Pyranistole

Vuxna, inklusive äldre personer:

Den rekommenderade dosen är en kapsel två gånger dagligen, vanligtvis en på morgonen och en på kvällen, helst i samband med måltider.

Pediatrisk population:

Pyranistole kapslar 200 mg rekommenderas inte för barn.

För oral administrering. Kapslarna ska sväljas hela utan att tuggas för att bibehålla depotegenskaperna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Sekundär prevention av ischemisk stroke och transitoriska ischemiska attacker, antingen ensamt eller i kombination med acetylsalicylsyra.

Bland andra egenskaper fungerar dipyridamol som en potent vasodilaterare. Det ska därför användas med försiktighet hos patienter med svår kranskärlssjukdom, inklusive instabil angina och/eller nyligen genomgången hjärtinfarkt, obstruktion av utflöde från vänster kammare eller hemodynamisk instabilitet (t.ex. dekompenserad hjärtsvikt).

Patienter som behandlas med regelbundna orala doser av Pyranistole kapslar bör inte få ytterligare intravenöst dipyridamol. Klinisk erfarenhet tyder på att patienter som behandlas med oralt dipyridamol och som också behöver genomgå farmakologiskt stresstest med intravenös dipyridamol, bör avbryta behandling med oralt dipyridamol i tjugofyra timmar före stresstestet.

Hos patienter med myasthenia gravis kan dosjustering av myasteni-behandlingen bli nödvändig efter ändring av dipyridamoldosen. (Se Interaktioner).

Pyranistole kapslar ska användas med försiktighet hos patienter med koagulationsrubbningar.

Ett litet antal fall har rapporterats där okonjugerat dipyridamol har inkorporeratsi gallstenar i varierande utsträckning (upp till 70 % av stenens torrvikt). Dessa patienter var alla äldre, hade tecken på stigande kolangit och hade behandlats med oralt dipyridamol under ett antal år. Det finns inga belägg för att dipyridamol var den utlösande faktorn till att gallstenar bildades hos dessa patienter. Det är möjligt att bakteriell deglukuronidering av konjugerat dipyridamol i gallan kan vara den mekanism som orsakar förekomsten av dipyridamol i gallstenar.

Biverkningar vid terapeutiska doser är vanligtvis lindriga och övergående.

Följande biverkningar har rapporterats, frekvenserna baseras på en klinisk studie (ESPS-2) där 1 654 patienter fick enbart dipyridamol.

Mycket vanliga ≥1/10 Vanliga ≥1/100, <1/10 Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100 Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000 Mycket sällsynta <1/10 000

Dipyridamol har påvisats i gallstenar (se avsnitt Varningar och försiktighet Varningar och försiktighet).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Antitrombosmedel, trombocytaggregationshämmare exklusive heparin, ATC-kod: B01AC07

Dipyridamol hämmar upptaget av adenosin i erytrocyter, trombocyter och endotelceller in vitro och in vivo. Hämningen uppgår till maximalt 80 % och är dosberoende vid terapeutiska koncentrationer (0,5– 2 μg/ml). Följaktligen finns det en förhöjd koncentration av adenosin lokalt för att påverka trombocyt A2- receptorn, vilket stimulerar trombocytadenoylatcyklas, och ökar därmed trombocyternas cAMP-nivåer. Således hämmas trombocytaggregation som svar på olika stimuli som PAF, kollagen och ADP. Minskad trombocytaggregation minskar trombocytkonsumtionen till normala nivåer. Dessutom har adenosin en vasodilaterande effekt och detta är en av de mekanismer genom vilka dipyridamol producerar vasodilatation.

Dipyridamol hämmar fosfodiesteras (PDE) i olika vävnader. Även om hämningen av cAMP-PDE är svag, hämmar terapeutiska nivåer cGMP-PDE och förstärker därmed den ökning av cGMP som produceras av EDRF (endotelium-derived relaxing factor, identifierad som kväveoxid (NO)).

Dipyridamol stimulerar också biosyntesen och frisättningen av prostacyklin genom endotelet.

Dipyridamol minskar trombogeniciteten hos subendoteliala strukturer genom att öka koncentrationen av den skyddande mediatorn 13-HODE (13-hydroxioktadekadiensyra).

Depotkapsel, hård.

Varje depotkapsel innehåller gulfärgade pellets i ogenomskinliga, vita hårda gelatinkapselhöljen, dimension cirka 23 mm x 8 mm. Varje kapsel är märkt med ”RENATA” på kapselns överdel och ”DPY 200” på kapselns underdel med ätligt svart bläck.

Dipyridamol ökar plasmanivåerna och de kardiovaskulära effekterna av adenosin. Justering av adenosindosen bör därför övervägas om användning med dipyridamol är oundviklig.

Det finns belägg för att effekterna av acetylsalicylsyra och dipyridamol på trombocyternas beteende är additiva.

När dipyridamol används i kombination med substanser som påverkar koagulation, såsom antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande medel, måste säkerhetsprofilen för dessa läkemedel beaktas. Tillägg av dipyridamol till acetylsalicylsyra ökar inte förekomsten av blödningshändelser. När dipyridamol administrerades samtidigt med warfarin var blödningar inte mer frekventa eller allvarligare än vad som observerades när warfarin administrerades ensamt.

Dipyridamol kan öka den hypotensiva effekten av blodtryckssänkande läkemedel och kan motverka effekten av kolinesterashämmares och därmed potentiellt förvärra myasthenia gravis.

Pyranistole kapslar ska inte tas samtidigt som alkohol eftersom alkohol kan öka frisättningen av dipyridamol från depot-beredningen.

Det finns otillräckliga belägg för säkerhet vid graviditet hos människa, men dipyridamol har använts under många år utan uppenbara negativa konsekvenser. Djurstudier har inte påvisat någon risk. Läkemedel ska dock inte användas under graviditet, särskilt inte under den första trimestern, såvida inte den förväntade nyttan anses överväga den möjliga risken för fostret (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Dipyridamol ska endast användas under amning om läkaren anser det nödvändigt.

Inga studier på effekten på fertilitet hos människa har utförts med dipyridamol. Prekliniska studier med dipyridamol visar inga direkta eller indirekta fertilitetstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Patienter bör dock informeras om att de kan uppleva biverkningar såsom yrsel under behandling med dipyridamol. Om patienter upplever yrsel ska de undvika potentiellt farliga uppgifter som att köra bil eller använda maskiner.

Symtom

På grund av det låga antalet observationer är erfarenheten av överdosering av dipyridamol begränsad. Symtom som värmekänsla, värmevallningar, svettning, förhöjd puls, rastlöshet, svaghetskänsla, yrsel, blodtrycksfall och anginabesvär kan förväntas.

Behandling

Symtomatisk behandling rekommenderas. Administrering av xantinderivat (t.ex. aminofyllin) kan upphäva de hemodynamiska effekterna av överdosering av dipyridamol. EKG-övervakning rekommenderas i sådana situationer. På grund av omfattande vävnadsdistribution och huvudsaklig eliminering via levern avlägsnas dipyridamol sannolikt inte via elimineringsprocedurer.

Maximala plasmakoncentrationer uppnås cirka 2–3 timmar efter administrering. Genomsnittliga maxkoncentrationer vid steady state med 150 mg två gånger dagligen är 1,43 μg/ml (intervall 0,705– 2,75 μg/ml), dalvärden är 0,351 μg/ml (intervall 0,200–0,741 μg/ml). Med en daglig dos på 400 mg är motsvarande maxkoncentrationer 1,98 μg/ml (intervall 1,01–3,99 μg/ml); dalkoncentrationer är 0,53 μg/ml (intervall 0,18–1,01 μg/ml). Födointag har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för dipyridamol. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 70 %.

Eftersom cirka 1/3 av den administrerade dosen elimineras via första passage-metabolism, kan man anta att absorptionen av dipyridamol efter administrering av depotkapslarna är nästintill fullständig.

En rad olika kinetiska studier vid steady-state visade att alla farmakokinetiska parametrar som är lämpliga för att karakterisera de farmakokinetiska egenskaperna hos depot-preparat antingen är likvärdiga eller något förbättrade med dipyridamol-depotkapslar som ges två gånger dagligen jämfört med dipyridamoltabletter som administreras tre/fyra gånger dagligen: Biotillgängligheten är något högre, maxkoncentrationerna är liknande; dalkoncentrationerna är avsevärt högre och max-min-fluktuationen är reducerad.

På grund av dess höga lipofilicitet, log P 3,92 (n-oktanol/0,1 N, NaOH), distribueras dipyridamol till många organ.

Prekliniska studier indikerar att dipyridamol företrädesvis distribueras till levern, sedan till lungorna, njurarna, mjälten och hjärtat. Dipyridamol passerar inte blod-hjärnbarriären i någon betydande utsträckning och visar en mycket låg överföring via placenta. Prekliniska data har också visat att dipyridamol kan utsöndras i bröstmjölk.

Proteinbindningen av dipyridamol är cirka 97–99 % och sker i huvudsak till surt alfa 1 glykoprotein och albumin.

Dipyridamol metaboliseras i levern. Dipyridamol metaboliseras genom konjugering med glukuronsyra till att huvudsakligen bilda en monoglukuronid och endast små mängder diglukuronid. I plasma föreligger cirka 80 % av den totala mängden som modersubstans och 20 % som monoglukuronid vid oral administrering.

Dominerande halveringstider på mellan 2,2 och 3 timmar har beräknats efter administrering av dipyridamol. En förlängd terminal elimineringshalveringstid på cirka 15 timmar har observerats. Denna terminala elimineringsfas är av relativt liten betydelse eftersom den representerar en liten andel av den totala AUC, vilket framgår av det faktum att steady-state uppnås inom två dagar med både regimerna tre gånger dagligen och fyra gånger dagligen. Det finns ingen signifikant ackumulering av läkemedlet vid upprepad dosering. Utsöndring av modersubstansen via njurarna är försumbar (< 0,5 %). Urinutsöndringen av glukuronidmetaboliten är låg (5 %), metaboliterna utsöndras mestadels (cirka 95 %) via gallan i avföring, med vissa tecken på enterohepatisk recirkulation. Total clearance är ca 250 ml/min

och genomsnittlig uppehållstid är ca 8 timmar (baserat på en egentlig (intrinsic) MRT på ca 6,4 timmar och en genomsnittlig absorptionstid på 1,4 timmar).

Doslinjäritet har visats efter oral administrering två gånger dagligen av 150 mg och 200 mg depotkapslar.

Exponeringen (AUC) hos äldre patienter (> 65 år) var cirka 50 % högre vid tablettbehandling och cirka 30 % högre vid intag av dipyridamol 200 mg depotkapslar än hos unga (< 55 år) patienter. Skillnaden orsakas huvudsakligen av minskad clearance; absorptionen verkar vara likartad. En liknande ökning av plasmakoncentrationer hos äldre patienter observerades i ESPS2-studien.

Patienter med leversvikt visar ingen förändring i plasmakoncentrationer av dipyridamol, men en ökning av (farmakodynamiskt inaktiva) glukuronider. Det föreslås att dipyridamol ges utan begränsning så länge det inte finns några kliniska tecken på leversvikt.

Eftersom den renala utsöndringen är mycket låg (5 %) förväntas ingen förändring av farmakokinetiken vid njursvikt. I ESPS2-studien observerades inga förändringar i farmakokinetiken för dipyridamol eller dess glukuronidmetabolit hos patienter med kreatininclearance mellan cirka 15 ml/min och > 100 ml/min om data korrigerades för åldersskillnader.

Dipyridamol har undersökts i djurmodeller i stor omfattning och inga kliniskt signifikanta fynd har observerats vid doser som motsvarar terapeutiska doser hos människor.

Vinsyra Povidon Kopovidon Talk Hypromellos Simetikonemulsion (simetikon, cetylstearylalkohol och cetylstearylalkoholetoxylat, natriumbensoat, renat vatten) Butylerad metakrylatsampolymer Hypromellosftalat Stearinsyra Triacetin

Gelatin Titandioxid (E171)

Shellack Propylenglykol Svart järnoxid (E172) Kaliumhydroxid

Ej relevant.

4 år [förpackning à 60 och 100 depotkapslar] 3 år [förpackning à 30 depotkapslar]

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.

HDPE-burkar med barnskyddande polypropylenlock med en genomskinlig inre film. Varje burk innehåller antingen 1 eller 2 silikagelpåsar samt en molekylsiktpåse.

Burkarna innehåller 30, 60 eller 100 (2 x 50) kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Pyranistole 200 mg hårda depotkapslar

Varje depotkapsel innehåller 200 mg dipyridamol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Renata Pharmaceuticals (Ireland) Limited 12 Crowe Street Dundalk Co. Louth Irland, A91 NN29

66506

Datum för det första godkännande: 2026-02-12

2026-05-07