Andembry

Behandling med detta läkemedel ska påbörjas under övervakning av sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av patienter med HAE.

Rekommenderad dos ANDEMBRY, till vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre, är en initial laddningsdos på 400 mg administrerat subkutant som två 200 mg injektioner på den första behandlingsdagen, följt av en månatlig dos på 200 mg.

Utsättning av behandling bör övervägas hos patienter med normal komplementfaktor 1 (C1)- esterashämmare (nC1-INH) HAE som har uppvisat otillräcklig reduktion av anfall efter 3 månaders behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

ANDEMBRY är inte avsett för behandling av akuta HAE-anfall (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Missade doser

Om en dos ANDEMBRY missas ska patienten instrueras att administrera dosen så snart som möjligt.

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Säkerhet och effekt av garadacimab hos barn under 12 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

ANDEMBRY är endast avsett för subkutan användning.

Varje enhet ANDEMBRY (förfylld spruta eller förfylld penna) är endast avsedd för engångsbruk (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Injektionen ska begränsas till följande injektionsställen: buk, lår och yttre del av överarmar (se avsnitt Farmakokinetik). Det rekommenderas att alternera injektionsställe.

ANDEMBRY får endast självadministreras eller administreras av en vårdgivare efter upplärning i subkutan injektionsteknik av sjukvårdspersonal.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

ANDEMBRY är avsett för rutinmässig prevention av återkommande anfall av hereditärt angioödem (HAE) hos vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighetsreaktioner har observerats (se avsnitt Biverkningar). Vid allvarliga allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi, ska administreringen med garadacimab omedelbart sättas ut och lämplig medicinsk vård initieras.

ANDEMBRY är inte avsett för behandling av akuta HAE-anfall. Vid genombrottsanfall av HAE bör individuellt anpassad behandling inledas med ett godkänt akutläkemedel.

Det finns begränsad mängd data tillgänglig från användningen av garadacimab hos HAE-patienter med nC1-INH (se avsnitt Farmakodynamik).

Det kan vara så att vissa underkategorier av nC1-INH HAE inte svarar på behandling med garadacimab på grund av alternativa vägar som inte inkluderar FXII-aktivering. Det rekommenderas att genetiska tester utförs enligt gällande HAE-riktlinjer, om tillgängligt, och att behandlingen avbryts om klinisk respons inte observeras (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

ANDEMBRY kan förlänga aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) på grund av en interaktion mellan garadacimab och aPTT-analysen. Omfattningen av aPTT-förlängning kan variera beroende på läkemedelsexponering såväl som ytterligare parametrar, såsom naturlig variation i FXII-nivåer och andra koagulationsfaktorer. Reagenserna som används i aPTT-laboratorietestet initierar inre koagulering genom aktivering av FXII i kontaktsystemet. Hämning av plasma FXIIa av ANDEMBRY kan därför förlänga aPTT i denna analys.

Detta läkemedel innehåller 19,3 mg prolin per förfylld spruta/injektionspenna, vilket motsvarar 16,1 mg/ml. Prolin kan vara skadligt för patienter som har hyperprolinemi, en sällsynt, ärftlig sjukdom som leder till ansamling av prolin i kroppen.

Detta läkemedel innehåller 0,24 mg polysorbat 80 per förfylld spruta/injektionspenna, vilket motsvarar 0,2 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

De vanligaste observerade biverkningarna som associeras med ANDEMBRY var reaktioner vid injektionsstället inklusive erytem vid injektionsstället, blåmärken vid injektionsstället, klåda vid injektionsstället och urtikaria vid injektionsstället, huvudvärk och magsmärta.

Frekvensen av biverkningar som anges i tabell 1 definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Endast observerad efter marknadsintroduktion.

**Reaktioner vid injektionsstället inkluderar: erytem, blåmärken, klåda och urtikaria vid injektionsstället

Säkerhetsprofilen för ANDEMBRY utvärderades i en subgrupp på 11 patienter i åldern 12 till <18 år. Ingen skillnad i den övergripande säkerhetsprofilen sågs mellan vuxna och barn.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel använda vid ärftligt angioödem, ATC-kod: B06AC07

Garadacimab är en helt human IgG4/lambda rekombinant monoklonal antikropp som binder till den katalytiska domänen av aktiverad faktor XII (FXIIa och βFXIIa) och hämmar dess katalytiska aktivitet. Hämningen av FXIIa, den första faktorn som aktiveras i kontaktsystemet, förhindrar HAE- anfall genom att blockera aktiveringen av prekallikrein till kallikrein och genereringen av bradykinin, vilket är associerat med inflammation och svullnad vid HAE-anfall.

Koncentrationsberoende hämning av FXIIa-medierad kallikreinaktivitet påvisades efter subkutan administrering av ANDEMBRY en gång i månaden hos patienter med HAE.

VANGUARD pivotal studie

Effekten av ANDEMBRY när det gäller att rutinmässigt förebygga återkommande anfall av hereditärt angioödem hos vuxna och unga patienter 12 år och äldre med HAE typ I eller II studerades i en fas 3, multicenter, randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad parallellgruppsstudie.

Studien omfattade 64 patienter i åldern 12 år och äldre inklusive 58 vuxna och 6 pediatriska patienter som upplevde minst 2 anfall under den upp till 2 månader långa inkörningsperioden. Patienterna randomiserades till två parallella behandlingsarmar i förhållandet 3:2 (garadacimab 200 mg varje månad efter en initial laddningsdos på 400 mg eller volymmatchande placebo) under en 6 månaders behandlingsperiod. Patienterna var tvungna att avbryta annan profylaktisk HAE-behandling innan de gick in i studien. Alla patienter var tillåtna att använda akutläkemedel för behandling av HAE-anfall under studien.

Totalt hade 87,5 % av patienterna HAE av typ I. Familjehistorik av HAE rapporterades hos 89,1 %, historik av larynxödem hos 59,4 % och 32,8 % hade tidigare fått profylaktisk HAE-behandling. Under studiens inkörningsperiod observerades anfallsfrekvenser på ≥3 anfall/månad hos totalt 59,4 % av patienterna. Genomsnittligt antal anfall per månad var 3,07 i ANDEMBRY-gruppen jämfört med 2,52 i placebogruppen.

Det primära effektmåttet var tidsnormaliserade antal HAE-anfall från dag 1 till slutet av den 6 månader långa behandlingsperioden. De viktigaste sekundära effektmåtten var: procentuell genomsnittlig reduktion av tidsnormaliserade antal HAE-anfall, antalet patienter som var anfallsfria

från dag 1 till slutet av de första 3 månaderna samt procentuell del av patienter med svaren bra eller utmärkt på SGART från dag 1 till slutet av den 6 månader långa behandlingsperioden.

HAE – hereditärt angioödem; ITT – intention to treat; N – antal patienter i ITT-analysuppsättningen; LS – minsta kvadratmetoden; KI – konfidensintervall; SGART – Subjects Global Assessment of Response to Therapy ^a En patient hade en behandlingsperiod på mindre än 30 dagar och ingick därför inte i analysen ^b Efter justering för anfallsfrekvens vid baslinjen ^c Median procentuell reduktion för detta effektmått var 100 ^* En hierarkisk testprocedur kontrollerar den övergripande alfanivån på 5 % (2-sidig)

Ytterligare icke-hierarkiskt testade sekundära effektmått från dag 1 till 182 var medel (median) tidsnormaliserade antal HAE-anfall som krävde behandling vid behov, 0,23 (0,0) hos patienter som behandlades med ANDEMBRY jämfört med 1,86 (1,35) i placebogruppen, och medel (median) tidsnormaliserade antal måttliga till svåra HAE-anfall, 0,13 (0,0) hos patienter som behandlades med ANDEMBRY jämfört med 1,35 (0,83) i placebogruppen.

Det explorativa effektmåttet för AE-QoL (Angioedema Quality of Life: frågeformulär om livskvalitet vid angioödem) total- och domänpoäng (funktion, trötthet/humör, rädsla/skam och näring), jämfört med placebo på dag 182 (tabell 3) visade förbättring hos de ANDEMBRY-behandlade patienterna. En reduktion med sex punkter i AE-QoL har definierats som den minsta kliniskt viktiga skillnaden (MCID). Förändringar från baslinjen som var större än MCID observerades hos 88 % av patienterna som behandlades med ANDEMBRY.

ITT = intention to treat; N = antal patienter i ITT-analysuppsättningen; SD = standardavvikelse. ^a Angioedema Quality of Life besvarades endast av patienter i åldern ≥18 år.

^b En lägre AE-QoL-poäng representerar större förbättring

Effektprofilen hos pediatriska patienter 12 år och äldre (n = 6) överensstämde med den totala populationen.

VANGUARD öppen förlängningsstudie

Patienter som fullföljde VANGUARD (n = 57), samt patienter från en fas 2-studie (n = 35), gick över till VANGUARD öppen förlängningsstudie, vilken också inkluderade 69 nya patienter. Från behandlingsstart till och med 16,7 månader (medianexponeringstid 9,49 månader), förblev 96/161 (59,6 %) patienter anfallsfria. Säkerhets- och effektprofilen hos pediatriska patienter 12 år och äldre (n = 10) överensstämde med den totala populationen.

Normal C1-INH HAE inkluderar patienter med kända eller okända mutationer. Säkerheten och effekten av garadacimab utvärderades hos 6 patienter med kända mutationer: HAE-FXII (n = 3) eller HAE-PLG (plasminogen) (n = 3) i fas 2-studien 2001.

En av de tre genetiskt bekräftade HAE-FXII-patienterna som inkluderades drog sig ur studien under den andra månaden av behandlingsperioden, på grund av bristande effekt efter att ha visat en reduktion av total anfallsfrekvens från 4,35 till 3,51 anfall per månad och en reduktion av allvarliga anfall från 1,09 till 0,58 anfall per månad. De återstående två patienterna fullföljde den initiala 12 veckor långa behandlingsperioden, där en visade en reduktion av anfallsfrekvens från 3,24 till 0,36 anfall per månad och den andra blev anfallsfri från en initial anfallsfrekvens på 3,20 anfall per månad. Båda patienterna fortsatte med garadacimab under den andra behandlingsperioden på 20 respektive 17 månader, efter vilken båda patienterna gick över till fas 3-förlängningsstudien och fick garadacimab i ytterligare 18 månader och förblev anfallsfria.

Utöver detta fullföljde de 3 patienterna med HAE-PLG den initiala 12 veckor långa behandlingsperioden, men fortsatte inte in i den förlängda behandlingsperioden. En patient rapporterade en reduktion av månatlig total anfallsfrekvens till 1,75 och en reduktion av allvarliga anfall till 0,35 under behandlingsperioden, jämfört med 3,20 respektive 1,60 under inkörningsperioden. De återstående två patienterna rapporterade en ökning av månatlig anfallsfrekvens till 6,8 och 3,17 under behandlingsperioden jämfört med 2,28 respektive 1,45 under inkörningsperioden. Ingen av de rapporterade anfallen klassificerades som allvarligt.

Sammantaget var säkerhetsprofilen för garadacimab hos patienter med nC1-INH lik den som observerats hos patienter med HAE-C1-INH.

Behandling med ANDEMBRY har associerats med utveckling av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) med låg titer hos 2,9 % (5/172) av de behandlade patienterna. På grund av den låga titern av ADA som registrerats hos dessa försökspersoner kunde neutraliserande antikroppar inte detekteras. Även om den kliniska relevansen av ADA inte helt kunde fastställas, indikerar tillgängliga data att förekomst av ADA inte hade någon uppenbar påverkan på säkerhet eller effektivitet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ANDEMBRY för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för att förebygga ärftliga angioödemanfall (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Injektionsvätska, lösning.

Lösningen är en svagt opaliserande till klar, brungul till gul vätska.

Lösningen har ett pH på cirka 6,1 och en osmolalitet på cirka 470 mOsm/kg.

Inga interaktionsstudier har utförts på människor. Garadacimab har endast studerats som monoterapi och inte i kombination med andra produkter avsedda för långtidsprofylax av HAE. Användningen av smärtstillande, antibakteriella, antihistamin, antiinflammatoriska och antireumatiska läkemedel hade ingen effekt på farmakokinetiken för garadacimab. Vid genombrottsanfall av HAE hade användningen av akutläkemedel såsom plasmaderiverade och rekombinanta C1-INH eller icatibant ingen effekt på farmakokinetiken för garadacimab.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av garadacimab hos gravida kvinnor. Monoklonala antikroppar såsom garadacimab passerar över till moderkakan huvudsakligen under graviditetens tredje trimester. Därför är potentiella effekter på fostret mer sannolika under graviditetens tredje trimester. En pre- och postnatal utvecklingsstudie på dräktiga kaniner visade inga tecken på skada på fostret under utveckling (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av garadacimab under graviditet.

Det är inte känt om garadacimab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln och minskar till låga koncentrationer kort därefter. Därmed kan överföring av IgG-antikroppar till nyfödda ske genom mjölk under de första dagarna. Under denna korta period kan en risk för det ammade barnet inte uteslutas. Efteråt kan garadacimab användas under amning om kliniskt behov föreligger.

Effekten på fertiliteten har inte utvärderats hos människor. Garadacimab hade ingen effekt på fertiliteten hos hon- eller hankaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

ANDEMBRY har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns ingen tillgänglig information för att identifiera potentiella tecken och symtom på överdosering.

I VANGUARD pivotalstudie visade patienter som behandlats med 200 mg garadacimab subkutant en gång i månaden en genomsnittlig (SD) area under kurvan över doseringsintervallet vid steady-state (AUC_tau,ss), maximal koncentration vid steady-state (C_max,ss), och minsta koncentration vid steady-state (C_min,ss) på 10 300 (3 380) mikrog∙tim/ml, 21,2 (6,58) mikrog/ml respektive 9,30 (3,73) mikrog/ml. Steady-state exponering av garadacimab uppnåddes efter den initiala subkutana administreringen av laddningsdos på 400 mg (2 doser på 200 mg).

Efter subkutan administrering är tiden till maximal koncentration cirka 6 dagar. Injektionsstället för subkutan injektion (lår, arm eller buk) påverkade inte absorptionen av garadacimab. Absorptionshastigheten för garadacimab var 0,00824/tim. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för garadacimab hos HAE-patienter var 39,5 % baserat på den farmakokinetiska populationsanalysen.

Genomsnittlig (SD) skenbar distributionsvolym för garadacimab hos patienter med HAE var 7,42 liter (4,20). Garadacimab är en monoklonal antikropp och förväntas inte binda till plasmaproteiner.

Likt andra monoklonala antikroppar förväntas garadacimab brytas ned genom enzymatisk proteolys till små peptider och aminosyror. Därför har inga specifika metabolismstudier utförts med garadacimab.

Garadacimab hade ett genomsnittligt (SD) skenbart clearance på 0,0217 l/tim (0,00793) och en terminal halveringstid på cirka 19 dagar.

Inga särskilda studier har utförts för att utvärdera farmakokinetiken för garadacimab i speciella patientpopulationer inklusive kön, ålder och gravida kvinnor.

I en farmakokinetisk populationsanalys hade kön, ålder (12 till 73 år), ras eller etnicitet ingen inverkan på garadacimabs clearance eller distributionsvolym efter korrigering för kroppsvikt (43,3 till 153 kg).

Även om kroppsvikten identifierades som en viktig kovariat som beskriver variationen i clearance och distributionsvolym, var skillnaden inte kliniskt relevant och inga dosjusteringar rekommenderas.

Specifika studier på personer med nedsatt njur- eller leverfunktion genomfördes inte.

Eftersom IgG monoklonala antikroppar huvudsakligen elimineras via intracellulär katabolism, förväntas inte nedsatt njurfunktion eller nedsatt leverfunktion påverka clearance av garadacimab.

Baserat på farmakokinetisk populationsanalys hade nedsatt leverfunktion ingen effekt på farmakokinetiken för garadacimab.

I en farmakokinetisk populationsanalys hade nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet: ≥90 ml/min [normal, N = 149], 60 till <90 ml/min [mild, N = 22] och 30 till <60 ml/min [måttlig, N = 1]) ingen effekt på farmakokinetiken för garadacimab.

Pre-kliniska data visar ingen speciell risk för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi och toxicitet vid upprepad dosering.

Fertilitet hos han- och hondjur var opåverkad baserat på att inga negativa effekter på parning, fruktsamhet, fertilitetsindex, moderns reproduktionsparametrar, embryoöverlevnad eller spermiebedömning observerades hos könsmogna kaniner som fick garadacimab intravenöst en gång var tredje dag, vilket resulterade i cirka 83- och 103-faldig exponering (baserat på AUC) hos hon- respektive handjur vid den rekommenderade humandosen på 200 mg subkutant en gång i månaden.

I en pre- och postnatal utvecklingsstudie fick dräktiga kaniner garadacimab subkutant en gång var femte dag från implantation till avvänjning. Det fanns ingen garadacimabrelaterad toxicitet hos moder och avkomma fram till sex månaders ålder hos kaniner som fick garadacimab subkutant, vilket resulterade i ungefär 53-faldig klinisk exponering (baserat på AUC) vid den rekommenderade humana dosen på 200 mg subkutant en gång i månaden.

Garadacimab passerade över placenta hos kaniner. Subkutan administrering av garadacimab motsvarande cirka 53 gånger den kliniska exponeringen (baserat på AUC) vid den rekommenderade humana dosen på 200 mg subkutant en gång i månaden, på dräktighetsdag 29, var fostrets plasmakoncentrationer 40,8 % av moderns koncentrationer.

Histidin Argininmonohydroklorid Prolin Polysorbat 80 (E 433) Vatten för injektionsvätskor

Ej relevant

3 år.

ANDEMBRY kan förvaras i rumstemperatur (upp till 25 °C) under en period på upp till 2 månader, men inte efter utgångsdatum.

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan eller den förfyllda pennan i ytterkartongen för att skydda mot ljus.

Sätt inte tillbaka ANDEMBRY i kylskåp efter förvaring i rumstemperatur.

1,2 ml lösning i en förfylld glasspruta (typ I glas) med bromobutylpropp, 27G x ½ 5B speciell tunnväggig (STW) nål, sammansatt med en förlängd fingerfläns och säkerhetsanordning för nålen.

ANDEMBRY finns tillgängligt som enkelförpackningar innehållande 1 sammansatt förfylld spruta och som multipelförpackningar innehållande 3 (3 förpackningar med 1) sammansatta förfyllda sprutor.

1,2 ml lösning i en förfylld glasspruta (typ I-glas) med en bromobutylpropp, 27G x ½ 5B speciell tunnväggig (STW) nål. Varje förfylld spruta är sammansatt med en penna.

ANDEMBRY finns tillgängligt som enkelförpackningar innehållande 1 sammansatt förfylld injektionspenna och som multipelförpackningar innehållande 3 (3 förpackningar med 1) sammansatta förfyllda injektionspennor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Före användning ska ANDEMBRY inspekteras visuellt med avseende på utseende genom att försiktigt vända på produkten. Lösningen ska vara en svagt opaliserande till klar, brungul till gul vätska. Lösningar som är missfärgade eller innehåller partiklar ska inte användas.

Skaka inte.

ANDEMBRY 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Efter att den förfyllda sprutan med nålsäkerhetsanordning har tagits ut ur kylskåpet, vänta 30 minuter med injektion så att lösningen får nå rumstemperatur. Injicera ANDEMBRY subkutant i buk, lår eller överarm. Det rekommenderas att alternera injektionsställe (se avsnitt Dosering).

Varje förfylld spruta med nålsäkerhetsanordning är endast för engångsbruk. Efter att injektionen är klar, kassera den förfyllda sprutan med nålsäkerhetsanordning i en behållare för vassa föremål eller i en stängd punkteringssäker behållare.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ANDEMBRY 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Efter att den förfyllda pennan tagits ut ur kylskåpet, vänta 30 minuter med injektionen så att lösningen får nå rumstemperatur. Injicera ANDEMBRY subkutant i buk, lår eller överarm. Det rekommenderas att alternera injektionsställe (se avsnitt Dosering).

Injektion med den förfyllda pennan kan ta upp till 15 sekunder.

Lyssna efter det första "klicket" (detta signalerar att injektionen börjar, och den gula kolven börjar röra sig över fönstret). Fortsätt att trycka och se att den gula kolven rör sig nedåt för att fylla fönstret. Ett andra "klick" kommer att höras och visningsfönstret blir helt gult. Vänta i ytterligare 5 sekunder så att hela dosen administrerats.

Varje förfylld penna är endast för engångsbruk. Efter att injektionen är klar, kassera den förfyllda pennan i en behållare för vassa föremål eller i en stängd punkteringssäker behållare.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ANDEMBRY 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta ANDEMBRY 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Varje förfylld spruta innehåller 200 mg garadacimab* i 1,2 ml lösning.

Varje förfylld injektionspenna innehåller 200 mg garadacimab* i 1,2 ml lösning.

*Garadacimab är en helt human IgG4-monoklonal antikropp som produceras i kinesiska hamsterovarieceller (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Varje förfylld spruta/injektionspenna innehåller 19,3 mg prolin och 0,24 mg polysorbat 80.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Tyskland

EU/1/24/1885/001 EU/1/24/1885/002 EU/1/24/1885/003 EU/1/24/1885/004

Datum för det första godkännandet: 10 februari 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats