = 79), radikulopati (n = 24), spinal smärta (n = 91), främst till följd av misslyckad ryggkirurgi (n = 82), samt annan etiologi (n = 82). Vissa patienter hade mer än en orsak till smärtan. IT ziconotid hade en tydlig effekt i alla grupper.

Studien 301 (n = 220) hade längre duration (21 dagar) och innebar en mer försiktig upptitrering och lägre doser av IT ziconotid. De patienter som rekryterades utgjorde också den mest refraktära

patientpopulationen som studerades i dessa tre studier. För alla patienter i studie 301 hade intratekal behandling med kombinationsanalgetika varit otillräcklig, och deras läkare ansåg att 97 % av patienterna var refraktära mot de behandlingar som för tillfället var tillgängliga. Huvuddelen hade spinal smärta (n = 134), framför allt efter misslyckad ryggkirurgi (n = 110); en mindre andel hade neuropati (n = 36). Endast fem hade malign smärta. Primär endpoint var den procentuella förändringen av VASPI-värdet. IT ziconotid uppvisade lägre effekt i studie 301 än i de båda tidigare, kortsiktiga studierna. Frekvensen av och svårighetsgraden för biverkningar var också lägre, främst till följd av en lägre startdos på 2,4 µg/dag (0,1 µg/h). Titrering tilläts tidigast efter 24 timmar och dosökningarna begränsades till 1,2–2,4 µg/dag.

^aResponders definierades som de patienter som upplevde en ≥ 30 % sänkning av VASPI-värdet jämfört med baslinje.

Studiens varaktighet: 21 dagar SD – Standardavvikelse.

Efter godkännandet för försäljning har data publicerats om behandling av kronisk smärta med ziconotid som monoterapi till < 100 patienter. Hos de patienter som svarade på behandling i den inledande prövningen (cirka 50 % av patienterna) ledde en säker och effektiv användning av ziconotid

– med låg startdos, låg titreringsdos och minde frekventa titreringsintervall – till en smärtlindring med bättre säkerhetsprofil än vid hög initialdos och snabb titrering.

De kliniska studierna 201 och 202 indikerar att en kombination av IT ziconotid och IT morfin effektivt kan minska smärtan och den systemiska opioidanvändningen under en utsträckt tidsperiod, för patienter vars smärta ej kunde kontrolleras tillräckligt med enbart deras maximala tolererade dos av IT ziconotid (median 8,7 μg/dag, medelvärde 25,7 μg/dag – studie 201) eller IT morfin (studie 202). När IT ziconotid används som komplement till IT morfin kan, liksom vid monoterapi med IT ziconotid, psykotiska biverkningar uppträda (t.ex. hallucinationer, paranoida reaktioner). Det kan också bli nödvändigt att sätta ut medlet p.g.a. en ökning av biverkningarna (se avsnitt Interaktioner).

Infusionsvätska, lösning (infusion).

Klar, färglös lösning.

Specifika kliniska studier av interaktion med andra läkemedel har ej utförts med ziconotid. Emellertid gör de låga plasmakoncentrationerna av ziconotid, metabolismen via allmänt förekommande peptidaser och den relativt låga plasmaproteinbindningen (se avsnitt Farmakokinetik), att det är icke troligt med metabolismbaserade interaktioner eller interaktioner av typen bortträngning från plasmaproteiner (”displacement”) mellan ziconotid och andra läkemedel.

Det föreligger inga kliniska data för interaktion mellan IT kemoterapi och IT ziconotid. Ziconotid är kontraindicerat i kombination med IT kemoterapi (se avsnitt Kontraindikationer).

Endast ett litet antal patienter har behandlats med systemisk kemoterapi och IT ziconotid. Iaktta försiktighet när ziconotid ges till patienter som står på systemisk kemoterapi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som påverkar specifika peptidaser/proteaser kan ej förväntas påverka plasmaexponeringen för ziconotid. Baserat på mycket begränsade kliniska studier har varken ACE-hämmare (t.ex. benazepril, lisinopril och moexipril) eller HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, saquinavir, indinavir) någon påtaglig effekt på plasmaexponeringen för ziconotid.

Ziconotid interagerar ej med opiatreceptorer. Om opiater sätts ut när ziconotidbehandlingen påbörjas måste det ske gradvis. På patienter där man sätter ut IT opiater ska den IT opiatinfusionen successivt trappas ned under några veckor och ersättas med en farmakologiskt likvärdig dos av perorala opiater.

IT ziconotid kan användas som ett komplement till stabila doser av IT morfin (se avsnitt Farmakodynamik), men detta kräver särskild observans eftersom man i Studie 202 iakttog en hög frekvens av neuropsykiatriska biverkningar (förvirring/onormalt tänkande, paranoida reaktioner och hallucinationer, samt onormal gång), varav vissa allvarliga, trots en låg dos av ziconotid. Kräkningar och anorexi samt perifert ödem observerades också när IT ziconotid användes som ett komplement till IT morfin. IT morfin som ett komplement till stabila doser av IT ziconotid tolereras bättre (pruritus har rapporterats) (se avsnitt Farmakodynamik).

En ökad incidens av somnolens har setts när ziconotid ges samtidigt med systemiskt baklofen, klonidin, bupivakain eller propofol och därför avråds för närvarande från samtidig användning.

Det föreligger inga data för samtidig användning av partiella opioidagonister (t.ex. buprenorfin) och ziconotid.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av ziconotid i gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Ziconotid rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om ziconotid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Prialt efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga specifika studier med ziconotid har utförts på människa för att utvärdera effekterna på fertilitet. I en studie på råttor av hanars och honors fertilitet sågs inga effekter på hanar medan reduktioner i corpora lutea; implantationsställen och antal levande embryon observerades hos honor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Prialt har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Ziconotid kan orsaka förvirring, somnolens och andra neurologiska biverkningar. Patienterna ska därför tillrådas att ej köra bil eller använda maskiner om de påverkas på detta sätt.

I studier med intravenös infusion erhöll friska frivilliga män ziconotid i doser på upp till 70 000 µg/dag eller 3 200 gånger den maximala rekommenderade dagliga intratekala infusionsdosen. Postural hypotension iakttogs hos nästan alla försökspersoner som erhöll höga intravenösa doser ziconotid.

Maximal rekommenderad intratekal dos är 21,6 µg/dag. Den maximala avsedda intratekala ziconotiddosen vid kliniska prövningar var 912 µg/dag efter en upptitrering under 7 dagar.

I en klinisk studie fick en manlig cancerpatient oavsiktligt en IT överdos av ziconotid på 744 µg under en 24-timmarsperiod (31 µg/h) och fick fortsätta behandlingen med den avsedda dosen efter att ha genomgått en sänkning av värdet på Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) från 82 till 2,5 mm. Hos vissa patienter som erhöll intratekala doser över maximal rekommenderad dos sågs förstärkta farmakologiska effekter, t.ex. ataxi, nystagmus, yrsel, stupor, sänkt medvetandegrad, muskelspasmer, förvirringstillstånd, sedation, hypotension, afasi, talrubbningar, illamående och kräkningar. Det förekom inga tecken på andningshämning. De flesta patienter som hölls under observation återhämtade sig inom 24 timmar efter utsättning av läkemedlet.

Allmän understödjande medicinsk behandling ska ges till patienter som erhållit en överdos till dess att de förstärkta farmakologiska effekterna av läkemedlet har klingat av.

Farmakokinetiken för ziconotid i cerebrospinalvätska har studerats efter 1-timmes IT infusioner av 1– 10 µg ziconotid på patienter med kronisk smärta. Farmakokinetiken i plasma efter intravenösa doser (0,3–10 µg/kg/24 h) studerades också. Data för IT och intravenös farmakokinetik sammanfattas nedan.

CL = clearance; Vd = distributionsvolym; t½ = halveringstid

Efter en 1-timmes IT administrering (1 – 10 μg) varierade både den ackumulerade exponeringen (AUC; intervall: 83,6 – 608 ng/h/ml) och den maximala exponeringen (C_max; intervall: 16,4 – 132 ng/ml) och var dosberoende, men föreföll endast ungefärligen vara dosproportionella. Plasmakoncentrationerna efter kontinuerlig (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21,6 μg/dag) föreföll vara förhållandevis låga och i normalfallet ej detekterbara (d.v.s. cirka 80 % av plasmaproverna från smärtpatienterna innehåller inget mätbart läkemedel; < 0,04 ng/ml). Ingen ackumulering av ziconotid i plasma har setts efter långvarig IT administrering (upp till 9 månader).

Mediandistributionsvolymen i cerebrospinalvätskan för ziconotid (Vd: 99 ml) ligger mellan spinaldelen av cerebrospinalvätskan (cirka 75 ml) och den totala cerebrospinalvätskan (cirka 130 ml). Ziconotid förefaller främst fördelas inom cerebrospinalvätskan tills den överförs till systemcirkulationen. När ziconotid når systemcirkulationen förefaller den distribueras mer omfattande, baserat på en plasmadistributionsvolym på cirka 30 l, och den är endast till ungefär 53 % bunden (ospecifikt) till humana plasmaproteiner.

Ziconotid är en peptid som är sammansatt av 25 naturligt förekommande aminosyror med L- konfiguration, och det förefaller inte som om den i någon väsentlig utsträckning metaboliseras i cerebrospinalvätskan. Efter det att ziconotid passerat till systemcirkulationen förväntar man att den främst klyvs proteolytiskt av olika allmänt förekommande peptidaser/proteaser, som finns i de flesta organ (t.ex. njure, lever, lungor, muskler etc.), och att den således bryts ned till peptidfragment och sina enskilda beståndsdelar i form av fria aminosyror. Det förväntas att de bildade fria aminosyrorna tas upp av cellulära bärarsystem och antingen genomgår normal intermediär metabolism eller används som substrat för konstitutiva biosyntetiska processer. På grund av att dessa peptidaser är så allmänt förekommande förväntas nedsatt lever- eller njurfunktion ej påverka systemiskt clearance för ziconotid. Den biologiska aktiviteten hos de olika förväntade proteolytiska nedbrytningsprodukterna har ej analyserats. Det är ej sannolikt att nedbrytningsprodukterna av ziconotid har någon signifikant biologisk aktivitet, eftersom peptider bestående av de enskilda peptidloopstrukturerna har visat sig ha bindningsaffiniteter för spänningskänsliga kalciumkanaler av N-typ som ligger flera gånger under dem för modersubstansen (ziconotid).

Medel-clearance för ziconotid (0,38 ml/min) ligger nära cerebrospinalvätskans omsättningstakt hos vuxna människor (0,3–0,4 ml/min). Således förefaller det som om ziconotid främst elimineras från cerebrospinalvätskan (medel-t_½ = 4,6 h) genom bulkflöde av cerebrospinalvätska ut ur CNS genom araknoidalvilli med efterföljande transport till systemcirkulationen. Mycket låga cirkulerande plasmakoncentrationer av ziconotid kan eventuellt ses efter IT administrering, till följd av både den låga IT infusionstakten och den relativt snabba plasmaclearance. Den genomsnittliga halveringstiden (t_½) för eliminationen från plasma är 1,3 h. Ziconotid är en relativt lågmolekylär peptid (molekylvikt = 2 639) och filtreras i njurglomerulus, men endast små mängder ziconotid (< 1 %) återfinns i human urin efter intravenös infusion. Detta beror på att nästan all filtrerad aktiv substans snabbt endocyteras och slutligen transporteras tillbaka till systemcirkulationen.

Man har inte utfört några formella studier där effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion utvärderas. Med tanke på att peptidaser förekommer i flera olika organ förväntas dock nedsatt njur- eller leverfunktion ej nämnvärt påverka systemexponeringen för ziconotid.

Även om endast begränsade data föreligger har ras, längd, vikt, kön eller ålder ingen påtaglig effekt på ziconotidexponeringen i cerebrospinalvätskan efter IT administrering.

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

I studier av subkronisk kontinuerlig intratekal infusion på råttor och hundar sågs beteendeeffekter vid doser ≥ 8 gånger den maximala rekommenderade kliniska intratekala infusionsdosen på 21,6 µg/dag (baserat på mg/kg). Dessa effekter präglades av förstärkta farmakologiska effekter av ziconotid och inte av neurotoxiska skador eller målorgantoxicitet. Observationerna omfattade övergående och reversibla neurologiska effekter i form av tremor, okoordinerade rörelser och hyper- och hypoaktivitet.

De långsiktiga följderna för den neuronala funktionen av kontinuerlig blockering av kalciumkanaler av typ N har ej visats på försöksdjur. Förändringar i neurologisk signalöverföring har ej studerats på försöksdjur. Ziconotid inducerade ej bakteriella genmutationer och var ej genotoxiskt. Man har ej genomfört några kroniska djurstudier för att utvärdera den carcinogena potentialen hos ziconotid. Ziconotid inducerade dock ej någon celltransformation i en in vitro-assay på embryoceller från syrisk hamster (SHE assay) och gav ingen ökning av cellproliferation (uppkomst av preneoplastiska lesioner) eller apoptos efter subkronisk intratekal exponering på hund.

I fertilitetsstudier på råtta förekom inga effekter på hanar, medan man hos honor såg en reduktion av gulekroppar, implantationsställen och antal levande embryon. Vid systemexponeringar upp till 2 300 gånger human exponering vid maximal rekommenderad intratekal dos sågs på råtthonor inga negativa effekter på reproduktion och ej heller på postnatal utveckling hos råttor.

Ziconotid var ej teratogent på råttor eller kaniner vid exponeringar på < 100 gånger humana plasmanivåer.

Resultaten tyder ej på någon signifikant risk för människor, eftersom det krävdes relativt höga systemexponeringar för att utlösa dessa effekter hos råttor och kaniner.

Metionin Natriumklorid Vatten för injektionsvätskor Saltsyra (pH-justerande medel) Natriumhydroxid (pH-justerande medel)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

5 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för upp till 60 dagar vid 37 °C.

Av mikrobiologiska skäl måste produkten, om den späds, omedelbart överföras till infusionspumpen. Om lösningen inte används omedelbart är förvaringstiden och omständigheterna före användning användarens ansvar. Förvaringstiden ska normalt ej överstiga 24 timmar vid 2 °C - 8 °C, såvida inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaskor av typ I-glas med butylgummipropp överdragen med fluorpolymer.

Varje injektionsflaska innehåller 1, 2 eller 5 ml infusionsvätska, lösning.

En injektionsflaska per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Om Prialt behöver spädas ska detta göras aseptiskt omedelbart före användning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning utan konserveringsmedel. Koncentrationen på den lösning som används i infusionspumpen får ej vara lägre än 5 µg/ml ziconotid i en extern pump och 25 µg/ml i en intern pump.

Strikt aseptiska rutiner måste tillämpas under beredning och hantering av infusionslösningen och påfyllning av pumpen. Patient och sjukvårdspersonal måste känna till hur det externa eller interna infusionssystemet hanteras och vara medvetna om behovet av att vara uppmärksamma på infektionsrisken.

Specifika anvisningar för användning av pumparna erhålls från pumptillverkaren.

Det har visat sig att Prialt är kemiskt och fysikaliskt kompatibelt med den implanterbara Synchromed- pumpen och den externa CADD-Micro-pumpen vid de koncentrationsnivåer som anges ovan. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för upp till 14 dagar vid 37 ºC i Synchromed- pumpen, när pumpen ej tidigare har exponerats för läkemedlet. Den initialt påfyllda mängden måste därför bytas ut efter 14 dagar.

Prialt var stabilt i 60 dagar vid 37 ºC i en Synchromed-pump som tidigare hade exponerats för läkemedlet. Läkemedlet har visats vara stabilt i 21 dagar vid rumstemperatur i CADD-Micro-pumpen.

Tekniska data anges endast som information och ska inte begränsa sjukvårdspersonalens val. Man måste använda CE-märkta pumpar som är likvärdiga med Synchromed- eller CADD-Micro- pumparna för administrering av Prialt.

Pumpar som tidigare använts för tillförsel av andra läkemedel måste sköljas tre gånger med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (utan konserveringsmedel) innan de fylls med Prialt. Det är viktigt att minimera den luft som förs in i pumpbehållaren eller kassetten, eftersom syre kan bryta ner ziconotid.

Innan behandlingen påbörjas måste en intern pump sköljas tre gånger med 2 ml Prialt i en koncentration av 25 μg/ml. I en naiv pump kan Prialtkoncentrationen sjunka till följd av adsorption på

ytorna i pumpen och/eller utspädning med pumpens residualvolym. På grund av detta ska man första gången Prialt används i pumpen efter 14 dagar tömma den och fylla den på nytt. Därefter ska pumpen tömmas och återfyllas med 60 dagars intervall.

Före administrering ska Prialt granskas så att den ej innehåller partikelformigt material eller är missfärgad. Lösningen får ej användas om den är missfärgad eller grumlig eller om den innehåller partiklar.

Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Prialt 100 mikrogram/ml infusionsvätska, lösning

1 ml lösning innehåller 100 μg ziconotid (i form av acetat).

En 1 ml injektionsflaska innehåller 100 μg ziconotid (i form av acetat).

En 2 ml injektionsflaska innehåller 200 μg ziconotid (i form av acetat).

En 5 ml injektionsflaska innehåller 500 μg ziconotid (i form av acetat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Tyskland

EU/1/04/302/001 EU/1/04/302/002 EU/1/04/302/003

Datum för det första godkännandet: 21 februari 2005
Datum för den senaste förnyelsen: 18 september 2014

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats