Apexelsin

Apexelsin ska endast ges under överinseende av en kvalificerad onkolog vid en avdelning som är specialiserad på cytostatikabehandling. Det ska inte ersätta eller ersättas med andra formuleringar av paklitaxel.

Den rekommenderade dosen av Apexelsin är 260 mg/m² intravenöst under 30 minuter var tredje vecka.

Dosjusteringar under pågående behandling av bröstcancer

Hos patienter som drabbas av allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 10⁹/l under en vecka eller längre) eller allvarlig sensorisk neuropati under Apexelsin -behandlingen, ska dosen minskas till 220 mg/m² under efterföljande kurer. Efter återfall av allvarlig neutropeni eller allvarlig sensorisk neuropati ska dosen minskas ytterligare till 180 mg/m². Apexelsin ska inte administreras förrän neutrofilantalet återgått till > 1,5 x 10⁹/l. För grad 3 sensorisk neuropati ska behandlingen avbrytas tills en återgång till grad 1 eller 2 har uppnåtts, följt av en dosreducering för alla efterföljande kurer.

Den rekommenderade dosen av Apexelsin i kombination med gemcitabin är 125 mg/m² som administreras intravenöst under 30 minuter dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel. Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m² som administreras intravenöst under 30 minuter omedelbart efter avslutad administrering av Apexelsin på dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.

Dosjusteringar under behandling av adenocarcinom i pankreas

Förkortningar: absolut neutrofilantal (ANC = Absolute Neutrophil Count), vita blodkroppar (WBC = white blood cell)

^aSe tabell 1 för reducering av dosnivå

Den rekommenderade dosen av Apexelsin är 100 mg/m² intravenöst under 30 minuter dag 1, 8 och 15 i varje 21-dagarscykel. Den rekommenderade dosen av karboplatin är AUC = 6 mg×min/ml endast dag 1 i varje 21-dagarscykel, med början omedelbart efter avslutad administrering av Apexelsin.

Dosjusteringar under behandling av icke-småcellig lungcancer

Apexelsin ska inte administreras dag 1 i en cykel förrän absoluta neutrofilantalet (ANC) är ≥ 1,5 x 10⁹/l och trombocytantalet är ≥ 100 x 10⁹/l. För varje efterföljande veckodos av Apexelsin måste patienterna ha ett ANC på ≥ 0,5 x 10⁹/l och ett trombocytantal på 50 x 10⁹/l annars ska dosen inte ges förrän cellantalen normaliserats. När cellantalen normaliserats återupptas dosering den följande veckan enligt kriterierna i tabell 4. Reducera efterföljande dos endast om kriterierna i tabell 4 är uppfyllda.

¹På dag 1 i 21-dagarscykeln reduceras dosen av Apexelsin och karboplatin samtidigt. På dag 8 eller 15 i 21-dagarscykeln reduceras dosen av Apexelsin; dosen av karboplatin reduceras i efterföljande cykel. ²Maximalt 7 dagar efter planerad dos dag 1 i nästa cykel.

Vid hudtoxicitet av grad 2 eller 3, diarré av grad 3 eller mukosit av grad 3 avbryts behandlingen tills toxiciteten förbättras till ≤ grad 1, och därefter återupptas behandlingen enligt riktlinjerna i tabell 5. Vid perifer neuropati av ≥ grad 3 avbryts behandlingen tills återgång till ≤ grad 1 har uppnåtts. Behandlingen kan återupptas på nästa lägre dosnivå i efterföljande cykler enligt riktlinjerna i tabell 5. Vid annan icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4 avbryts behandlingen tills toxiciteten förbättras till ≤ grad 2, och därefter återupptas behandlingen enligt riktlinjerna i tabell 5.

¹På dag 1 i 21-dagarscykeln reduceras dosen av Apexelsin och karboplatin samtidigt. På dag 8 eller 15 i 21-dagarscykeln reduceras dosen av Apexelsin; dosen av karboplatin reduceras i efterföljande cykel.

Nedsatt leverfunktion

Det krävs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 x ULN och aspartataminotransferas [AST] ≤ 10 x ULN), oavsett indikation. Dessa patienter behandlas med samma doser som patienter med normal leverfunktion.

För patienter med metastaserande bröstcancer och patienter med icke-småcellig lungcancer som har måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 5 x ULN och AST ≤ 10 x ULN) rekommenderas en dosreduktion på 20 %. Den reducerade dosen kan ökas till dosen för patienter med normal leverfunktion om patienten tolererar behandlingen under minst två cykler (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Det saknas tillräckliga data för att rekommendera dosmodifieringar till patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas som har måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Det saknas tillräckliga data för att rekommendera dosmodifieringar till patienter med totalt bilirubin > 5 x ULN eller AST > 10 x ULN, oavsett indikation (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Det krävs ingen dosjustering av startdosen av Apexelsin för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance ≥ 30 till < 90 ml/min). Det saknas tillräckliga data för att rekommendera doseringsändringar av Apexelsin för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (uppskattat kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Inga ytterligare dosreduktioner rekommenderas till patienter som är 65 år och äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter.

Av de 229 patienterna i den randomiserade studien som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi för bröstcancer var 13 % minst 65 år och mindre än 2 % var 75 år och äldre. Ingen märkbar ökad frekvens av toxicitet förekom bland patienter som var minst 65 år och fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. En efterföljande analys av 981 patienter som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi för metastaserande bröstcancer, varav 15 % var ≥ 65 år och 2 % var ≥ 75 år, visade dock en högre incidens av epistaxis, diarré, uttorkning, trötthet och perifera ödem hos patienter ≥ 65 år.

Av de 421 patienterna med adenocarcinom i pankreas som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin i den randomiserade studien var 41 % 65 år och äldre och 10 % var 75 år och äldre. Hos patienter i åldern 75 år och äldre som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och gemcitabin observerades en högre incidens av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till att behandlingen avslutades (se avsnitt Varningar och försiktighet). Patienter med adenocarcinom i pankreas i åldern 75 år och äldre ska noggrant bedömas innan behandling övervägs (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Av de 514 patienterna med icke-småcellig lungcancer i den randomiserade studien som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med karboplatin var 31 % 65 år eller äldre och 3,5 % var 75 år eller äldre.

Händelser med myelosuppression, händelser med perifer neuropati, samt artralgi förekom oftare hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med patienter som var yngre än 65 år. Det finns begränsad erfarenhet av användning av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel /karboplatin hos patienter i åldern 75 år eller äldre.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering som använde data från 125 patienter med framskridna solida tumörer indikerar att patienter ≥ 65 år kan vara mer mottagliga för utveckling av neutropeni under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel för barn och ungdomar i åldern 0 till yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men inga dosrekommendationer kan ges. Det är inte relevant att använda nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i den pediatriska populationen för indikationerna metastaserande bröstcancer eller adenocarcinom i pankreas eller icke-småcellig lungcancer.

Apexelsin är avsett för intravenös användning. Rekonstituerad Apexelsin-dispersion ska administreras intravenöst med hjälp av ett infusionsset med ett 15 µm-filter. Efter administrering rekommenderas att den intravenösa infarten spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att säkerställa att hela dosen administreras.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Amning (se avsnitt Graviditet och amning).

Patienter som har ett neutrofilantal på < 1,5 x 10⁹/l före behandlingsstart.

Apexelsin som monoterapi är avsett för behandling av metastaserande bröstcancer hos vuxna vid terapisvikt efter första linjens behandling eller då standardbehandling innehållande antracyklin inte är lämplig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Apexelsin i kombination med gemcitabin är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas.

Apexelsin i kombination med karboplatin är avsett för första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer hos vuxna patienter som inte är kandidater för potentiellt kurativ kirurgi och/eller strålbehandling.

Apexelsin är en albuminbunden nanopartikel-formulering av paklitaxel, som kan ha påtagligt annorlunda farmakologiska egenskaper än andra formuleringar av paklitaxel (se avsnitten Farmakodynamik och Farmakokinetik). Det ska inte ersätta eller ersättas med andra formuleringar av paklitaxel.

Svåra överkänslighetsreaktioner, inklusive mycket sällsynta händelser med anafylaktiska reaktioner med dödlig utgång, har rapporterats i sällsynta fall. Om en överkänslighetsreaktion uppkommer måste behandlingen omedelbart avbrytas och symtomatisk behandling sättas in. Patienten ska inte behandlas med paklitaxel igen.

Benmärgshämning (speciellt neutropeni) inträffar ofta med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. Neutropeni är dosberoende och utgör en dosbegränsande toxicitet. Antalet blodceller bör kontrolleras frekvent under Apexelsin-behandlingen. Patienter bör inte ges en ny behandlingsomgång med Apexelsin förrän antalet neutrofiler återgått till en nivå på > 1,5 x 10⁹/l och antalet trombocyter återgått till en nivå på > 100 x 10⁹/l (se avsnitt Dosering).

Sensorisk neuropati förekommer ofta vid behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel, men utveckling av allvarliga symtom är mindre vanligt. Uppkomst av sensorisk neuropati av grad 1 eller 2 kräver oftast ingen dosminskning. Om Apexelsin används som monoterapi och sensorisk neuropati av grad 3 utvecklas, ska behandlingen avbrytas tills en återgång till grad 1 eller 2 har uppnåtts, och dosen ska minskas för alla efterföljande kurer av Apexelsin (se avsnitt Dosering). Om perifer neuropati av grad 3 eller högre utvecklas under kombinationsbehandling med Apexelsin och gemcitabin, ska behandlingen med Apexelsin avbrytas och behandlingen med gemcitabin fortsättas med samma dos. Apexelsin-behandlingen återupptas i reducerad dos om den perifera neuropatin återgår till grad 0 eller 1 (se avsnitt Dosering). Om perifer neuropati av grad 3 eller högre utvecklas vid kombinationsanvändning av Apexelsin och karboplatin ska behandlingen avbrytas tills förbättring till grad 0 eller 1 uppnås, följt av en dosreducering för alla efterföljande behandlingar med Apexelsin och karboplatin (se avsnitt Dosering).

Sepsis har rapporterats med en frekvens på 5 % hos patienter med eller utan neutropeni som fick Apexelsin i kombination med gemcitabin. Komplikationer på grund av den bakomliggande pankreascancern, särskilt biliär obstruktion eller förekomst av biliär stent, fastställdes som signifikanta bidragande faktorer. Om patienten är febril (oavsett neutrofilantal) ska behandling med bredspektrumantibiotika inledas. Vid uppkomst av febril neutropeni ska behandling med Apexelsin och gemcitabin avbrytas tills patienten är feberfri och ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, varefter behandlingen återupptas med reducerade dosnivåer (se avsnitt Dosering).

Pneumonit förekom hos 1 % av patienterna när nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel användes som monoterapi och hos 4 % av patienterna när Apexelsin användes i kombination med gemcitabin. Patienterna ska noga övervakas för tecken och symtom på pneumonit. Efter att infektiös etiologi har uteslutits och diagnosen pneumonit har ställts ska behandlingen med Apexelsin och

gemcitabin sättas ut permanent och lämplig behandling och understödjande åtgärder omgående vidtas (se avsnitt Dosering).

På grund av att paklitaxels toxicitet kan ökas vid nedsatt leverfunktion bör administreringen av Apexelsin ske med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion kan löpa ökad risk för toxicitet, i synnerhet myelosuppression. Dessa patienter bör noga kontrolleras med avseende på utveckling av allvarlig myelosuppression.

Apexelsin rekommenderas inte hos patienter som har totalt bilirubin > 5 x ULN eller ASAT/ALAT > 10 x ULN. Apexelsin rekommenderas inte heller till patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas som har måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 x ULN och AST ≤ 10 x ULN) (se avsnitt Farmakokinetik).

Sällsynta rapporter om kronisk hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion har observerats bland personer som fått nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. De flesta av dessa personer hade tidigare exponerats för kardiotoxiska läkemedel, t.ex. antracykliner, eller hade en underliggande hjärtanamnes. Patienter som får Apexelsin måste därför övervakas noggrant av läkare med avseende på uppkomst av hjärtpåverkan.

Effekt och säkerhet för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel hos patienter med metastaser i det centrala nervsystemet (CNS) har inte fastställts. CNS-metastaser kan i allmänhet inte kontrolleras på ett bra sätt med systemisk kemoterapi.

Om patienter känner illamående, kräks eller får diarré efter administreringen av Apexelsin, kan de behandlas med vanliga antiemetika och förstoppande läkemedel.

Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med Apexelsin. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftalmologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticerats ska behandling med Apexelsin avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt Biverkningar).

För patienter i åldern 75 år och äldre har inga fördelar av kombinationsbehandling med Apexelsin och gemcitabin jämfört med gemcitabin som monoterapi påvisats. Hos äldre (≥ 75 år) som fick Apexelsin och gemcitabin observerades en högre incidens av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till att behandlingen avslutades inklusive hematologiska toxiciteter, perifer neuropati, minskad aptit och dehydrering. Patienter med adenocarcinom i pankreas i åldern 75 år och äldre ska noga bedömas med avseende på hur väl de tolererar Apexelsin i kombination med gemcitabin, med särskild hänsyn till allmäntillstånd, komorbiditeter och ökad risk för infektioner (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Även om endast begränsade uppgifter finns tillgängliga har inga tydliga fördelar avseende förlängd total överlevnad påvisats hos patienter med adenocarcinom i pankreas med normala nivåer av CA 19-9 innan påbörjad behandling med Apexelsin och gemcitabin (se avsnitt Farmakodynamik).

Erlotinib ska inte ges samtidigt med Apexelsin och gemcitabin (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste kliniskt signifikanta biverkningarna i samband med användning av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel har varit neutropeni, perifer neuropati, artralgi/myalgi och biverkningar från magtarmkanalen.

Tabell 6 listar de biverkningar som associerats med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i monoterapi vid olika doser och indikationer under kliniska prövningar (N = 789), nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin för adenocarcinom i pankreas från den kliniska fas III-prövningen (N = 421), nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med karboplatin för icke-småcellig lungcancer från den kliniska fas III-prövningen (N = 514) och från användning efter marknadsintroduktion.

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

¹ Rapporterades under övervakning av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel efter godkännandet för försäljning.

² Pneumonitfrekvensen har beräknats utifrån sammanslagna data för 1 310 patienter i kliniska prövningar som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i monoterapi för bröstcancer och för andra indikationer. ³ Baserat på laboratoriebedömningar: maximal grad av myelosuppression (behandlad population). ⁴ Hos vissa patienter patients som tidigare exponerats för kapecitabin.

Detta avsnitt innehåller de vanligaste och kliniskt viktigaste biverkningarna relaterade till nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel.

Biverkningar utvärderades hos 229 patienter med metastaserande bröstcancer som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel 260 mg/m² en gång var tredje vecka i den pivotala fas III-studien (nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi).

Biverkningar utvärderades hos 421 patienter med metastaserande pankreascancer som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin (125 mg/m² nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin i en dos på 1 000 mg/m² som gavs på dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel) och 402 patienter som behandlades med gemcitabin i monoterapi och fick första linjens behandling för metastaserande adenocarcinom i pankreas (nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel /gemcitabin).

Biverkningar utvärderades hos 514 patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlades med

nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med karboplatin (100 mg/m² nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel gavs på dag 1, 8 och 15 i varje 21-dagarscykel i kombination med karboplatin som gavs på dag 1 i varje cykel) i den randomiserade, kontrollerade, kliniska fas III-prövningen (nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel /karboplatin). Patientrapporterad taxantoxicitet bedömdes med hjälp av de 4 delskalorna i frågeformuläret FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy)-Taxane. Vid användning av upprepad mätanalys visade 3 av de 4 delskalorna (perifer neuropati, smärta i händer/fötter och hörsel) fördel för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och karboplatin (p ≤ 0,002). För den andra delskalan (ödem) fanns det ingen skillnad mellan behandlingsarmarna.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin

Sepsis rapporterades i en frekvens av 5 % hos patienter med eller utan neutropeni som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin under genomförandet av en prövning av adenocarcinom i pankreas. Hos patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin rapporterades 22 fall av sepsis varav 5 hade dödlig utgång. Komplikationer på grund av bakomliggande pankreascancer, särskilt biliär obstruktion eller förekomst av biliär stent, fastställdes som signifikanta bidragande faktorer. Om patienten är febril (oavsett neutrofilantal) ska behandling med bredspektrumantibiotika inledas. Vid uppkomst av febril neutropeni ska behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och gemcitabin avbrytas tills patienten är feberfri och ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, varefter behandlingen återupptas med en reducerad dosnivå (se avsnitt Dosering)

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer

Hos patienter med metastatisk bröstcancer var neutropeni den viktigaste hematologiska toxiciteten (rapporterades hos 79 % av patienterna) och var snabbt reversibel och dosberoende. Leukopeni rapporterades hos 71 % av patienterna. Grad 4 neutropeni (< 0,5 x 10⁹/l) uppkom hos 9 % av patienterna som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. Febril neutropeni förekom hos fyra patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. Anemi (Hb < 10 g/dl) observerades hos 46 % av patienterna som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och var allvarlig (Hb < 8 g/dl) i tre fall. Lymfopeni observerades hos 45 % av patienterna.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin

Tabell 7 visar frekvensen och svårighetsgraden för hematologiska abnormaliteter som upptäcktes i laboratorium hos patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin eller med gemcitabin.

^a 405 patienter utvärderades i behandlingsgruppen som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin ^b 388 patienter utvärderades i behandlingsgruppen som fick gemcitabin ^c 404 patienter utvärderades i behandlingsgruppen som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin

Anemi och trombocytopeni rapporterades oftare i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och karboplatin än i gruppen med Taxol och karboplatin (54 % mot 28 % respektive 45 % mot 27 %).

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer

Frekvensen och svårhetsgraden av neurotoxiciteten var i allmänhet dosberoende hos de patienter som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. Perifer neuropati (mest sensorisk neuropati av grad 1 eller 2) observerades hos 68 % av patienterna som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel, där 10 % var av grad 3 och inga fall var av grad 4.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin

För patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin var mediantiden till den första förekomsten av perifer neuropati av grad 3 140 dagar. Mediantiden till återgång med minst 1 grad var 21 dagar, och mediantiden till återgång från perifer neuropati av grad 3 till grad 0 eller 1 var 29 dagar. 44 % av patienterna (31/70 patienter) med behandling som avbröts på grund av perifer neuropati kunde återuppta behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i reducerad dos. Inga patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin hade perifer neuropati av grad 4.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin

För patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och karboplatin var mediantiden till första förekomst av behandlingsrelaterad perifer neuropati av grad 3 121 dagar, och mediantiden till förbättring från behandlingsrelaterad perifer neuropati av grad 3 till grad 1 var 38 dagar. Inga patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och karboplatin fick perifer neuropati av grad 4.

Det har förekommit sällsynta rapporter, vid övervakning efter marknadsföring, om nedsatt synskärpa på grund av cystoid makulaödem under behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin

Pneumonit rapporterades i en frekvens av 4 % med användning av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin. Av de 17 fallen av pneumonit som rapporterades hos patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin hade två en dödlig utgång. Patienterna ska noga övervakas för tecken och symtom på pneumonit. Efter att infektiös etiologi har uteslutits och diagnosen pneumonit har ställts ska behandlingen med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och gemcitabin sättas ut permanent och lämplig behandling och understödjande åtgärder omgående vidtas (se avsnitt Dosering).

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer

Illamående förekom hos 29 % av patienterna och diarré hos 25 % av patienterna.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer

Alopeci observerades hos > 80 % av patienterna som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. Majoriteten av händelserna med alopeci inträffade inom mindre än en månad efter påbörjad behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel. Uttalat håravfall, ≥ 50 %, förväntas hos de flesta av patienterna som får alopeci.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer

Artralgi förekom hos 32 % av patienterna som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och var svår i 6 % av fallen. Myalgi förekom hos 24 % av patienterna som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och var svår i 7 % av fallen. Symtomen var ofta övergående; de uppkom vanligtvis tre dagar efter administrering av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och försvann sedan inom en vecka.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer Asteni/trötthet rapporterades hos 40 % av patienterna.

Studien bestod av 106 patienter, varav 104 var barn i åldrarna från 6 månader till yngre än 18 år (se avsnitt Farmakodynamik). Varje patient upplevde minst 1 biverkning. De biverkningar som rapporterats mest frekvent var neutropeni, anemi, leukopeni och feber. Allvarliga biverkningar som rapporterades hos fler än 2 patienter var feber, ryggsmärta, perifert ödem och kräkningar. Inga nya indikationer på biverkningar identifierades i det begränsade antalet pediatriska patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och säkerhetsprofilen var densamma som hos den vuxna populationen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, växtalkaloider och andra naturprodukter, taxaner, ATC-kod: L01CD01

Paklitaxel är ett nytt antimikrotubulärt medel som främjar bildningen av mikrotubuli från tubulindimerer och stabiliserar mikrotubuli genom att förhindra depolymerisation. Denna stabilisering medför hämning av den normala dynamiska omorganisationen av det mikrotubulära nätverket som är essentiellt för vitala interfas- och mitotiska funktioner i cellen. Dessutom inducerar paklitaxel bildandet av onormala grupperingar eller buntar i mikrotubuli under hela cellcykeln och multipla stjärnformiga buntar av mikrotubuli under mitosen.

Apexelsin innehåller nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel med en storlek på cirka 130 nm, där paklitaxel förekommer i ett icke-kristallint, amorft tillstånd. Vid intravenös administrering dissocieras nanopartiklarna snabbt till lösliga, albuminbundna paklitaxelkomplex med en storlek på cirka 10 nm. Albumin är känt för att förmedla endotel-transcytos via kaveoler av beståndsdelar i plasma, och in vitro-studier visar att närvaron av albumin i Apexelsin förbättrar transporten av paklitaxel över endotelceller. Det antas att den här förbättrade transendoteliala transporten via kaveoler förmedlas av gp 60-albuminreceptorn och att det sker en förstärkt ackumulering av paklitaxel i tumörområdet på grund av det albuminbindande proteinet SPARC (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine).

Data från 106 patienter fördelade på två enarmade, öppna studier och från 454 patienter som behandlats i en randomiserad jämförande studie i fas III stödjer användandet av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel vid metastaserande bröstcancer. Denna information presenteras nedan.

Enarmade, öppna studier I en studie administrerades nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som en 30-minuters infusion med en dos på 175 mg/m² till 43 patienter med metastaserande bröstcancer. I den andra prövningen användes en dos på 300 mg/m² som en 30-minuters infusion på 63 patienter med metastaserande bröstcancer. Patienter behandlades utan förmedicinering med steroider eller planerad G-CSF-support. Kurer administrerades med 3 veckors-intervall. Svarsfrekvensen för alla patienter var 39,5 % (95 % CI: 24,9-54,2 %) respektive 47,6 % (95 % CI: 35,3-60,0 %). Medeltiden för sjukdomsprogression var 5,3 månader (175 mg/m²; 95 % CI: 4,6-6,2 månader) och 6,1 månader (300 mg/m²; 95 % CI: 4,2-9,8 månader).

Randomiserad jämförande studie

Denna multicenter-prövning utfördes på patienter med metastaserande bröstcancer som behandlades var tredje vecka med paklitaxel i monoterapi, antingen som paklitaxel i lösning 175 mg/m² givet som en tre timmars infusion med förmedicinering för att förhindra överkänslighet (N = 225), eller som nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel 260 mg/m² givet som 30-minuters infusion utan förmedicinering (N = 229).

Sextiofyra procent av patienterna hade försämrad prestationsstatus (ECOG 1 eller 2) vid studiens början, 79 % hade viscerala metastaser och 76 % hade > 3 platser med metastaser. Fjorton procent av patienterna hade inte fått kemoterapi tidigare, 27 % hade fått kemoterapi enbart adjuvant, 40 % enbart vid metastaserad sjukdom och 19 % både efter metastasering och som adjuvant behandling. Femtionio procent fick studieläkemedel som andra linjens terapi eller senare. Sjuttiosju procent av patienterna hade tidigare exponerats för antracykliner.

Resultat beträffande respons, tid till sjukdomsprogression, överlevnad utan progression och överlevnad hos patienter som får > 1:a linjens terapi visas nedan.

^*Denna siffra baseras på en rapport från klinisk studie: CA012-0 Addendum sista datering (23 mars 2005) ^a Chi-kvadrattest ^b Logrank-test

Tvåhundratjugonio patienter som behandlats med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i det randomiserade, kontrollerade kliniska försöket utvärderades med avseende på säkerheten. Neurotoxicitet utvärderades genom förbättring på en grad för patienter som upplevde grad 3 perifer neuropati vid någon tidpunkt under behandlingen. Naturalförloppet vid perifer neuropati fram till regress till utgångsläget, på grund av kumulativ toxicitet hos nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel efter > 6 behandlingsomgångar, har inte utvärderats.

En öppen multinationell, randomiserad multicenterstudie utfördes på 861 patienter för att jämföra nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin med gemcitabin som monoterapi som första linjens behandling hos patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas. Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel administrerades till patienter (N = 431) som intravenös infusion under 30-40 minuter i en dos på 125 mg/m², följt av gemcitabin som intravenös infusion under 30-40 minuter i en dos på 1 000 mg/m² som gavs dag 1, 8 och 15 i varje 28- dagarscykel. I jämförelsegruppen gavs gemcitabin i monoterapi till patienter (N = 430) i enlighet med den rekommenderade dosen och administreringsschemat. Behandlingen gavs fram till sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet. Av de 431 patienterna med adenocarcinom i pankreas som randomiserades till nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin var majoriteten (93 %) vita, 4 % var svarta och 2 % asiater. 16 % hade ett värde på 100 på Karnofskys skattningsskala (Karnofsky performance status, KPS); 42 % hade ett KPS-index på 90; 35 % hade ett KPS-index på 80; 7 % hade ett KPS på 70, och < 1 % av patienterna hade ett KPS på mindre än 70. Patienter med hög risk för kardiovaskulära händelser, anamnes på perifer artärsjukdom och/eller bindvävssjukdomar och/eller interstitiell lungsjukdom uteslöts från studien.

Patienterna fick en medianbehandlingstid på 3,9 månader i behandlingsgruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel /gemcitabin och 2,8 månader i gruppen med gemcitabin. 32 % av patienterna i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel /gemcitabin jämfört med 15 % av patienterna i gruppen med gemcitabin fick sex eller fler månaders behandling. För den behandlade populationen var medianvärdet för relativ dosstyrka för gemcitabin 75 % i gruppen som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin och 85 % i gemcitabingruppen. Medianvärdet för relativ dosstyrka för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel var 81 %. En högre kumulativ mediandos av gemcitabin gavs i gruppen som fick nanopartiklar av humant

serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin (11 400 mg/m²) jämfört med i gemcitabingruppen (9 000 mg/m²).

Det primära effektmåttet var total överlevnad. De huvudsakliga sekundära effektmåtten var progressionsfri överlevnad och total responsfrekvens, båda bedömdes genom en oberoende, central, blindad radiologisk granskning enligt RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, version 1.0).

CI = konfidensintervall, HR_A+G/G = riskkvot för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel + gemcitabin/gemcitabin, p_A+G/p_G = responsfrekvenskvot för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel + gemcitabin/gemcitabin ^a stratifierad Cox proportionella riskmodell ^b stratifierat log-ranktest, stratifierat efter geografisk region (Nordamerika jämfört med andra regioner), KPS (70 till 80 jämfört med 90 till 100) och förekomst av levermetastas (ja eller nej).

Det sågs en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad för patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin jämfört med enbart gemcitabin, med en ökning av total medianöverlevnad på 1,8 månader, 28 % total minskning av risk för dödsfall, 59 % förbättring av frekvenserna för 1-årsöverlevnad och 125 % förbättring av frekvenserna för 2-årsöverlevnad.

Behandlingseffekterna på total överlevnad visade fördel för behandlingsgruppen som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin i majoriteten av de förspecificerade undergrupperna (inklusive kön, KPS, geografisk region, pankreascancerns primära lokalisation, stadium vid diagnos, förekomst av levermetastaser, förekomst av peritoneal carcinomatos, tidigare Whipple-operation, förekomst av biliär stent vid baslinjen, förekomst av lungmetastaser och antal metastaslokalisationer). För patienter i åldern ≥ 75 år i grupperna som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin och gemcitabin var riskkvoten (HR) för överlevnad 1,08 (95 % CI 0,653; 1,797). För patienter med normala nivåer av CA 19-9 vid baslinjen var riskkvoten för överlevnad 1,07 (95 % CI 0,692; 1,661).

Det sågs en statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad för patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin jämfört med enbart gemcitabin, med en ökning på 1,8 månader av medianvärdet för progressionsfri överlevnad.

Icke-småcellig lungcancer

En randomiserad, öppen multicenterstudie genomfördes på 1 052 kemoterapinaiva patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIb/IV. Studien jämförde nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med karboplatin med lösningsbaserat paklitaxel som första linjens behandling hos patienter med framskriden icke-småcellig lungcancer. Mer än 99 % av patienterna hade en prestationsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) på 0 eller 1. Patienter med befintlig neuropati av grad ≥ 2 eller allvarliga medicinska riskfaktorer som involverade något av de viktigaste organsystemen exkluderades. Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel administrerades till patienterna (N = 521) som intravenös infusion under 30 minuter i en dos på 100 mg/m² dag 1, 8 och 15 i varje 21-dagarscykel utan förmedicinering med steroid och utan profylax med granulocyt-kolonistimulerande faktor. Med början omedelbart efter avslutad administrering av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel administrerades karboplatin i en dos på AUC = 6 mg × min/ml intravenöst endast dag 1 i varje 21-dagarscykel. Lösningsbaserat paklitaxel administrerades till patienterna (N = 531) i en dos på 200 mg/m² som intravenös infusion under 3 timmar med normal förmedicinering, omedelbart följt av karboplatin administrerat intravenöst med en dos på AUC = 6 mg×min/ml. Varje läkemedel administrerades dag 1

i varje 21-dagarscykel. I båda studiegrupperna administrerades behandling tills sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet inträffade. Patienterna fick i median 6 behandlingscykler i båda studiegrupperna.

Det primära effektmåttet var total responsfrekvens definierad som procentandel patienter som uppnådde en objektivt bekräftad fullständig respons eller partiell respons utvärderat genom en oberoende, central, blindad radiologisk granskning enligt RECIST (version 1.0). Patienter i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin hade en signifikant högre total responsfrekvens jämfört med patienter i kontrollgruppen: 33 % mot 25 %, p = 0,005 (tabell 10). Det fanns en signifikant skillnad i total responsfrekvens i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin jämfört med kontrollgruppen hos patienter med icke-småcellig lungcancer av den histologiska typen skivepitelcancer (N = 450, 41 % jämfört med 24 %, p < 0,001). Detta gav dock ingen skillnad i progressionsfri överlevnad (PFS) eller total överlevnad (OS). Det förelåg ingen skillnad i total responsfrekvens mellan behandlingsgrupperna hos patienter med icke-skivepitelhistologi (N = 602, 26 % jämfört med 25 %, p = 0,808).

CI = konfidensintervall; HR_A/T = riskkvot mellan nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserat paklitaxel/karboplatin;

p_A/p_T = responsfrekvenskvot mellan nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserat paklitaxel/karboplatin.

^a P-värdet är baserat på ett chi-kvadrattest.

Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad (utvärderat genom blindad radiologisk bedömning) och total överlevnad mellan de två behandlingsgrupperna. En efterföljande non-inferiority-analys genomfördes av progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) med en förspecificerad gräns för non-inferiority på 15 %. Kriteriet för non-inferiority uppfylldes för både PFS och OS där den övre gränsen för konfidensintervallet på 95 % för de associerade riskkvoterna var mindre än 1,176 (tabell 11).

CI = konfidensintervall; HR_A/T = riskkvot mellan nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserat paklitaxel/karboplatin; p_A/p_T = kvoten av svarsfrekvensen mellan nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserat paklitaxel/karboplatin.

^a Enligt Europeiska läkemedelsmyndighetens metodologiska överväganden för PFS-effektmått, användes inte saknade observationer eller initiering av efterföljande ny terapi för uteslutning.

Säkerhet och effekt för pediatriska patienter har inte fastställts (se avsnitt Dosering).

I studie ABI-007-PST-001, en fas 1/2, öppen multicenter-, dostitreringsstudie, för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som ges varje vecka hos pediatriska patienter med recidiverande eller refraktära solida tumörer, inkluderades totalt 106 patienter i åldern ≥ 6 månader till ≤ 24 år.

I fas 1-delen av studien inkluderades totalt 64 patienter i åldern 6 månader till yngre än 18 år och den maximalt tolererade dosen (MTD) fastställdes till 240 mg/m² administrerad som intravenös infusion under 30 minuter på dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars cykel.

I fas 2-delen inkluderades totalt 42 patienter, enligt Simons två-stegs minimax design, i åldern 6 månader till 24 år med återkommande eller refraktärt Ewings sarkom, neuroblastom eller rabdomyosarkom för utvärdering av antitumöraktivitet baserat på den totala svarsfrekvensen (Overall Response Rate, ORR). Av de 42 patienterna var 1 patient < 2 år, 27 var i åldern ≥ 2 till < 12, 12 var i åldern ≥ 12 till < 18 och 2 vuxna patienter var i åldern ≥ 18 till 24 år.

I median behandlades patienterna i 2 cykler med MTD. Av de 41 patienterna som kvalificerades för utvärdering av effekt i steg 1, hade 1 patient i rabdomyosarkom-gruppen (N = 14) en bekräftad partiell respons (PR) som resulterade i en ORR på 7,1 % (95 % CI: 0,2; 33,9). Ingen bekräftad fullständig respons (Complete Response, CR) eller PR observerades i Ewings sarkom-gruppen (N = 13) eller neuroblastom-gruppen (N = 14). Ingen av studiegrupperna fortsatte in i steg 2, då det protokolldefinierade kravet på att ≥ 2 patienter skulle uppnå ett bekräftat svar inte uppfylldes.

Medianresultatet för total överlevnad var med 1 års uppföljning, 32,1 veckor (95 % CI: 21,4; 72,9), 32,0 veckor (95 % CI: 12, ej fastställt) och 19,6 veckor (95 % CI: 4; 25,7) för Ewings sarkom, neuroblastom respektive rabdomyosarkom.

Den övergripande säkerhetsprofilen för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel hos pediatriska patienter överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel hos vuxna (se avsnitt Biverkningar). Baserat på dessa resultat drogs slutsatsen att nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel som monoterapi inte har en meningsfull klinisk aktivitet eller överlevnadsfördel som motiverar en vidareutveckling i den pediatriska populationen.

Pulver till infusionsvätska, dispersion.

Rekonstituerad dispersion har ett pH på 6,0-7,5 och en osmolalitet på 300-360 mOsm/kg. Produkten är vit till gul frystorkad kaka eller pulver.

Paklitaxels metabolism katalyseras delvis av cytokrom P450-isoenzymerna CYP2C8 och CYP3A4 (se avsnitt Farmakokinetik). Därför, i avsaknad av en farmakokinetisk läkemedelsinteraktionsstudie, bör försiktighet iakttas när paklitaxel administreras med läkemedel som är kända för att hämma antingen CYP2C8 eller CYP3A4 (t.ex. ketokonazol och andra imidazol-antimykotika, erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir och nelfinavir) på grund av att paklitaxels toxicitet kan ökas till följd av högre paklitaxelexponering. Administrering av paklitaxel med andra läkemedel som är kända för att inducera antingen CYP2C8 eller CYP3A4 (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin) rekommenderas ej eftersom effekten kan försämras till följd av lägre paklitaxelexponering.

Paklitaxel och gemcitabin har inte samma metaboliska väg. Paklitaxelclearance bestäms huvudsakligen av CYP2C8- och CYP3A4-medierad metabolism följt av biliär utsöndring, medan gemcitabin inaktiveras av cytidindeaminas följt av urinutsöndring. Farmakokinetiska interaktioner mellan Apexelsin och gemcitabin har inte utvärderats hos människa.

En farmakokinetisk studie genomfördes med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och karboplatin på patienter med icke-småcellig lungcancer. Det förekom inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner mellan nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och karboplatin.

Apexelsin är indicerat som monoterapi för bröstcancer eller i kombination med gemcitabin för adenocarcinom i pankreas eller i kombination med karboplatin för icke-småcellig lungcancer (se avsnitt Indikationer). Apexelsin ska inte användas i kombination med andra cytostatika.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i minst sex månader efter den sista dosen av Apexelsin. Män med fertil kvinnlig partner ska använda effektivt preventivmedel och undvika att göra kvinnor gravida under behandlingen med Apexelsin och i minst tre månader efter den sista dosen av Apexelsin.

Det finns mycket begränsade data beträffande användning av paklitaxel under graviditet hos människa. Man misstänker att paklitaxel orsakar allvarliga fosterskador vid administrering under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Fertila kvinnor ska ha gjort ett graviditetstest innan de påbörjar behandling med Apexelsin. Apexelsin ska inte användas under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektivt preventivmedel, såvida inte det kliniska tillståndet hos modern kräver behandling med paklitaxel.

Paklitaxel och/eller dess metaboliter utsöndrades i mjölken hos digivande råttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det är okänt om paklitaxel utsöndras i bröstmjölk. På grund av potentiellt allvarliga effekter hos ammade spädbarn, är Apexelsin kontraindicerat under amning. Amning ska avbrytas under behandlingen.

Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel ledde till infertilitet hos hanråttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Enligt fynd hos djur kan fertiliteten hos män och kvinnor försämras. Manliga patienter bör rådfråga om konservering av sperma före behandlingen på grund av risken för bestående infertilitet till följd av behandling med Apexelsin.

Apexelsin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Apexelsin kan orsaka biverkningar såsom trötthet (mycket vanligt) och yrsel (vanligt), som kan påverka förmågan att köra och använda maskiner. Patienter bör rådas att inte köra bil eller använda maskiner om de känner trötthet eller yrsel.

Det finns ingen känd antidot mot överdosering av paklitaxel. I händelse av överdosering måste patienten noga övervakas. Behandlingen bör inriktas på de viktigaste förväntade biverkningarna, vilka är benmärgshämning, mukosit och perifer neuropati.

Farmakokinetiken för paklitaxel efter 30- och 180 -minuters infusion av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel vid doser på 80 till 375 mg/m² bestämdes i kliniska studier. Paklitaxelexponeringen (AUC) ökade linjärt från 2 653 till 16 736 ng/h/ml efter doser från 80 till 300 mg/m².

I en studie på patienter med framskridna solida tumörer jämfördes farmakokinetikdata för paklitaxel efter nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel 260 mg/m² administrerat intravenöst under 30 minuter med lösningsbaserat paklitaxel 175 mg/m² administrerat intravenöst under 3 timmar. Baserat på icke-kompartmentell PK-analys var plasmaclearance för paklitaxel större (43 %) med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel än efter injektion av lösningsbaserat paklitaxel och även distributionsvolym var större (53 %). Det fanns inga skillnader i terminal halveringstid. I en studie med upprepad dosering, där 12 patienter fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel intravenöst vid 260 mg/m² var intrapatient-variabiliteten i AUC 19 % (intervall = 3,21-37,70 %). Det saknades evidens för att paklitaxel ackumulerades vid flera behandlingsomgångar.

Efter administrering av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel till patienter med solida tumörer sker distribuering av paklitaxel jämnt till blodkroppar och plasma och binds i hög grad till plasmaproteiner (94 %).

Paklitaxels proteinbindning efter administrering av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel evaluerades med ultrafiltrering i en studie jämförande en och samma patient. Fraktionen av fritt paklitaxel var signifikant högre med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel (6,2 %) än med lösningsbaserat paklitaxel (2,3 %). Detta ledde till signifikant högre exponering för obundet paklitaxel med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel jämfört med lösningsbaserat paklitaxel, även om den totala exponeringen var jämförbar. Detta beror troligen på att paklitaxel inte stängs in i Cremophor EL-miceller som med lösningsbaserat paklitaxel.

Enligt publicerad litteratur visar in vitro-studier av bindning till humana serumproteiner, (med paklitaxel i koncentrationer på 0,1 till 50 µg/ml) att förekomsten av cimetidin, ranitidin, dexametason eller difenhydramin inte påverkade proteinbindningsgraden för paklitaxel.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är den totala distributionsvolymen ungefär 1 741 l. Den stora distributionsvolymen tyder på omfattande extravaskulär distribution och/eller vävnadsbindning av paklitaxel.

Enligt publicerad litteratur visar in vitro-studier med humana levermikrosomer och vävnadsskivor att paklitaxel huvudsakligen metaboliseras till 6α-hydroxipaklitaxel och till två mindre metaboliter, 3’-p-hydroxipaklitaxel och 6α-3’-p-dihydroxipaklitaxel. Bildandet av dessa hydroxylerade metaboliter katalyseras av CYP2C8, CYP3A4 respektive både CYP2C8 och CYP3A4 isoenzymer.

Efter en 30-minuters infusion av nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel 260 mg/m² till patienter med metastaserande bröstcancer var medelvärdet för kumulativ utsöndring av oförändrad substans i urinen 4 % av den totala administrerade dosen, med mindre än 1 % som metaboliterna 6α– hydroxipaklitaxel och 3’–p-hydroxipaklitaxel, vilket tyder på omfattande icke-renal clearance. Paklitaxel elimineras i huvudsak via levermetabolism och biliär utsöndring.

Vid det kliniska dosintervallet 80 till 300 mg/m² var genomsnittlig clearance för paklitaxel mellan 13 och 30 l/h/m² och den genomsnittliga halveringstiden mellan 13 och 27 timmar.

Effekten av nedsatt leverfunktion på populationsfarmakokinetiken för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel studerades hos patienter med avancerade solida tumörer. Denna analys inkluderade patienter med normal leverfunktion (n = 130) och befintlig lindrigt (n = 8), måttligt (n = 7) eller allvarligt (n = 5) nedsatt leverfunktion (enligt kriterier för NCI Organ Dysfunction Working Group). Resultaten visar att lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 x ULN) inte har någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för paklitaxel. Patienter med måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 3 x ULN) eller allvarligt (totalt bilirubin > 3 till ≤ 5 x ULN) nedsatt leverfunktion har en minskning på 22-26 % av den maximala elimineringshastigheten för paklitaxel och en ökning på cirka 20 % av medelvärdet av AUC för paklitaxel jämfört med patienter med normal leverfunktion. Nedsatt leverfunktion har ingen effekt på genomsnittligt C_max för paklitaxel. Elimineringen av paklitaxel visar även en negativ korrelation med totalt bilirubin och en positiv korrelation med serumalbumin.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering visar att det inte finns något samband mellan leverfunktion (enligt albumin vid baslinjen eller nivån av totalt bilirubin) och neutropeni efter justering av exponeringen för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel.

Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för patienter med totalt bilirubin > 5 x ULN eller för patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas (se avsnitt Dosering).

Populationsfarmakokinetisk analys inkluderade patienter med normal njurfunktion (n = 65) och befintlig lindrigt (n = 61), måttligt (n = 23) eller allvarligt (n = l) nedsatt njurfunktion (enligt utkast till riktlinjer för kriterier för FDA 2010). Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 till < 90 ml/min) har ingen kliniskt relevant effekt på den maximala elimineringshastigheten och den systemiska exponeringen (AUC och C_max) för paklitaxel.

Farmakokinetiska data är otillräckliga för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och saknas för patienter med njursjukdom i slutstadiet.

Populationsfarmakokinetisk analys för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel inkluderade patienter i åldern 24 till 85 år och visar att ålder inte har någon signifikant påverkan på den maximala elimineringshastigheten och den systemiska exponeringen (AUC och C_max) för paklitaxel.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering som använde data från 125 patienter med framskridna solida tumörer indikerar att patienter ≥ 65 år kan vara mer mottagliga för utveckling av neutropeni under den första behandlingscykeln, även om paklitaxelexponeringen i plasma inte påverkas av åldern.

Farmakokinetiken för paklitaxel efter 30 minuters intravenös administrering vid dosnivåer på 120 mg/m² till 270 mg/m² fastställdes hos 64 patienter (2 till ≤ 18 år) i fas 1 av en fas 1/2-studie med recidiverande och refraktära pediatriska solida tumörer. Efter dosökning från 120 till 270 mg/m², varierade paklitaxels genomsnittliga AUC_(0-inf) från 8 867 till 14 361 ng*tim/ml och C_max från 3 488 till 8 078 ng/ml.

De dosnormaliserade högsta läkemedelsexponeringsvärdena var jämförbara i hela dosintervallet som studerades. De dosnormaliserade totala läkemedelsexponeringsvärdena var däremot endast jämförbara vid dosintervallet från 120 mg/m² till 240 mg/m², med lägre dosnormaliserad AUC_∞ vid dosnivån 270 mg/m². Vid MTD på 240 mg/m² var genomsnittlig CL 19,1 l/tim och den genomsnittliga terminala halveringstiden var 13,5 timmar.

Hos barn och ungdomspatienter ökade exponeringen för paklitaxel med högre doser och veckovisa läkemedelsexponeringen var högre än hos vuxna patienter.

Populationsfarmakokinetiska analyser för nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel indikerar

att kön, ras (asiatisk jämfört med vit) och typ av solid tumör inte har någon kliniskt relevant effekt på den systemiska exponeringen (AUC och C_max) för paklitaxel. Patienter som vägde 50 kg hade en AUC för paklitaxel som var cirka 25 % lägre än de som vägde 75 kg. Den kliniska relevansen för detta fynd är oklar.

Karcinogenicitet har inte studerats. Enligt publicerad litteratur är dock paklitaxel potentiellt karcinogent och gentoxiskt vid kliniska doser, baserat på dess farmakodynamiska verkningsmekanism. Paklitaxel har påvisats vara klastogent in vitro (kromosomförändringar i humanlymfocyter) och in vivo (mikronukleära tester på möss). Paklitaxel har påvisats vara gentoxiskt in vivo (mikrokärntest på mus), men substansen var inte mutagen i Ames-test eller i ett genmutationstest i däggdjursceller från kinesisk hamster (CHO/HGPRT).

Vid doser som administrerades före och under parning och som var lägre än terapeutisk dos till människa associerades paklitaxel med låg fertilitet hos han- och honråttor samt fosterskador. Djurförsök med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel visade icke-reversibla toxiska effekter på de manliga reproduktionsorganen vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer.

Paklitaxel och/eller dess metaboliter utsöndrades i mjölken hos digivande råttor. Efter intravenös administrering av radioaktivt märkt paklitaxel till råttor 9 till 10 dygn postpartum var radioaktivitetskoncentrationerna i mjölken högre än i plasma och sjönk parallellt med koncentrationerna i plasma.

Human albuminlösning (innehåller natriumkaprylat och N-acetyl-L-tryptofan).

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet har för den färdigberedda dispersionen visats i 24 timmar vid 2 °C-8 °C i originalkartongen, skyddat från ljus.

Kemisk och fysikalisk stabilitet har för den färdigberedda dispersionen visats i 24 timmar vid 2 °C-8 °C, följt av 4 timmar vid 25 °C, skyddat från ljus.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska den färdigberedda dispersionen användas omedelbart efter beredning och påfyllning av infusionspåsarna, om inte metoden för beredning och påfyllning av infusionspåsen utesluter risken för mikrobiell kontaminering.

Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring för användning på användaren.

Den totala kombinerade förvaringstiden för den färdigberedda dispersionen i injektionsflaskan och i infusionspåsen är 24 timmar vid kylförvaring och skyddat från ljus. Det kan följas av förvaring i

infusionspåsen i 4 timmar vid högst 25 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Varken frysning eller kylning påverkar produktens stabilitet negativt. Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska à 50 ml (typ 1-glas) med 20 mm-propp (brombutylgummi) och 20 mm-lock (aluminium) med flip-off-toppförsegling, innehållande 100 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

Paklitaxel är ett cytotoxiskt anticancer-läkemedel och på samma sätt som med andra potentiellt toxiska föreningar bör man vara försiktig under hanteringen av Apexelsin. Användning av handskar, skyddsglasögon och skyddskläder rekommenderas. Om huden kommer i kontakt med dispersionen, ska huden omedelbart sköljas av och tvättas grundligt med tvål och vatten. Om slemhinnor kommer i kontakt med dispersionen, ska slemhinnorna spolas ordentligt med vatten. Apexelsin ska endast beredas och administreras av personal som är utbildad i hantering av cytotoxiska ämnen. Gravid personal ska inte hantera Apexelsin.

På grund av möjligheten att extravasation inträffar bör infusionsstället noggrant övervakas med avseende på eventuell infiltration under administrering av läkemedlet. Om infusionen av Apexelsin begränsas till 30 minuter enligt anvisning minskar sannolikheten för infusionsrelaterade reaktioner.

Apexelsin levereras som ett sterilt, frystorkat pulver för rekonstituering före användning. Efter beredning innehåller varje ml dispersion 5 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.

Med en steril spruta ska 20 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för infusion långsamt injiceras i en injektionsflaska med Apexelsin under minst 1 minut.

Lösningen ska riktas mot flaskans innervägg. Lösningen får inte injiceras direkt på pulvret, eftersom det leder till löddring.

När tillsatsen är klar ska flaskan stå i minst 5 minuter för att pulvret ska blötas upp ordentligt. Därefter ska injektionsflaskan försiktigt och långsamt vridas och/eller vändas under minst 2 minuter, tills allt pulver är fullständigt upplöst. Uppkomst av lödder måste undvikas. Om löddring eller klumpar uppkommer måste lösningen stå i minst 15 minuter tills löddret försvinner.

Den rekonstituerade dispersionen ska vara mjölkaktig och homogen utan synliga fällningar. Viss sättning av den rekonstituerade dispersionen kan förekomma. Om fällningar eller klumpar syns ska flaskan försiktigt vändas igen, för att säkerställa att pulvret är fullständigt upplöst före användning.

Inspektera dispersionen i injektionsflaskan avseende partiklar. Administrera inte den rekonstituerade dispersionen om partiklar observeras i injektionsflaskan.

Den exakta, totala doseringsvolymen av 5 mg/ml dispersion som behövs för patienten ska beräknas

och erforderlig mängd rekonstituerat Apexelsin ska injiceras i en tom, steril infusionspåse av PVC- eller icke PVC-typ.

Användningen av medicintekniska produkter som innehåller silikonolja som smörjmedel (dvs. sprutor och iv-påsar) för att rekonstituera och administrera Apexelsin kan leda till att det bildas proteinhaltiga trådar. Administrera Apexelsin med hjälp av ett infusionsset med ett 15 µm filter för att undvika administrering av dessa trådar. Användning av ett 15 µm filter avlägsnar trådar och förändrar inte de fysiska eller kemiska egenskaperna för den rekonstituerade produkten.

Användning av filter med en porstorlek som är mindre än 15 µm kan leda till att filtret blockeras.

Det är inte nödvändigt att använda speciella lösningsbehållare eller administreringssatser utan di(2-etylhexyl)ftalat (DEHP) för att bereda och administrera Apexelsin.

Efter administrering rekommenderas att den intravenösa infarten spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, för att säkerställa att hela dosen administreras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Apexelsin 5 mg/ml pulver till infusionsvätska, dispersion.

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.

Efter beredning innehåller varje ml dispersion 5 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

WhiteOak Pharmaceutical B.B.

Teleportboulevard 130, Amsterdam, 1043, EJ Nederländerna

EU/1/24/1835/001

Datum för det första godkännandet: 24 juli 2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats