Vafseo

Behandling med vadadustat ska inledas av läkare med erfarenhet av anemibehandling. Alla andra orsaker till anemi ska utvärderas innan behandling med Vafseo påbörjas och vid beslut om dosökning.

Anemisymptom och följdtillstånd kan variera med ålder, kön och total sjukdomsbörda. Läkarbedömning av den enskilda patientens kliniska förlopp och tillstånd är nödvändig. Utöver förekomsten av symtom på anemi kan kriterier som hastigheten för minskning av hemoglobinkoncentration (Hb), tidigare svar på järnbehandling och risken för behov av erytrocyttransfusion kan beaktas vid bedömning av enskilda patienters kliniska förlopp och tillstånd.

Utvärdering före administrering

Järnstatus ska kontrolleras hos samtliga patienter före och under behandlingen. Behandling med järntillskott ska ges om serumferritin är lägre än 100 µg/l eller om serumtransferrinmättnad är mindre än 20 %.

Startdos vid insättning av behandling

Rekommenderad startdos är 300 mg en gång dagligen. Dosen ska inte ökas oftare än var fjärde vecka. Dosminskning kan göras oftare.

Vid byte från ESL till Vafseo är den rekommenderade startdosen 300 mg en gång dagligen.

Hos patienter som byter från en hög dos av ESL kan Hb-nivåerna initialt minska innan de gradvis återgår till ursprungsnivåerna efter 16 till 20 veckors behandling (se avsnitt Farmakodynamik angående Hb-förloppet under behandling i enskilda studier). Med hänsyn till den gradvisa Hb-ökningen med Vafseo kan räddningsbehandling i form av erytrocyttransfusion eller ESL-behandling övervägas under övergångsfasen om Hb-värdena sjunker under 9,0 g/dl eller behandlingssvaret inte anses godtagbart (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det rekommenderas att patienter som får erytrocyttransfusioner fortsätter behandlingen med Vafseo under transfusionsperioden. Behandlingen med Vafseo ska pausas för patienter som tillfälligt får räddningsbehandling med ESL och sedan återupptas när Hb-nivåerna är ≥ 10 g/dl. Beroende på vilket ESL som används ska uppehållet i behandlingen med Vafseo förlängas till:

• 2 dagar efter den sista dosen av epoetin

• 7 dagar efter den sista dosen av darbepoetin alfa

• 14 dagar efter den sista dosen av metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta.

Efter räddningsbehandling med ESL ska Vafseo återupptas med tidigare dos eller en dos högre. Därefter ska titrering ske enligt de riktlinjer för dostitrering som anges nedan i detta avsnitt.

Dostitrering

Vid insättning och justering av behandling ska Hb-nivåerna följas upp varannan vecka tills de är stabila och därefter minst en gång i månaden. Dosjusteringar ska göras stegvis med 150 mg inom intervallet 150 mg till den högsta rekommenderade dagliga dosen på 600 mg för att uppnå eller bibehålla Hb-nivåer på 10 till 12 g/dl. Dosen ska inte ökas oftare än var fjärde vecka. Dosminskning kan göras oftare.

Behandlingen ska inte överskrida 24 behandlingsveckor om en kliniskt betydelsefull ökning av Hb- värdena inte uppnås. Alternativa förklaringar till ett otillräckligt behandlingssvar ska sökas och behandlas innan Vafseo sätts in igen (se tabell 1).

* Dosminskning behövs eventuellt inte vid en enstaka förändring av Hb-värdet.

Övervakning

Vid insättning och justering av behandling ska Hb-nivåerna följas upp varannan vecka tills de är stabila och därefter minst en gång i månaden.

ALAT, ASAT och bilirubin måste utvärderas före insättning av Vafseo, en gång i månaden under tre månader efter insättning och därefter när det är kliniskt indicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Missad dos

Om en dos missas ska den tas så snart som möjligt samma dag och nästa dos ska tas vid den vanliga tiden följande dag. Patienten ska inte ta en dubbel dos.

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfuktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Det behövs ingen dosjustering för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Vafseo rekommenderas inte för användning till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C) eftersom säkerhet och effekt inte har utvärderats i denna population (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Vafseo för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Den filmdragerade tabletten tas oralt med eller utan mat och ska sväljas hel utan att tuggas.

Vafseo kan tas när som helst före, i samband med eller efter dialys.

Vafseo ska tas minst 1 timme före orala järntillskott, produkter vars primära beståndsdel består av järn eller järninnehållande fosfatbindare. Eftersom vadadustat kan bilda ett kelat med multivalenta katjoner ska Vafseo tas minst 1 timme före eller 2 timmar efter fosfatbindare som inte innehåller järn eller andra läkemedel vars primära beståndsdel består av multivalenta katjoner såsom kalcium, magnesium eller aluminium (se avsnitt Interaktioner).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Vafseo är avsett för behandling av symtomatisk anemivid kronisk njursjukdom (CKD) hos vuxna med kronisk dialysbehandling.

I kontrollerade studier hade dialysberoende (DD) CKD-patienter som behandlades med Vafseo liknande risk för dödsfall, hjärtinfarkt och stroke jämfört med patienter som fick darbepoetin alfa (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter med tecken och symtom på allvarliga kardiovaskulära reaktioner eller stroke ska utvärderas omgående och behandlas enligt aktuella vårdrutiner. Beslutet att avbryta eller sätta ut behandlingen ska baseras på en riskanalys för den individuella patienten.

Tromboemboliska händelser rapporterades som mycket vanliga hos patienterna i två aktivt kontrollerade kliniska studier av CKD (se avsnitt Biverkningar). Därför ska patienter med bakomliggande riskfaktorer för tromboembolisk händelse samt patienter som tidigare haft tromboemboliska händelser (t.ex. djup ventrombos, lungemboli och cerebrovaskulär händelse) övervakas noga.

Patienter med tecken och symtom på tromboemboliska händelser ska snabbt utvärderas och behandlas enligt vårdrutiner. Beslutet att göra uppehåll i eller avbryta behandlingen bör baseras på en bedömning av nytta/risk för den enskilda patienten.

Vafseo rekommenderas inte för användning till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

En ökning av ALAT, ASAT (frekvens: vanliga) och/eller bilirubin (frekvens: mindre vanliga) som förknippades med Vafseo rapporterades (se avsnitt Biverkningar). ALAT, ASAT och bilirubin måste utvärderas före insättning av Vafseo, en gång i månaden under tre månader efter insättning och därefter när det är kliniskt indicerat (se avsnitt Dosering).

Vafseo måste sättas ut om ALAT- eller ASAT-höjningar > 3x ULN åtföljs av en bilirubinökning > 2x ULN, eller vid ihållande ALAT eller ASAT > 3x ULN (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Administrering av Vafseo hos patienter med CKD kan vara förknippad med försämring av hypertoni (se avsnitt Biverkningar). Blodtrycket ska följas före insättning och därefter regelbundet med en frekvens som

avgörs av patientens individuella situation samt lokala vårdrutiner. Patienterna ska informeras om vikten av följsamhet till blodtrycksbehandling och kontroll av blodtrycket.

Kramper rapporterades ofta hos patienter som fick vadadustat (se avsnitt Biverkningar). Vadadustat bör användas med försiktighet till patienter som tidigare haft kramper eller anfall, epilepsi eller medicinska tillstånd som förknippas med benägenhet för krampaktivitet, såsom infektioner i centrala nervsystemet (CNS). Beslutet att göra uppehåll i eller avbryta behandlingen bör baseras på en bedömning av nytta/risk för den enskilda patienten.

Hb-nivåerna kan initialt minska när patienter byter från ett ESL till Vafseo, särskilt hos patienter som står på höga baslinjedoser av ESL. Generellt gäller att ju högre ESL-dosen är vid baslinjen, desto djupare sjunker Hb-nivåerna initialt innan de gradvis återgår till baslinje-Hb vid vecka 16 till 20 (se avsnitt Farmakodynamik angående Hb-förloppet under behandling i enskilda studier). Räddningsbehandling såsom erytrocyttransfusion eller ESL-behandling kan övervägas under övergångsfasen om Hb-värdena sjunker under 9,0 g/dl eller om behandlingssvaret inte anses vara godtagbart. Det rekommenderas att patienter som får erytrocyttransfusioner fortsätter med behandlingen med Vafseo under transfusionsperioden. Behandlingen med Vafseo ska pausas tillfälligt under räddningsbehandling med ESL och ska återupptas när Hb-nivåerna är ≥ 10 g/dl (se avsnitt Dosering).

Om behandlingssvaret på vadadustat är otillräckligt bör orsaksfaktorer sökas. Mätning av retikulocytantalet bör övervägas som del av bedömningen. Om typiska orsaker till icke-respons kan uteslutas och patienten har retikulocytopeni bör en undersökning av benmärgen övervägas. Om det inte finns någon åtgärdbar orsak till det otillräckliga behandlingssvaret efter 24 veckors behandling ska Vafseo sättas ut.

Felaktig användning kan leda till en kraftig ökning av volymen röda blodkroppar. Detta kan vara förknippat med livshotande komplikationer.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Biverkningarna är baserade på sammanslagna data från två aktivt kontrollerade studier av DD-CKD med 1 947 patienter som behandlades med Vafseo och 1 955 som behandlades med darbepoetin alfa, inklusive 1 514 som exponerades för Vafseo i minst 6 månader och 1 047 som exponerades i över ett år.

De vanligaste (> 10 %) biverkningarna hos patienter som behandlas med vadadustat är tromboemboliska händelser (13,7 %), diarré (12,7 %) och hypertoni (11,1 %).

De vanligaste (≥ 1 %) allvarliga biverkningarna hos patienter som behandlas med vadadustat är tromboemboliska händelser (10,0 %), hypotoni (1,6 %) och hypertoni (1,1 %).

Samtliga biverkningar redovisas enligt organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data), och anges i tabell 3.

a) Se ”Tromboemboliska händelser” och ”Krampanfall” nedan för mer information.

b) Inkluderar de rekommenderade termerna förhöjda transaminaser, förhöjt ALAT, förhöjt ASAT, förhöjda leverenzymer och avvikande leverfunktionstest.

Tromboemboliska händelser

Cerebrovaskulära händelser förekom hos 0,8 % jämfört med 0,9 % (0,5 jämfört med 0,5 händelser/100 patientår) i grupperna som fick vadadustat respektive darbepoetin alfa.

Djup ventrombos (DVT) förekom hos 0,7 % jämfört med 0,5 % (0,4 jämfört med 0,3 händelser/100 patientår) i grupperna som fick vadadustat respektive darbepoetin alfa.

Lungemboli förekom hos 0,3 % jämfört med 0,5 % (0,2 jämfört med 0,3 händelser/100 patientår) i grupperna som fick vadadustat respektive darbepoetin alfa.

Transitorisk ischemisk attack förekom hos 0,8 % jämfört med 0,4 % (0,5 jämfört med 0,3 händelser/100 patientår) i grupperna som fick vadadustat respektive darbepoetin alfa.

Arteriovenös grafttrombos förekom hos 1,1 % jämfört med 1,1 % (0,9 jämfört med 1,0 händelser/100 patientår) i grupperna som fick vadadustat respektive darbepoetin alfa.

Arteriovenös fisteltrombos förekom hos 3,0 % jämfört med 2,3 % (2,1 jämfört med 1,6 händelser/100 patientår) i grupperna som fick vadadustat respektive darbepoetin alfa.

För information om kardiovaskulär risk, mortalitetsrisk och tromboembolism, se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik.

Förhöjda leverenzymer och förhöjt bilirubin i blod

Hepatocellulär skada som förknippades med Vafseo rapporterades som en mindre vanlig biverkning (hos mindre än 0,2 % av patienterna). Majoriteten av händelserna var inte allvarliga, asymtomatiska och upphörde efter utsättning av Vafseo. Tidpunkten för insjuknande var i allmänhet inom de 3 första månaderna av behandlingen. Onormala leverenzymer: förhöjda serumnivåer av ALAT (3x ULN), ASAT (3x ULN) och bilirubin (2x ULN) sågs hos 1,8 %, 1,4 % respektive 0,3 % av patienterna som behandlades med Vafseo.

En allvarlig biverkning förekom hos en NDD-CKD-patient i en klinisk studie i form av hepatocellulär skada med gulsot, som inträffade cirka 8 veckor efter insättning av Vafseo. Detta fall var multifaktoriellt och biverkningen upphörde efter att behandlingen med Vafseo och andra samtidiga läkemedel satts ut. Detta enda fall uppfyllde inte kriterierna för Hys lag på grund av ett signifikant förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP) som föregick bilirubinhöjningen, vilket tyder på kolestas som en bidragande faktor till det förhöjda bilirubinet.

Krampanfall

Hos DD-CKD-patienter förekom kramper hos 1,6 % (1,1 patienter med händelser per 100 patientårs exponering) i vadadustatgruppen och hos 1,6 % (1,3 patienter med händelser per 100 patientårs exponering) i gruppen som fick darbepoetin alfa (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid anemier, övriga medel vid anemier, ATC-kod: B03XA08

Vadadustat är en hypoxiinducerbar faktor (HIF)-prolylhydroxilashämmare som ger ökade cellnivåer av hypoxiinducerande faktor och därigenom stimulerar produktionen av endogent erytropoietin (EPO), vilket ökar järnmobiliseringen samt produktionen av röda blodkroppar, vilket leder till en gradvis ökning av Hb-värdet (se figur 1 och 2).

Vadadustat orsakade ingen kliniskt signifikant förlängning av QTc-intervallet efter en dos på 600 mg respektive 1 200 mg hos friska frivilliga.

Effekten och säkerheten för vadadustat en gång dagligen för behandling av anemi hos vuxna patienter med CKD jämfördes med darbepoetin alfa i två globala randomiserade, aktivt kontrollerade, öppna non-inferiority-studier vid flera center hos DD-patienter.

DD-CKD-populationen för Vafseo var i åldern 19 till 93 år, 55,9 % var män, och andelen kaukasier, latinamerikaner, svarta (inklusive afroamerikaner) och asiater var 64,5 %, 38,5 %, 24,1 % respektive 4,5 %.

I båda studierna fastställdes non-inferiority för vadadustat jämfört med darbepoetin alfa om den lägre gränsen för 95 % KI för skillnaden i uppskattad genomsnittlig förändring av medelvärdet för Hb från baslinjen i de två behandlingsgrupperna var högre än den på förhand specificerade marginalen för non- inferiority på −0,75 g/dl.

Patienterna randomiserades 1:1 till Vafseo med en startdos på 300 mg en gång dagligen eller darbepoetin alfa administrerat subkutant eller intravenöst enligt förskrivningsinformationen i 52 veckor för att utvärdera effektmåtten. Vafseo titrerades i ökningar/minskningar på 150 mg upp till 600 mg för att uppnå patientens målvärde för Hb. Efter 52 veckor fortsatte patienterna med studiebehandling för att utvärdera långsiktig säkerhet tills de händelsestyrda effektmåtten allvarliga ogynnsamma kardiovaskulära händelser (major adverse cardiovascular events, MACE) hade uppnåtts. Det primära effektmåttet för varje studie var skillnaden i medelförändring av Hb från baslinjen till den primära utvärderingsperioden (vecka 24 till 36). Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var skillnaden i medelförändring av Hb från baslinjen till den sekundära utvärderingsperioden (vecka 40 till 52). Det primära säkerhetsmåttet var tid till första MACE. MACE definierades som mortalitet oavsett orsak, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke.

Behandling av anemi

De två studierna INNO₂VATE 1 och INNO₂VATE 2 utfördes hos vuxna DD-patienter med CKD med Hb-värden vid baslinjen på 8,0–11,0 g/dl i USA och 9,0–12,0 g/dl utanför USA. I INNO₂VATE 1 inkluderades patienter med incident dialysberoende CKD som påbörjade dialys inom 16 veckor från det att de började i studien och som inte hade använt erytropoesstimulerande medel (ESL), hade begränsad tidigare användning av ESL eller var välinställda på behandling med ESL. I INNO₂VATE 2 inkluderades patienter på kronisk underhållsbehandling med dialys i mer än 12 veckor, som hade övergått från tidigare behandling med ESL. Vafseo uppfyllde det primära effektmåttet för Hb enligt den på förhand definierade marginalen för non-inferiority (0,75 g/dl) i båda studierna. Resultaten för de primära och sekundära effektmåtten anges i tabell 4. Hb-förloppet under behandling i enskilda studier visas i figur 1 och figur 2.

KI: konfidensintervall; LS: minsta kvadrat; SD: standardavvikelse

n å

r )

f _l g d_/ n g

i

r ^,

^dn_ä H^b

r (

ö n

^f bⁱ

D^{) ol}

S ^g

₊^-/ m^o

e

( g h i i

^lt_t n n^{i ej}

m^{s nil}

o _a^s

n b

G^e

n å

r )

f _l g d_/ n g

i

r ^,

^dn_ä H^b

r (

ö n

^f bⁱ

D^{) ol} S ^g

₊^-/ m^{o (} e g h il i

n

tt n^{i ej}

m^{s nil}

o _a^s

n b

G^e

Kardiovaskulära händelser

Incidensen av allvarliga ogynnsamma kardiovaskulära händelser (MACE) utvärderades som en del i den långsiktiga säkerhetsutvärderingen av de två globala effektstudierna hos DD-patienter med CKD. Vafseo uppfyllde det sammansatta primära säkerhetseffektmåttet definierat som non-inferiority för Vafseo jämfört med darbepoetin alfa i tid till MACE för den globala studiepopulationen (marginal för non-inferiority 1,3 [HR 95 % KI] var 0,96 [0,83; 1,11]) (se tabell 5).

* MACE-analyserna genomfördes på randomiserade patienter som fått minst 1 dos studiebehandling. KI: konfidensintervall; MACE: allvarliga ogynnsamma kardiovaskulära händelser

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Vafseo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av anemi associerad med kroniska sjukdomar (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett

Runda, vita tabletter (8 mm i diameter), präglade med ”VDT” på den ena sidan och ”150” på den andra.

Ovala, gula tabletter (bredd: 8 mm, längd: 13 mm), präglade med ”VDT” på den ena sidan och ”300” på den andra.

Ovala, rosa tabletter (bredd: 9 mm, längd: 15 mm), präglade med ”VDT” på den ena sidan och ”450” på den andra.

Vadadustat var metaboliskt stabilt in vitro och metabolismen via cytokrom P450 (CYP) var minimal. Metaboliseringsvägarna var oxidering och huvudsakligen glukuronidering. Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten vadadustat-O-glukuronid katalyserades av flera uridin 5'- difosfoglukuronosyltransferaser (UGT-enzymer UGT1A1, 1A7, 1A8 och 1A9).

Vadadustat har potentiellt kliniskt relevanta interaktioner med bröstcancerresistensprotein (BCRP)- substrat, OAT3-substrat, OAT1/3-hämmare och CYP2C9-substrat med ett smalt terapeutiskt index.

Vadadustat inducerade CYP2B6, hämmade CYP2C8 och ledde till nedreglering av CYP3A4 i in vitro- experiment. Dessa interaktioner har dock inte undersökts in vivo.

Samtidig administrering med orala järntillskott (t.ex. järncitrat, järnsulfat och natriumjärncitrat), produkter som innehåller järn, järninnehållande fosfatbindare (t.ex. järncitrat och sukroferrioxihydroxid) och fosfatbindare som inte innehåller järn (kalciumacetat och sevelamerkarbonat) minskar exponeringen (C_max och AUC) för vadadustat.

Samtidig administrering av orala järnbaserade läkemedel minskade biotillgängligheten av vadadustat upp till 90 % och 92 % för AUC_∞ respektive C_max.

Samtidig administrering av fosfatbindare som inte innehåller järn minskade biotillgängligheten av vadadustat upp till 55 % och 52 % för AUC_∞ respektive C_max.

Vafseo ska tas minst 1 timme före administrering av orala järntillskott, produkter vars primära beståndsdel består av järn eller järninnehållande fosfatbindare. Eftersom vadadustat kan bilda ett kelat med multivalenta katjoner ska Vafseo tas minst 1 timme före eller 2 timmar efter fosfatbindare som inte innehåller järn eller andra läkemedel vars primära beståndsdel består av multivalenta katjoner såsom kalcium, magnesium eller aluminium.

Samtidig administrering av probenecid, en OAT1/OAT3-hämmare, ökade AUC-värdena för vadadustat nästan tvåfaldigt. Vid samtidig administrering med starka eller måttliga OAT1- eller OAT3-hämmare (t.ex. bensylpenicillin, teriflunomid eller p-aminohippursyra) ska försiktighet iakttas och patienterna utvärderas avseende kraftiga effekter av vadadustat. För potentiella biverkningar och dosjustering vid snabb ökning av Hb, se avsnitt Biverkningar och Dosering.

BCRP-substrat och vissa statiner

Vadadustat kan öka AUC för BCRP-substrat och vissa statiner vid samtidig administrering. Dosjustering av samtidigt förskrivna BCRP-substrat kan behövas. Följande har studerats (se tabell 2).

Utöver sulfasalazin, simvastatin och rosuvastatin, övervaka avseende kraftiga effekter av samtidigt administrerade BCRP-substrat såsom fluvastatin, nelfinavir, pitavastatin och topotekan samt behov av dosreduktion av dessa.

OAT3-substrat

Vadadustat kan öka AUC för OAT3-substrat vid samtidig administrering. AUC för furosemid (40 mg) ökade 2-faldigt efter flera doser av Vafseo (600 mg en gång dagligen). Övervaka avseende tecken på kraftiga effekter av samtidigt administrerade OAT3-substrat såssom famotidin, furosemid, metotrexat, olmesartan, sitagliptin och zidovudin.

Dosjustering av samtidigt förskrivna OAT3-substrat kan behövas.

CYP2C9-substrat

Samtidig administrering av vadadustat (600 mg) och celecoxib (200 mg) ökade C_max och AUC för celecoxib med 60 % respektive 11 %. För patienter som får warfarin eller andra CYP2C9-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. fenytoin) måste därför försiktighet iakttas och patienterna ska utvärderas avseende kraftiga effekter vid behandling med vadadustat.

CYP2B6-substrat

Vadadustat är in vitro-inducerare av CYP2B6. Samtidig administrering av vadadustat och känsliga substrat för CYP2B6 (t.ex. efavirenz, bupropion) kan förändra deras farmakokinetik och därför måste försiktighet iakttas när vadadustat administreras samtidigt med CYP2B6-substrat.

CYP3A4-substrat

Baserat på in vitro-data kan vadadustat ha potential för nedreglering av CYP3A4. Samtidig administrering av vadadustat och CYP3A4-substrat kan förändra deras farmakokinetik, varför försiktighet ska iakttas när vadadustat administreras samtidigt med CYP3A4-substrat.

CYP2C8-substrat

Baserat på in vitro-data kan vadadustat hämma CYP2C8 och därför öka exponeringen för CYP2C8- substrat som administreras samtidigt, varför försiktighet ska iakttas när vadadustat administreras samtidigt med CYP2C8-substrat.

Det finns begränsade data från användningen av vadadustat hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av vadadustat undvikas under graviditet.

Det är okänt om vadadustat utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att metaboliter från vadadustat utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med vadadustat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Djurstudier visade inga effekter av vadadustat på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Den potentiella risken för människa är okänd.

Vafseo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Överdos av vadadustat kan leda till förstärkning av de farmakologiska effekterna, såsom ökat Hb och sekundär polycytemi. Symtom på överdos av vadadustat ska behandlas på kliniskt lämpligt sätt (t.ex. minskning av Vafseo-dosen eller utsättning av behandlingen) och patienten ska noga övervakas samt behandlas om detta är kliniskt indicerat. Ungefär 16 % av vadadustatdosen avlägsnas via dialys.

Vadadustat absorberas snabbt efter enstaka och upprepade perorala doser. Mediantid till maximal plasmakoncentration (T_max) är ungefär 2–3 timmar.

Ingen signifikant ackumulering har observerats efter upprepad dosering hos friska frivilliga.

Vafseo kan tas med eller utan mat. Administrering av en tablett Vafseo 450 mg tillsammans med en standardmåltid med högt fettinnehåll minskade C_max med 27 % och minskade AUC med 6 %, jämfört med i fastande tillstånd.

Vadadustat binds i hög grad till protein (större än eller lika med 99,5 % i human plasma). Den genomsnittliga kvoten blod:plasma var mindre än 1 (0,50–0,55), vilket tyder på minimal sekvestrering till röda blodkroppar. Den skenbara distributionsvolymen (Vd/F) hos patienter med CKD var 11,6 l.

Vadadustat metaboliseras primärt via direkt glukuronidering av UDP-glukuronyltransferas-enzymer (UGT-enzymer) till O-glukuronidkonjugat. Huvudmetabolit är vadadustat-O-glukuronid (15 % av AUC av plasmaradioaktivitet). Acylglukuronid av vadadustat (0,047 % av den totala radioaktiviteten i plasma) är en mindre metabolit. Metaboliter av vadadustat är inte aktiva.

Halveringstiden för vadadustat hos DD-CKD-patienter var 9,2 timmar. Efter en enstaka oral dos av radioaktivt märkt vadadustat 650 mg till friska vuxna återfanns 85,9 % av dosen (58,9 % i urinen och 26,9 % i feces). Utsöndringen av vadadustat (oförändrad form) var mindre än 1 % i urinen och cirka 9 % i feces.

Nedsatt njurfunktion

Exponeringen för vadadustat hos DD-patienter med CKD var ungefär 2 gånger högre jämfört med hos friska frivilliga. Inga markanta skillnader i farmakokinetiken (C_max, AUC eller genomsnittlig halveringstid) sågs när Vafseo gavs 4 timmar före eller 2 timmar efter dialys.

Nedsatt leverfunktion

Måttligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass B) hade ingen betydelsefull påverkan på AUC eller C_max för vadadustat jämfört med hos friska frivilliga. Halveringstid och totalt skenbart clearance för vadadustat var jämförbara mellan individer med normal leverfunktion och individer med måttligt nedsatt leverfunktion. Vadadustat har inte studerats vid kraftigt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C).

Ålder, kön, etnicitet och kroppsvikt

Populationsfarmakokinetisk analys tydde inte på några kliniskt signifikanta effekter av ålder (19– 104 år), kön, etnicitet eller kroppsvikt (47–118 kg) på farmakokinetiken för vadadustat.

En sensitivitetsanalys vid extrema kroppsvikter (30,1 till 204 kg) visade att dostitreringsalgoritmen resulterade i förväntade Hb-nivåer vid gränserna för det fördefinerade fönstret på 10 till 12 g/dl. Därför föreslås ingen dosjustering vid extrema kroppsvikter.

Mortalitet sågs i icke-kliniska studier på mus, råtta, kanin och hund på grund av förstärkta farmakologiska effekter såsom polycytemi och hyperviskositet av blodet och polycytemi, vilket ledde

till trombos och organinfarkt vid dosnivåer som var kliniskt relevanta (utgick från exponeringsmultipler på 0,04 mg till den högsta rekommenderade terapeutiska dosen på 600 mg).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Vadadustat var inte teratogent för varken råtta eller kanin upp till den högsta dosnivån som testades (160 mg/kg/dag respektive 50 mg/kg/dag), motsvarande 1,7 respektive 0,16 gånger exponeringen hos människa vid dosen 600 mg hos honorna (baserat på AUC för NDD-patienter med CKD). Effekter på utvecklingen noterades endast hos råtta i dosnivåer motsvarande 1,7 gånger exponeringen hos människa vid dosen 600 mg, definierat som minskad kroppsvikt hos fostret och ökad förekomst av försämrad ossifikation av skelettet. Båda dessa effekter ansågs sekundära till minskad kroppsvikt och födointag hos de dräktiga honorna. I en doseringsstudie på råtta vid doser som orsakade signifikant maternell toxicitet sågs emellertid en ökning av postimplantationsförluster vid ≥ 120 mg/kg/dag och minskad kroppsvikt hos fostret vid 240 mg/kg/dag, men ingen teratogenicitet.

Vadadustat utsöndrades i mjölken hos råttor i en proportion på upp till 14,49 för mjölk/plasma.

Mikrokristallin cellulosa (E460) Natriumstärkelseglykolat Hypromellos (E464) Vattenfri, kolloidal kiseldioxid (E551) Magnesiumstearat

Polyvinylalkohol (E1203) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172) (Vafseo 300 mg filmdragerade tabletter) Röd järnoxid (E172) (Vafseo 450 mg filmdragerade tabletter) Svart järnoxid (E172) (Vafseo 450 mg filmdragerade tabletter)

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

28 tabletter i 2 PVC/aluminiumfolieblister med 14 x 150 mg filmdragerade tabletter 98 tabletter i 7 PVC/aluminiumfolieblister med 14 x 150 mg filmdragerade tabletter

28 tabletter i 2 PVC/aluminiumfolieblister med 14 x 300 mg filmdragerade tabletter 98 tabletter i 7 PVC/aluminiumfolieblister med 14 x 300 mg filmdragerade tabletter

28 tabletter i 2 PVC/aluminiumfolieblister med 14 x 450 mg filmdragerade tabletter 98 tabletter i 7 PVC/aluminiumfolieblister med 14 x 450 mg filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Vafseo 150 mg filmdragerade tabletter Vafseo 300 mg filmdragerade tabletter Vafseo 450 mg filmdragerade tabletter

Varje 150 mg filmdragerad tablett innehåller 150 mg vadadustat.

Varje 300 mg filmdragerad tablett innehåller 300 mg vadadustat.

Varje 450 mg filmdragerad tablett innehåller 450 mg vadadustat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Tyskland tfn +49 2371 937-0 fax +49 2371 937-106

EU/1/23/1725/001 EU/1/23/1725/002 EU/1/23/1725/003 EU/1/23/1725/004 EU/1/23/1725/005 EU/1/23/1725/006

Datum för det första godkännandet: 24 april 2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats