Anoctarin

Anoctarin är kontraindicerat vid:

− Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. − Habituell eller psykogent betingad polydipsi (som leder till en urinproduktion överstigande

40 ml/kg/dygn), polydipsi hos alkoholister

− Känd eller misstänkt hjärtsvikt − Tillstånd som kräver behandling med diuretika − Måttlig till svår njurinsufficiens (kreatininclearance <50 ml/min).

− Känd hyponatremi.

− Syndrom med störd ADH-sekretion (SIADH).

Vid behandling av nattlig enures och nokturi, ska vätskeintaget begränsas till minsta möjliga under perioden 1 timme före kvällsdos till minst 8 timmar efter administrering. Utan samtidig minskning av vätskeintaget, kan behandlingen leda till vätskeretention och/eller hyponatremi med eller utan varningssymtom (huvudvärk, illamående/kräkningar, viktökning och i allvarliga fall kramper och koma). Cerebralt ödem har i sällsynta fall rapporterats hos barn och ungdomar som behandlats med desmopressinacetat för nattlig enures.

Alla patienter, eller i tillämpliga fall deras vårdare, ska få noggranna instruktioner om att följa vätskerestriktionerna.

Vätskeretention kan enkelt övervakas genom vägning av patienten eller bestämning av plasmanatrium eller osmolalitet.

Allvarlig blåsdysfunktion och blåsobstruktion ska beaktas innan behandling påbörjas. Hos

−

patienter med trängningsinkontinens, organiska orsaker till ökad miktionsfrekvens eller nokturi (t.ex. benign prostatahyperplasi (BPH), urinvägsinfektioner, stenar/tumörer i urinblåsan, störningar i urinblåsesfinktern), polydipsi och dåligt kontrollerad diabetes mellitus, ska en bedömning göras av huruvida den specifika orsaken till problemet ska behandlas först eller exkluderas.

Äldre och patienter med serumnatriumnivåer nära den nedre normalgränsen löper ökad risk för

−

hyponatremi. Om patienten utvecklar sjukdom som stör vätske- och/eller elektrolytbalansen ska behandlingen med Anoctarin avbrytas (t.ex. vid systemiska infektioner, feber eller gastroenterit).

Försiktighet måste iakttas hos patienter med risk för ökat intrakraniellt tryck.

−

Anoctarin ska administreras med försiktighet och dosen ska vid behov reduceras till patienter

−

med kardiovaskulär sjukdom eller astma, cystisk fibros, epilepsi, migrän eller tillstånd med vätske- och/eller elektrolytrubbningar.

Försiktighetsåtgärder ska vidtas för att undvika hyponatremi, såsom vätskerestriktion och tätare

−

mätning av serumnatrium, när Anoctarin används samtidigt med läkemedel som kan orsaka SIADH, t.ex. tricykliska antidepressiva, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), klorpromazin, karbamazepin, antidiabetika som tillhör sulfonylureagruppen, eller när det används samtidigt med NSAID-preparat.

I kliniska prövningar har en högre förekomst av hyponatremi observerats hos patienter över 65 år. Behandling bör därför inte inledas hos äldre patienter, särskilt inte hos patienter som lider av andra tillstånd som kan öka risken för vätske- eller elektrolytrubbningar.

En ökad risk för hyponatremi föreligger hos äldre och hos patienter med låg natriumhalt i plasma och patienter med hög daglig urinvolym (mer än 2,8 till 3 liter).

Anoctarin innehåller natrium Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per sublingual tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Läkemedel som orsakar SIADH, såsom tricykliska antidepressiva, SSRI-preparat, klorpromazin, klofibrat, oxytocin och karbamazepin, samt antidiabetika som hör till sulfonylureagruppen, kan ha en additiv antidiuretisk effekt och därmed öka risken för vätskeretention och/eller hyponatremi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

NSAID-preparat kan inducera vätskeretention och/eller hyponatremi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med loperamid kan resultera i en trefaldig ökning av desmopressins plasmakoncentrationer, vilket kan leda till en ökad risk för vätskeretention och/eller hyponatremi. Andra läkemedel som orsakar en långsammare tarmpassage kan ha samma effekt. Inga interaktionsstudier in vivo har dock utförts.

Desmopressinacetat interagerar sannolikt inte med läkemedel som påverkar levermetabolismen. In vitro-studier med humana mikrosomer visar inte på någon signifikant levermetabolism. Inga interaktionsstudier in vivo har dock utförts.

Samtidig behandling med dimetikon kan resultera i en minskad absorption av desmopressinacetat.

Samtidigt födointag har inte studerats med Anoctarin frystorkade sublinguala tabletter, men däremot med desmopressintabletter. En standardiserad måltid med 27 % fett som intogs samtidigt med eller 1,5 timmar före desmopressintabletten minskade absorptionen (hastighet och grad) av desmopressin med 40 %. Ingen signifikant effekt observerades med avseende på farmakodynamik (urinproduktion eller osmolalitet). Det kan inte uteslutas att vissa patienter kan uppleva en minskad antidiuretisk effekt vid samtidigt födointag.

Data från ett begränsat antal (n=53) gravida kvinnor som behandlats för diabetes insipidus, samt data från ett begränsat antal (n=54) gravida kvinnor med von Willebrands sjukdom, visar inga skadliga effekter av desmopressin på graviditeten eller fostrets/den nyföddes hälsa. I dagsläget finns inga andra relevanta epidemiologiska data. Djurstudier påvisar varken direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embroyonal/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av desmopressinacetat till gravida kvinnor och blodtryckskontroller rekommenderas under graviditet på grund av en potentiellt ökad risk för preeklampsi.

Resultat från analyser av modersmjölk från mödrar, som fått höga doser desmopressin (300 mikrogram intranasalt), visar att mängden desmopressin som kan överföras till barnet är avsevärt lägre än de mängder som krävs för att påverka diuresen. Anoctarin kan användas under amning.

Fertilitetsstudier har inte utförts.

Frekvensen av biverkningar rapporterade i kliniska studier med oralt desmopressin till vuxna vid behandling av nokturi (N=1557), kombinerat med rapporter efter godkännande för försäljning för alla indikationer för vuxna (inklusive central diabetes insipidus), presenteras i tabell 1. Reaktioner endast rapporterade efter marknadsintroduktion har lagts till i kolumnen ”ingen känd frekvens”.

* Hyponatremi kan orsaka huvudvärk, buksmärtor, illamående, kräkningar, viktökning, yrsel, förvirring, sjukdomskänsla, försämrat minne, vertigo, fallolyckor och i allvarliga fall kramper och koma, se även avsnitt Varningar och försiktighet ** Endast observerat vid central diabetes insipidus

Frekvensen av biverkningar rapporterade i kliniska studier med oralt desmopressin till barn och ungdomar vid behandling av primär nattlig enures (N=1923). Biverkningar rapporterade endast efter godkännande för försäljning har lagts till i kolumnen ”ingen känd frekvens”.

Tabell 2: Biverkningar i den pediatriska populationen

*Hyponatremi kan orsaka huvudvärk, buksmärtor, illamående, kräkningar, viktökning, yrsel, förvirring, sjukdomskänsla, försämrat minne, vertigo, fallolyckor och i allvarliga fall kramper och koma, se även avsnitt Varningar och försiktighet.

**Rapporterat främst hos barn (<12 år) efter godkännandet för försäljning.

Särskilda populationer

Äldre patienter och patienter med låga natriumnivåer kan ha en ökad risk för att utveckla hyponatremi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket Box 26 751 03Uppsala

Överdosering kan leda till förlängd verkningsduration med en ökad risk för vätskeretention och hyponatremi. Symtom på allvarlig vätskeretention är bland annat kramper och medvetslöshet.

Behandlingen av hyponatremi ska vara individuell, men följande generella rekommendationer kan ges:

Hyponatremi behandlas genom att Anoctarin-behandlingen avbryts, vätskeintaget begränsas och symtomatisk behandling ges vid behov.

I händelse av överdosering bör dosen minskas, intervallet mellan de enskilda doserna ökas eller läkemedlet sättas ut, beroende på hur allvarlig överdoseringen är. Vid misstanke om hjärnödem krävs omedelbar inläggning på intensivvårdsavdelning. Krampanfall kräver omedelbara intensivvårdsåtgärder. Det finns inget känt specifikt motgift för desmopressin. Om induktion av diures är indicerad kan saluretika såsom furosemid användas samtidigt som serumelektrolyter övervakas.

Farmakoterapeutisk grupp: vasopressin och analoger, ATC-kod: H01BA02

Anoctarin innehåller desmopressinacetat som är en syntetisk analog till det naturligt förekommande hormonet argininvasopressin. Desmopressinacetat skiljer sig kemiskt från det naturliga hormonet i två avseenden: deaminering av 1-cystein och substitution av 8-L-arginin med 8-D-arginin.

Denna förändring förlänger avsevärt den antidiuretiska effekten och eliminerar den blodtryckshöjande effekten vid terapeutiska doser. Desmopressinacetat är ett potent medel med ett EC₅₀-värde på 1,6 pg/ml för antidiuretisk effekt. Efter oral administrering kan man förvänta sig att effekten varar 6– 14 timmar eller längre.

Genomsnittlig biotillgänglighet efter sublingual användning av desmopressin frystorkade tabletter vid doser på 200, 400 och 800 mikrogram är 0,25 % med ett 95-procentigt konfidensintervall på 0,21-0,31 %. Cmax var 14, 30 respektive 65 pg/ml efter administrering av 200, 400 respektive 800 mikrogram. Tmax observerades 0,5-2 timmar efter administrering.

Samtidigt intag av föda har inte studerats med Anoctarin frystorkad tablett, men födointag tillsammans med desmopressin tablett minskar absorptionshastighet och absorptionsgrad med 40%.

Distributionen av desmopressin beskrivs bäst som en två-compartments distributionsmodell med en distributionsvolym under elimineringsfasen på 0,56 l/kg.

Metabolismen av desmopressin in vivo har inte studerats. In vitro-studier på levermikrosomer från människa visade inte någon signifikant levermetabolism via cytokrom P450-systemet. Desmopressin metaboliseras därför sannolikt inte in vivo av leverns cytokrom P450-system hos människa. Effekten av Anoctarin på farmakokinetiken för andra läkemedel är sannolikt liten eftersom desmopressin inte hämmar läkemedelsmetabolism via cytokrom P450-systemet.

Total clearance för desmopressin beräknades till 7,6 l/h. Terminal halveringstid för desmopressin beräknas till 2,8 timmar. Hos friska försökspersoner utsöndrades 52 % i oförändrad form (44-60 %).

Det finns inga indikationer på icke-linjäritet för någon av de farmakokinetiska parametrarna för desmopressin.

Nedsatt njurfunktion AUC och halveringstid är beroende av graden av njurfunktionsnedsättning och ökar med ökad nedsättning. Anoctarin är kontraindicerat till patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 50 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för desmopressintabletter har studerats hos barn med PNE. Clearance (Cl/F) var cirka 30 % lägre än hos vuxna, men på grund av den stora variabiliteten var denna skillnad inte signifikant.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts på grund av att desmopressin är nära besläktat med det naturligt förekommande peptidhormonet.

In vitro-analys av humana kotyledonmodeller visade ingen överföring av desmopressin via placenta när det administrerades i terapeutiska koncentrationer enligt rekommenderad dosering.