Zimbus breezhaler

Rekommenderad dos är inhalation av innehållet i en kapsel en gång dagligen.

Maximal rekommenderad dos är 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram en gång dagligen.

Behandlingen ska tas vid samma tidpunkt varje dag. Det kan tas oavsett tidpunkt på dygnet. Om en dos glöms bort ska nästa dos tas så snart som möjligt. Patienterna ska informeras om att inte ta mer än en dos dagligen.

Äldre

Ingen dosjustering behövs för äldre patienter (från 65 år och uppåt) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom som kräver dialys (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga om användning av läkemedlet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Därför bör användning hos dessa patienter endast ske om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Zimbus Breezhaler för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Endast för inhalation. Kapslarna får inte sväljas.

Kapslarna får endast administreras med inhalatorn som medföljer varje ny förpackning (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Patienterna ska informeras om hur läkemedlet administreras korrekt. Patienter som inte upplever att andningen förbättras ska tillfrågas om de sväljer läkemedlet i stället för att inhalera det.

Kapslarna får inte tas upp ur blistret förrän omedelbart före användningen.

Efter inhalation ska patienten skölja munnen med vatten utan att svälja (se avsnitt Varningar och försiktighet och Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Zimbus Breezhaler är indicerad som underhållsbehandling vid astma hos vuxna patienter som inte uppnår adekvat symtomkontroll med underhållsbehandling bestående av en kombination av en långverkande beta₂-agonist och en hög dos inhalerad kortikosteroid och som har haft en eller flera astmaexacerbationer under det senaste året.

Detta läkemedel ska inte användas för att behandla akuta astmasymtom, t.ex. akuta episoder av bronkospasm. Istället ska en kortverkande bronkdilaterare användas vid dessa tillfällen. Ökad användning av kortverkande bronkdilaterare för att lindra symtomen tyder på försämrad sjukdomskontroll och patienten ska då undersökas av läkare.

Patienterna ska inte avsluta behandlingen utan överinseende av läkare eftersom symtomen kan komma tillbaka efter behandlingsavbrott.

Behandling med läkemedlet bör inte avbrytas abrupt. Om patienter anser att behandlingen är ineffektiv, ska de fortsätta behandlingen men måste också uppsöka läkare. Ökad användning av snabbverkande bronkdilaterare indikerar försämring av den underliggande sjukdomen och motiverar förnyad utvärdering av terapin. Plötslig och tilltagande försämring av astmasymptom är potentiellt livshotande och patienten bör genomgå akut medicinsk bedömning.

Akuta överkänslighetsreaktioner har observerats efter administrering av detta läkemedel. Om tecken som tyder på allergiska reaktioner uppkommer i synnerhet angioödem (svårigheter att andas eller svälja, svullnad av tunga, läppar och ansikte), urtikaria eller hudutslag, ska behandlingen avbrytas omedelbart och alternativ behandling sättas in.

Liksom vid annan inhalationsbehandling kan administrering av detta läkemedel leda till paradoxal bronkospasm som kan vara livshotande. Om detta händer ska behandlingen omedelbart sättas ut och alternativ behandling inledas.

I likhet med andra läkemedel som innehåller beta₂-agonister kan detta läkemedel orsaka en kliniskt signifikant kardiovaskulär effekt hos vissa patienter, såsom ökad puls, ökat blodtryck och/eller förvärrade symtom. Om sådana effekter uppträder kan det bli nödvändigt att avbryta behandlingen.

Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med kardiovaskulära sjukdomar (kranskärlssjukdom, akut hjärtinfarkt, hjärtarytmier eller hypertoni), krampsjukdomar eller tyreotoxikos, samt till patienter som svarar ovanligt kraftigt på beta₂-agonister.

Patienter med instabil ischemisk hjärtsjukdom, anamnes på hjärtinfarkt under det senaste året, vänsterkammarsvikt av klass III/IV enligt New York Heart Association (NYHA), arytmi, okontrollerad hypertoni, cerebrovaskulär sjukdom, anamnes på långt QT-syndrom samt patienter som behandlas med läkemedel som förlänger QTc exkluderades från studier av indakaterol/glykopyrroniumbromid/mometasonfuroat i det kliniska utvecklingsprogrammet. Säkerhetsutfallet i dessa populationer är därför okänt.

Det har förekommit rapporter om att beta₂-agonister har orsakat elektrokardiografiska (EKG) förändringar, såsom avflackning av T-vågen, förlängning av QT-intervallet och sänkning av ST- segmentet, men den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.

Långverkande beta₂-agonister (LABA) eller LABA-innehållande kombinationsprodukter såsom Zimbus Breezhaler bör därför användas med försiktighet hos patienter med känd eller misstänkt förlängning av QT-intervallet eller som behandlas med läkemedel som påverkar QT-intervallet.

Hos vissa patienter kan beta₂-agonister orsaka signifikant hypokalemi som kan ha ogynnsamma effekter på hjärtkärlsystemet. Sänkningen av serumkalium är vanligtvis övergående och kräver inte substitution. Hos patienter med svår astma kan hypokalemi förstärkas av hypoxi och annan samtidig behandling, vilket kan leda till ökad benägenhet för hjärtarytmier (se avsnitt Interaktioner).

Inga fall av kliniskt relevant hypokalemi har observerats i kliniska studier av indakaterol/glykopyrroniumbromid/mometasonfuroat vid den rekommenderade terapeutiska dosen.

Inhalation av höga doser beta₂-agonister och kortikosteroider kan höja glukoshalten i plasma. När behandling inleds hos diabetespatienter ska plasmaglukos kontrolleras extra noggrant.

Detta läkemedel har inte undersökts på patienter med diabetes mellitus typ 1 eller med okontrollerad diabetes mellitus typ 2.

I likhet med andra antikolinerga läkemedel ska detta läkemedel användas med försiktighet till patienter med trångvinkelglaukom eller urinretention.

Patienterna ska informeras om tecken och symtom på akut trångvinkelglaukom samt instrueras att avsluta behandlingen och omedelbart kontakta läkare vid något av dessa tecken eller symtom.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad glomerulär filtrationshastighet under 30 ml/min/1,73 m²), även omfattande patienter med terminal, dialyskrävande njursvikt, bör försiktighet iakttas (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

För att minska risken för orofaryngeal candida-infektion bör patienter rådas att skölja munnen eller gurgla med vatten utan att svälja, alternativt borsta tänderna, efter inhalering av den föreskrivna dosen.

Inhalerade kortikosteroider kan ha systemiska effekter, särskilt vid användning av höga doser under längre tid. Sannolikheten för sådana effekter är mycket lägre än med orala kortikosteroider och kan variera såväl mellan patienter som mellan olika kortikosteroidpreparat.

Möjliga systemiska effekter kan inkludera Cushings syndrom, Cushingoida drag, binjurehämning, tillväxthämning hos barn och ungdomar, minskad benmineraldensitet, katarakt, glaukom och, mer sällan, en rad psykologiska eller beteendemässiga effekter inklusive psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression (särskilt hos barn). Det är därför viktigt att dosen av inhalerad kortikosteroid titreras till den lägsta dosen vid vilken effektiv kontroll av astma upprätthålls.

Synrubbningar kan uppkomma vid systemisk och topikal (inklusive intranasal, inhalerad och intraokulär) användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en ögonläkare för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR) som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider.

Detta läkemedel ska användas med försiktighet av patienter med lungtuberkulos och patienter med kroniska eller obehandlade infektioner.

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

De vanligaste biverkningarna över 52 veckor var astma (exacerbation) (41,8%), nasofaryngit (10,9%), övre luftvägsinfektion (5,6%) samt huvudvärk (4,2%).

Biverkningar redovisas enligt MedDRAs organsystemklass (tabell 1). Biverkningsfrekvensen bygger på IRIDIUM-studien. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna baseras dessutom på följande princip (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med antikolinergika inkl. trippelkombinationer med kortikosteroider, ATC-kod: R03AL12

De farmakologiska effekterna av långverkande beta₂-agonister, inklusive indakaterol, kan åtminstone delvis tillskrivas ökade nivåer av cykliskt-3’, 5’-adenosinmonofosfat, (cykliskt AMP) som leder till relaxation av den glatta muskulaturen i bronkerna.

Inhalerat indakaterol verkar lokalt i lungan som bronkvidgare. Indakaterol är en partiell agonist med

l

Även om beta₂-receptorer är de dominerande adrenerga receptorerna i bronkernas glatta muskulatur

s

-

d

Mometasonfuroat är en syntetisk kortikosteroid med hög affinitet till glukokortikoidreceptorer och med lokala antiinflammatoriska egenskaper. In vitro hämmar mometasonfuroat frisättning av leukotriener från leukocyter från allergiska patienter. I cellodling uppvisade mometasonfuroat hög potens beträffande hämning av syntes och frisättning av IL-1, IL-5, IL-6 och TNF-alfa. Substansen är också en potent hämmare av leukotrienproduktionen och av produktionen av Th2-cytokinerna IL-4 och IL-5 i CD4+ T-celler hos människa.

Den farmakodynamiska responsen på detta läkemedel kännetecknas av snabbt insättande effekt inom 5 minuter efter inhalationen samt kvarstående effekt under hela doseringsintervallet på 24 timmar.

Den farmakodynamiska responsen karaktäriseras vidare av ett ökat genomsnittligt max-värde för forcerad expiratorisk volym (FEV₁) på 172 ml för indakaterol/glykopyrronium/mometasonfuroat 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram en gång dagligen jämfört med salmeterol/flutikason 50 mikrogram/500 mikrogram två gånger dagligen.

Ingen takyfylaxi för den förbättrade lungfunktionen med Zimbus Breezhaler observerades under perioden.

Effekten av detta läkemedel på QTc-intervallet har inte undersökt i någon noggrann QT-studie (TQT). Inga QTc-förlängande egenskaper är kända för mometasonfuroat.

Säkerheten och effekten av Zimbus Breezhaler hos vuxna patienter med persisterande astma utvärderades i en randomiserad, dubbelblindad fas III-studie (IRIDIUM). IRIDIUM-studien var en 52 veckor lång studie där Zimbus Breezhaler 114 mikrogram/46 mikrogram/68 mikrogram en gång dagligen (N=620) och 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram en gång dagligen (N=619) jämfördes med indakaterol/mometasonfuroat 125 mikrogram/127,5 mikrogram en gång dagligen (N=617) och 125 mikrogram/260 mikrogram en gång dagligen (N=618). I en tredje studiearm med aktiv kontroll deltog försökspersoner som fick salmeterol/flutikasonpropionat 50 mikrogram/500 mikrogram två gånger dagligen (N=618). Alla försökspersonerna hade symtomatisk astma (ACQ-7 poäng ≥ 1,5) och stod på underhållsbehandling med en kombination av inhalationskortikosteroid (ICS) i medelhög eller hög dos samt LABA sedan minst 3 månader före studiestart. Genomsnittsåldern var 52,2 år. Vid screeningen uppgav 99,9 % av patienterna att de hade haft exacerbationer under det senaste året. Det vanligaste astmaläkemedlet vid studiestarten var en medelhög dos ICS i kombination med en LABA (62,6 %) eller en hög dos ICS i kombination med en LABA (36,7 %).

Det primära syftet med studien var att visa att antingen Zimbus Breezhaler 114 mikrogram/46 mikrogram/68 mikrogram en gång dagligen var bättre än indakaterol/mometasonfuroat 125 mikrogram/127,5 mikrogram en gång dagligen eller att Zimbus Breezhaler 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram en gång dagligen var bättre än indakaterol/mometasonfuroat 125 mikrogram/260 mikrogram med avseende på dalvärdet för FEV₁ vecka 26.

Zimbus Breezhaler 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram en gång dagligen visade statistiskt signifikanta förbättringar av dalvärdet för FEV₁ vecka 26 i jämförelse med indakaterol/mometasonfuroat i motsvarande dos. Kliniskt relevanta förändringar av lungfunktionen (förändring från baslinjen av FEV₁ vecka 26, högsta expiratoriska flöde morgon och kväll) observerades även i jämförelse med salmeterol/flutikasonpropionat 50 mikrogram/500 mikrogram två gånger dagligen. Värdena vecka 52 var desamma som vecka 26 (se tabell 2).

Alla behandlingsgrupperna uppvisade kliniskt relevanta förbättringar från baslinjen på ACQ-7 vecka 26, dock sågs inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen på ACQ-7 vid vecka 26 (huvudsakligt sekundärt effektmått) och vecka 52 var cirka -1 för alla behandlingsgrupper. Frekvensen för ACQ-7-respons (definierat som en sänkning av poängen med ≥ 0,5) vid olika tidpunkter beskrivs i tabell 2.

Exacerbationer var ett sekundärt effektmått (ej del av den bekräftande teststrategin). Zimbus Breezhaler 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram en gång dagligen visade på en minskning av antalet exacerbationer per år i jämförelse med salmeterol/flutikasonpropionat 50 mikrogram/500 mikrogram två gånger dagligen och indakaterol/mometasonfuroat 125 mikrogram/260 mikrogram en gång dagligen (se tabell 2).

Resultaten för de kliniskt mest relevanta effektmåtten beskrivs i tabell 2.

En randomiserad, delvis blindad, aktiv behandlingskontrollerad, non-inferiority studie (ARGON) utfördes där Zimbus Breezhaler 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram en gång dagligen (N=476) och 114 mikrogram/46 mikrogram/68 mikrogram en gång dagligen (N=474) jämfördes med samtidig administrering av salmeterol/flutikasonpropionat 50 mikrogram/500 mikrogram två gånger dagligen + tiotropium 5 mikrogram en gång dagligen (N=475) under 24 veckors behandling.

Zimbus Breezhaler uppvisade likvärdighet med salmeterol/flutikason + tiotropium gällade det primära effektmåttet (förändring från baslinje för astma livskvalitet frågeformulär [AQLQ-S]), hos tidigare symtomatiska patienter på ICS- och LABA-behandling med en skillnad på 0,073 (ensidig lägre 97,5 % konfidensgräns [CL]: -0,027).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för indakaterol/glykopyrroniumbromid/mometasonfuroat för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för astma (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Inhalationspulver, hård kapsel (inhalationspulver).

Kapsel med grön transparent överdel och naturell transparent underdel innehållande ett vitt pulver, med produktkoden ”IGM150-50-160” tryckt med svart ovanför två svarta streck på underdelen och produktlogotypen tryckt med svart omgivet av ett svart streck på överdelen.

Inga specifika interaktionsstudier har genomförts med indakaterol/glykopyrroniumbromid/mometasonfuroat. Informationen om interaktioner bygger på risken för var och en av de aktiva substanserna.

Liksom andra läkemedel som innehåller en beta₂-agonist, ska detta läkemedel ges med försiktighet till patienter som behandlas med monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva, eller läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet, eftersom deras effekt på QT-intervallet kan förstärkas. Läkemedel som förlänger QT-intervallet kan öka risken för kammararytmier (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Samtidig behandling av hypokalemi med metylxantinderivat, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka den potentiella hypokalemiska effekten av beta₂-agonister (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Betablockerare kan försvaga eller motverka effekten av beta₂-agonister. Detta läkemedel ska därför inte ges tillsammans med betablockerare om inte tvingande skäl föreligger. Om sådan behandling är nödvändig ska hjärtselektiva betablockerare väljas i första hand och administreras med försiktighet.

Hämning av CYP3A4 och P-glykoprotein (P-gp) påverkar inte säkerheten vid terapeutiska doser av Zimbus Breezhaler.

Hämning av de mekanismer som framförallt bidrar till clearance av indakaterol (CYP3A4 och P-gp) eller mometasonfuroat (CYP3A4) ökar den systemiska exponeringen för indakaterol respektive mometasonfuroat med upp till två gånger.

På grund av de mycket låga plasmakoncentrationerna efter inhalation är kliniskt signifikanta interaktioner med mometasonfuroat osannolika. Det kan dock finnas en potential för ökad systemisk exponering för mometasonfuroat när starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir eller kobicistat) administreras samtidigt.

Cimetidin, en hämmare av organisk katjontransport som anses bidra till den renala utsöndringen av glykopyrronium, ökade den totala exponeringen (AUC) för glykopyrronium med 22 % och minskade njurclearance med 23 % i en klinisk studie på friska frivilliga. Baserat på omfattningen av dessa förändringar förväntas ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion vid samtidig administrering av glykopyrronium och cimetidin eller andra hämmare av organisk katjontransport.

Samtidig administrering av detta läkemedel och andra läkemedel som innehåller långverkande muskarinantagonister eller långverkande beta₂-agonister har inte studerats och rekommenderas inte eftersom det kan leda till svårare biverkningar (se avsnitt Biverkningar och Överdosering).

Det finns inte tillräckligt med information om användning av Zimbus Breezhaler eller dess ingående komponenter (indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat) till gravida kvinnor för att kunna avgöra om någon risk föreligger.

Indakaterol och glykopyrronium var inte teratogent hos råtta och kanin efter subkutan administrering eller inhalation (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). I reproduktionsstudier på dräktiga möss, råttor och kaniner gav mometasonfuroat upphov till ökade missbildningar samt minskad överlevnad och tillväxt hos fostren.

I likhet med andra läkemedel som innehåller beta₂-agonister kan indakaterol hämma värkarbetet på grund av en relaxerande effekt på den glatta muskulaturen i livmodern.

Detta läkemedel ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan för patienten överväger den potentiella risken för fostret.

Det finns ingen information om huruvida indakaterol, glykopyrronium eller mometasonfuroat utsöndras i bröstmjölk, om effekten på spädbarn som ammas, eller om effekterna på mjölkproduktionen. Andra inhalerade kortikosteroider av liknande typ som mometasonfuroat överförs till bröstmjölken. Indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat har detekterats i mjölken hos lakterande råttor. Glykopyrronium nådde upp till 10 gånger högre koncentrationer i mjölken hos lakterande råttor än i blodet hos moderdjuret efter intravenös administrering.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Reproduktionsstudier och andra data från djur tyder inte på någon påverkan på fertiliteten hos vare sig män eller kvinnor.

Detta läkemedel har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Allmänna stödjande åtgärder och symtomatisk behandling ska sättas in vid misstänkt överdosering.

Överdosering leder sannolikt till tecken, symtom eller biverkningar orsakade av de enskilda komponenternas farmakologiska verkningssätt (t.ex. takykardi, tremor, hjärtklappning, huvudvärk, illamående, kräkningar, dåsighet, kammararytmier, metabolisk acidos, hypokalemi, hyperglykemi, förhöjt intraokulärt tryck [som orsakar smärta, synrubbningar eller rodnad i ögat], förstoppning eller svårigheter att tömma urinblåsan, samt suppression av hypotalamus-hypofys-binjure-axelns funktion).

Användning av hjärtselektiva betablockerare kan övervägas för behandling av beta₂-adrenerga effekter, men endast under överinseende av läkare och med yttersta försiktighet eftersom beta₂-adrenerga blockerare kan framkalla bronkospasm. I allvarliga fall bör patienten läggas in på sjukhus.

Efter inhalation av Zimbus Breezhaler var mediantiden till maximala plasmakoncentrationer av indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat 15 minuter, 5 minuter respektive 1 timme.

Baserat på data in vitro förväntas dosen av var och en av de ingående komponenterna som avges till lungan vara densamma för kombinationen indakaterol/glykopyrronium/mometasonfuroat och produkterna som monoterapi. Vid steady state var plasmaexponeringen för indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat efter inhalation av kombinationen jämförbar med den systemiska exponeringen efter inhalation av indakaterolmaleat, glykopyrronium eller mometasonfuroat som monoterapiprodukter.

Efter inhalation av kombinationen beräknades den absoluta biotillgängligheten till cirka 45 % för indakaterol, 40 % för glykopyrronium och mindre än 10 % för mometasonfuroat.

Indakaterolkoncentrationen ökade vid upprepade administreringar en gång dagligen. Steady state uppnåddes inom 12-14 dagar. Genomsnittlig ackumuleringskvot för indakaterol, dvs. AUC under 24 timmars dosintervall dag 14 jämfört med dag 1, låg mellan 2,9 och 3,8 vid doser på 60 till 480 mikrogram som inhalerades en gång dagligen (avgiven dos). Den systemiska exponeringen är ett resultat av såväl pulmonell som gastrointestinal absorption. Cirka 73 % av den systemiska exponeringen härrörde från pulmonell absorption och cirka 25 % från gastrointestinal absorption.

Cirka 90 % av den systemiska exponeringen efter inhalation härrör från pulmonell absorption och 10 % från gastrointestinal absorption. Den absoluta biotillgängligheten för peroralt administrerat glykopyrronium beräknades till cirka 5 %.

Koncentrationen av mometasonfuroat ökade vid upprepade administreringar en gång dagligen med Breezhaler-inhalatorn. Steady state uppnåddes efter 12 dagar. Genomsnittlig ackumuleringskvot för mometasonfuroat, dvs. AUC under 24 timmars dosintervall dag 14 jämfört med dag 1, låg mellan 1,28 och 1,40 vid doser på 68 till 136 mikrogram som inhalerades en gång dagligen i kombinationen indakaterol/glykopyrronium/mometasonfuroat.

Efter peroral administrering av mometasonfuroat bedömdes den absoluta orala systemiska biotillgängligheten för mometasonfuroat vara mycket låg (<2 %).

Efter intravenös infusion var indakaterols distributionsvolym (V_z) 2 361 till 2 557 liter, vilket tyder på en omfattande distribution. Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum och human plasma var 94,1 till 95,3 % respektive 95,1 till 96,2 %.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen (V_ss) av glykopyrronium vid steady state 83 liter. I den terminala fasen (V_z) var distributionsvolymen 376 liter. Skenbar distributionsvolym i den terminala fasen efter inhalation (V_z/F) var 7 310 liter, vilket återspeglar den mycket långsammare elimineringen efter inhalation. In vitro var glykopyrroniums bindning till humana plasmaproteiner 38 % till 41 % vid koncentrationer på 1 till 10 ng/ml. Dessa koncentrationer var minst 6 gånger högre än de högsta nivåer vid steady state som uppnåddes i plasma när 44 mikrogram gavs en gång dagligen.

Efter intravenös administrering av en bolusdos är V_d 332 liter. Proteinbindningsgraden för mometasonfuroat in vitro är hög, 98 % till 99 % vid koncentrationer i intervallet 5 till 500 ng/ml.

Efter oral administrering av radioaktivt märkt indakaterol i en ADME-studie (absorption, distribution, metabolism, eliminering) på människa var oförändrat indakaterol huvudkomponenten i serum och stod för cirka en tredjedel av total läkemedelsrelaterad AUC under 24 timmar. Huvudmetaboliten i serum var ett hydroxylerat derivat. Andra viktiga metaboliter var fenoliska O-glukuronider av indakaterol och hydroxylerat indakaterol. Andra metaboliter som identifierades var en diastereomer av det hydroxylerade derivatet, en N-glukuronid av indakaterol samt C- och N-dealkylerade produkter.

Undersökningar in vitro visade att UGT1A1 var den enda UGT-isoformen som metaboliserade indakaterol till den fenoliska O-glukuroniden. De oxidativa metaboliterna återfanns i inkubationer med rekombinant CYP1A1, CYP2D6 och CYP3A4. CYP3A4 antas vara det dominerande isoenzym som ansvarar för hydroxylering av indakaterol. Undersökningar in vitro tyder vidare på att indakaterol är ett lågaffinitetssubstrat för effluxpumpen P-gp.

In vitro är UGT1A1-isoformen en viktig bidragande faktor till metabolt clearance av indakaterol. I en klinisk studie av populationer med olika UGT1A1-genotyper visades emellertid att systemisk exponering för indakaterol inte nämnvärt påverkas av UGT1A1-genotyp.

Metabolismstudier in vitro visade att de metabola vägarna för glykopyrroniumbromid är desamma hos djur och människa. Inga metaboliter som var specifika för människa återfanns. Hydroxylering, som ledde till en rad mono- och bishydroxylerade metaboliter, och direkt hydrolys, som ledde till bildandet av ett karboxylsyraderivat (M9), observerades.

Undersökningar in vitro visade att flera CYP-isoenzymer bidrar till den oxidativa metabolismen av glykopyrronium. Hydrolysen av M9 katalyseras troligen av substanser i kolinesterasfamiljen.

Efter inhalation var den systemiska exponeringen för M9 i genomsnitt av samma storleksordning som exponeringen för modersubstansen. Eftersom in vitro-studier inte visade på någon metabolism i lungorna och M9 var av mindre betydelse i cirkulationen (cirka 4 % av C_max och AUC för modersubstansen) efter intravenös administrering, antas att M9 bildas av den nedsvalda dosfraktionen av oralt inhalerat glykopyrroniumbromid genom presystemisk hydrolys och/eller förstapassagemetabolism. Efter såväl inhalation som intravenös administrering återfanns endast

mycket små mängder av M9 i urinen (≤ 0,5 % av dosen). Glukuronid- och/eller sulfatkonjugat av glykopyrronium återfanns i urinen hos människa efter upprepad inhalation, motsvarande cirka 3 % av dosen.

Inhiberingsstudier in vitro visade att glykopyrroniumbromid inte har någon relevant kapacitet att hämma CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4/5, effluxtransportörerna MDR1, MRP2 eller MXR, eller upptagstransportörerna OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 eller OCT2. Enzyminduktionsstudier in vitro tyder inte på någon kliniskt relevant induktion av glykopyrroniumbromid för någon av de testade cytokrom P450-isoenzymerna, inte heller för UGT1A1 eller transportörerna MDR1 eller MRP2.

Den del av en inhalerad dos mometasonfuroat som sväljs ned och absorberas i magtarmkanalen genomgår omfattande nedbrytning till flera metaboliter. Inga betydande metaboliter kan detekteras i plasma. Hos människa metaboliseras mometasonfuroat av CYP3A4 i levermikrosomer.

I kliniska studier med urinprover utgjorde mängden oförändrat indakaterol som utsöndrades via urinen generellt mindre än 2 % av dosen. Renal clearance av indakaterol var i genomsnitt mellan 0,46 och 1,20 liter/timme. Vid jämförelse med serumclearance av indakaterol, som var 18,8 till 23,3 liter/timme, är det uppenbart att renal clearance spelar en mindre roll (cirka 2 till 6 % av systemisk clearance) för eliminering av systemiskt tillgängligt indakaterol.

I en ADME-studie på människa där indakaterol gavs peroralt skedde utsöndringen i högre grad via feces än via urinen. Indakaterol utsöndrades i feces huvudsakligen som oförändrad modersubstans (54 % av dosen) och i mindre grad som hydroxylerade indakaterolmetaboliter (23 % av dosen). Massbalansen var fullständig och ≥ 90 % av dosen återfanns i exkretet.

Serumkoncentrationen av indakaterol minskade flerfasiskt med en genomsnittlig terminal halveringstid på 45,5 till 126 timmar. Den effektiva halveringstiden, beräknad på basis av ackumulering av indakaterol efter upprepad dosering, låg mellan 40 och 52 timmar, vilket överensstämmer med den observerade tiden till steady state på 12 till 14 dagar.

Efter intravenös administrering av [³H]-märkt glykopyrroniumbromid till människa uppgick den genomsnittliga utsöndringen av radioaktivitet via urinen under 48 timmar till 85 % av dosen. Ytterligare 5 % återfanns i gallan. Massbalansen var således i stort sett fullständig.

Renal eliminering av modersubstansen står för cirka 60 till 70 % av total clearance av systemiskt tillgängligt glykopyrronium, medan icke-renal clearance står för cirka 30 till 40 %. Biliär clearance bidrar till icke-renal clearance men merparten av icke-renal clearance anses bero på metabolism.

Genomsnittligt renalt clearance av glykopyrronium låg i intervallet 17,4 och 24,4 liter/timme. Aktiv tubulär utsöndring bidrar till den renala elimineringen av glykopyrronium. Upp till 20 % av dosen återfanns som modersubstans i urinen.

Plasmakoncentrationen av glykopyrronium sjönk flerfasigt. Den genomsnittliga terminala halveringstiden i elimineringsfasen var mycket längre efter inhalation (33 till 57 timmar) än efter intravenös (6,2 timmar) eller oral (2,8 timmar) administrering. Elimineringsmönstret tyder på en ihållande absorption i lungorna, och/eller överföring av glykopyrronium till den systemiska cirkulationen vid, och mer än 24 timmar efter, inhalation.

Efter administrering av en intravenös bolusdos är den terminala halveringstiden T_½ för mometasonfuroat cirka 4,5 timmar. En radiomärkt, oralt inhalerad dos utsöndras främst via feces (74 %) och i mindre utsträckning via urinen (8 %).

Samtidig administrering av oralt inhalerat indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat vid steady state påverkade inte farmakokinetiken för någon av de aktiva substanserna.

En populationsfarmakokinetisk analys utförd på astmapatienter efter inhalation av Zimbus Breezhaler tyder på att ålder, kön, kroppsvikt, rökstatus, beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) vid baslinjen eller FEV₁ vid baslinjen inte har någon signifikant effekt på systemisk exponering för indakaterol, glykopyrronium eller mometasonfuroat.

Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat har inte specifikt undersökts i studier av Zimbus Breezhaler. I en populationsfarmakokinetisk analys var beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) inte en statistiskt signifikant kovariat för systemisk exponering för indakaterol, glykopyrronium eller mometasonfuroat efter administrering av Zimbus Breezhaler till astmapatienter.

Eftersom den renala utsöndringen stod för en mycket liten andel av den totala elimineringen av indakaterol och mometasonfuroat har effekten av nedsatt njurfunktion på den systemiska exponeringen inte undersökts (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion påverkar den systemiska exponeringen för glykopyrronium använt som monoterapi. Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion sågs en måttlig genomsnittlig ökning av den totala systemiska exponeringen (AUC_last) på upp till 1,4 gånger, och hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursvikt sågs en ökning på upp till 2,2 gånger. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av glykopyrronium hos astmapatienter efter administrering av Zimbus Breezhaler ökade AUC_0-24h med 27 % och minskade med 19 % hos patienter med en absolut GFR på 58 ml/min. respektive 143 ml/minut, jämfört med hos en patient med en absolut GFR på 93 ml/min. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av glykopyrronium hos patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom och lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²), kan glykopyrronium användas vid rekommenderad dos.

Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat efter administrering av Zimbus Breezhaler till personer med nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Studier har dock genomförts med de ingående monoterapikomponenterna indakaterol och mometasonfuroat (se avsnitt Dosering).

Indakaterol

Patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion visade inga relevanta förändringar av C_max eller AUC för indakaterol. Inte heller sågs någon skillnad i proteinbindningsgrad mellan försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion och friska kontrollpersoner. Inga studier har utförts på försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion.

Glykopyrronium

Inga kliniska studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts. Glykopyrronium elimineras huvudsakligen från den systemiska cirkulationen genom renal utsöndring. Minskad levermetabolism av glykopyrronium anses inte leda till någon kliniskt relevant ökad systemisk exponering.

Mometasonfuroat I en studie som undersökte administrering av en inhalerad engångsdos på 400 mikrogram mometasonfuroat via pulverinhalator hos försökspersoner med lätt (n=4), måttligt (n=4) och gravt (n=4) nedsatt leverfunktion fick endast 1 eller 2 personer i varje grupp detekterbara maximala plasmanivåer av mometasonfuroat (från 50 till 105 pikogram/ml). De observerade maximala plasmakoncentrationerna verkade öka med funktionsnedsättningens svårighetsgrad, men antalet detekterbara värden (analysens kvantifieringsgräns låg på 50 pikogram/ml) var få.

Man såg inga större skillnader i total systemisk exponering (AUC) för indakaterol, glykopyrronium eller mometasonfuroat mellan japanska och kaukasiska försökspersoner. För andra etniska grupper eller raser är tillgängliga farmakokinetiska data otillräckliga. Total systemisk exponering (AUC) för glykopyrronium kan vara upp till 8 gånger högre hos astmapatienter med låg kroppsvikt (35 kg) och upp till 2,5 gånger högre hos astmapatienter med en låg kroppsvikt (35 kg) och lågt absolut GFR (45 ml/min).

Inga djurstudier har utförts på indakaterol, glykopyrronium och mometasonfuroat i kombination. Icke- kliniska analyser av respektive monoterapi samt av kombinationerna indakaterol/mometason och indakaterol/glykopyrronium redovisas nedan:

Effekter på hjärtkärlsystemet som kan tillskrivas indakaterols beta₂-agonistiska egenskaper inkluderade takykardi, arytmier och myokardlesioner hos hund. En lätt irritation i näshålan och larynx observerades hos gnagare.

Gentoxicitetsstudier visade ingen mutagen eller klastogen potential.

Karcinogeniciteten utvärderades i en tvåårig studie på råtta och en sexmånadersstudie på transgena möss. Den ökade incidensen av benigna leiomyom och fokal hyperplasi i glatt muskulatur i ovarier hos råtta överensstämde med liknande fynd för andra beta₂-agonister. Inga tecken på karcinogenicitet sågs hos mus.

Alla dessa fynd uppträdde vid exponeringar som var betydligt högre än de som förväntas hos människa.

Efter subkutan administrering till kanin kunde endast biverkningar av indakaterol på dräktighet och embryofetal utveckling visas vid doser som var mer än 500 gånger högre än de som uppnås hos människa vid daglig inhalation av 150 mikrogram (baserat på AUC_{0-24 h}).

Även om indakaterol inte påverkade den allmänna reproduktionsförmågan i en fertilitetsstudie på råtta, observerades en minskning av antalet dräktigheter hos F1-avkomman i en peri- och postnatal utvecklingsstudie på råtta vid en exponering som var 14 gånger högre än vid behandling med indakaterol hos människa. Indakaterol var inte embryotoxiskt eller teratogent hos råtta eller kanin.

Effekter som kan hänföras till glykopyrroniums muskarinreceptorantagonista egenskaper inkluderade lätt till måttligt ökad hjärtfrekvens hos hund, linsgrumling hos råtta och reversibla förändringar med minskad körtelsekretion hos råtta och hund. Lätt irritation eller adaptiva förändringar i andningsvägarna sågs hos råtta. Alla dessa fynd uppträdde vid exponeringar som var betydligt högre än de som förväntas hos människa.

Gentoxicitetsstudier visade inte på någon mutagen eller klastogen potential hos glykopyrronium. Karcinogenicitetsstudier på transgena möss vid oral administrering och på råtta vid inhalation visade inte på någon karcinogenitet.

Glykopyrronium var inte teratogent hos råtta eller kanin efter inhalation. Glykopyrronium och dess metaboliter passerade inte placenta i någon väsentlig grad hos dräktiga möss, kaniner eller hundar. Publicerade data om glykopyrronium hos djur tyder inte på några problem vad gäller reproduktionstoxicitet. Fertilitet och pre- och postnatal utveckling påverkades inte hos råtta.

Alla effekter som observerats är typiska för föreningar i glukokortikoidklassen och beror på förstärkta farmakologiska effekter av glukokortikoider.

Mometasonfuroat hade ingen gentoxisk aktivitet i standardtester in vitro och in vivo.

I karcinogenicitetsstudier på mus och råtta sågs inte någon statistiskt signifikant ökning av tumörincidensen efter inhalation av mometasonfuroat.

Liksom andra glukokortikoider är mometasonfuroat teratogent för gnagare och kanin. Observerade effekter var navelbråck hos råtta, gomspalt hos mus samt agenesi av gallblåsan, navelbråck och krökta framtassar hos kanin. Man såg även minskad viktökning hos moderdjuren, effekter på fostrens tillväxt (lägre kroppsvikt och/eller försenad ossifiering) hos råtta, kanin och mus, samt minskad överlevnad hos avkomman till mus. I studier av reproduktionsfunktionen förlängde subkutant mometasonfuroat 15 mikrogram/kg gestationen och försvårade värkarbetet, vilket ledde till minskad överlevnad och kroppsvikt hos avkomman.

Miljöriskbedömningsstudier har visat att mometason kan utgöra en risk för ytvatten (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Resultaten av icke-kliniska säkerhetsstudier av indakaterol/glykopyrronium stämde överens med de kända farmakologiska effekterna av monoterapikomponenterna indakaterol och glykopyrronium.

Indakaterol/glykopyrroniums effekter på hjärtfrekvensen var mer omfattande och varade längre än de förändringar som orsakades av respektive monoterapikomponent.

Även kortare elektrokardiografiska intervall och sänkt systoliskt och diastoliskt blodtryck observerades. Indakaterol administrerat till hund, antingen enbart eller i kombinationen indakaterol/glykopyrronium, orsakade jämförbar incidens av myokardiella lesioner.

Resultaten av de 13 veckor långa toxicitetsstudierna vid inhalation kunde främst hänföras till mometasonfuroatkomponenten och var typiska farmakologiska effekter av glukokortikoider. Ökad hjärtfrekvens på grund av indakaterol sågs hos hund efter administrering av indakaterol/mometasonfuroat eller enbart indakaterol.

Laktosmonohydrat Magnesiumstearat

Hypromellos Karragenan Kaliumklorid Gul järnoxid (E172) Indigokarmin (E132) Renat vatten

Tryckbläck

Renat vatten Svart järnoxid (E172) Isopropylalkohol Propylenglykol (E1520) Hypromellos (E464)

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljus- och fuktkänsligt.

Inhalatorn och dess lock är tillverkade av akrylnitrilbutadienstyren. Sidoknapparna är tillverkade av metylmetakrylat-akrylnitrilbutadienstyren. Nålar och fjädrar är tillverkade av rostfritt stål.

PA/Alu/PVC//-Alu perforerat endosblister. Varje blister innehåller 10 hårda kapslar.

Förpackning innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 90 x 1 hårda kapslar samt 1 inhalator. Flerpack innehållande 150 (15 förpackningar med 10 x 1) hårda kapslar och 15 inhalatorer.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inhalatorn som medföljer varje ny förpackning ska användas. När förpackningen är slut ska den inhalator som medföljde i förpackningen kasseras.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Läs igenom hela Bruksanvisningen innan Zimbus Breezhaler används.

Steg 1a: Steg 2a: Steg 3a: Kontrollera att kapseln

gång. Blås inte ut i inhalatorn. Öppna inhalatorn för att se Håll inhalatorn upprätt. om det finns något pulver Stick hål på kapseln kvar i kapseln.

genom att med en stadig rörelse pressa in de båda Om pulver finns kvar i knapparna på inhalatorns kapseln:

sidor samtidigt. • Stäng inhalatorn.

• Upprepa steg 3a till 3d.

Du ska höra ett klickljud när det går hål på

kapseln.

Steg 1b: Steg 3b:

Håll inhalatorn så som visas på bilden.

Placera munstycket i munnen. Slut läpparna ordentligt runt

Steg 2b: munstycket.

Andas in snabbt och så

djupt du kan.

Under inhalationen kommer du att höra ett surrande ljud.

Eventuellt känns smaken av läkemedlet när du inhalerar.

Ta ut en kapsel Kasta den tomma kapseln i Skilj ett blister från hushållssoporna. blisterkartan. Stäng inhalatorn och sätt Dra av skyddsfolien och ta på locket. ut kapseln.

Steg 3c:

Håll andan i upp till 5 sekunder.

Steg 3d:

Skölj munnen med vatten efter varje dos och spotta ut vattnet.

Zimbus Breezhaler 114 mikrogram/46 mikrogram/136 mikrogram inhalationspulver, hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 150 mikrogram indakaterol (som acetat), 63 mikrogram glykopyrroniumbromid motsvarande 50 mikrogram glykopyrronium samt 160 mikrogram mometasonfuroat (indacaterol./glycopyrron./mometason. fur.).

Varje avgiven dos (den dos som lämnar inhalatorns munstycke) innehåller 114 mikrogram indakaterol (som acetat), 58 mikrogram glykopyrroniumbromid motsvarande 46 mikrogram glykopyrronium samt 136 mikrogram mometasonfuroat.

Varje kapsel innehåller 25 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irland

EU/1/20/1440/001 EU/1/20/1440/002 EU/1/20/1440/004 EU/1/20/1440/005

Datum för det första godkännandet: 03 juli 2020 Datum för den senaste förmyelsen: 12 februari 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats