Beyfortus

Den rekommenderade dosen är en engångsdos på 50 mg intramuskulärt för spädbarn med en kroppsvikt < 5 kg och en engångsdos på 100 mg intramuskulärt för spädbarn med en kroppsvikt ≥ 5 kg.

Beyfortus ska administreras från födseln till spädbarn som föds under RSV-säsongen. För barn som föds utanför säsongen ska Beyfortus helst administreras före RSV-säsongen.

Dosering hos spädbarn med en kroppsvikt från 1,0 kg till < 1,6 kg baseras på extrapolering, inga kliniska data finns tillgängliga. Exponering hos spädbarn med en kroppsvikt < 1 kg förväntas vara större än hos spädbarn som väger mer. Fördelarna och riskerna med nirsevimab hos spädbarn med en kroppsvikt < 1 kg ska övervägas noggrant.

Det finns begränsade data tillgängliga för extremt prematura spädbarn (gestationsålder [GA] < 29 veckor) yngre än 8 veckor. Inga kliniska data finns tillgängliga för spädbarn vid en postmenstruell ålder (gestationsålder vid födseln plus kronologisk ålder) mindre än 32 veckor (se avsnitt Farmakodynamik).

Den rekommenderade dosen är en engångsdos på 200 mg administrerat som två intramuskulära injektioner (2 x 100 mg). Beyfortus ska helst administreras innan den andra RSV-säsongen börjar.

För individer som genomgår hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass kan ytterligare en dos ges så snart individen är stabil efter operationen för att säkerställa tillräckliga serumnivåer av nirsevimab. Om den ytterligare dosen ges inom 90 dagar efter den första dosen av Beyfortus ska den ytterligare dosen under den första RSV-säsongen vara 50 mg eller 100 mg beroende på kroppsvikt, eller 200 mg under den andra RSV-säsongen. Om det har gått mer än 90 dagar sedan den första dosen kan den ytterligare dosen vara en engångsdos på 50 mg oavsett kroppsvikt under den första RSV-säsongen, eller 100 mg under den andra RSV-säsongen, för att omfatta återstoden av RSV-säsongen.

Säkerhet och effekt för nirsevimab för barn i åldern 2 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Beyfortus är endast avsett för intramuskulär injektion.

Det administreras intramuskulärt, helst i den anterolaterala delen av låret. Glutealmuskeln ska inte användas rutinmässigt som injektionsställe på grund av risken för skada på ischiasnerven. Om två injektioner behövs ska olika injektionsställen användas.

Anvisningar om särskilda hanteringskrav finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Beyfortus är indicerat för prevention av sjukdom i nedre luftvägarna orsakad av respiratoriskt syncytialvirus (RSV) hos:

i. Nyfödda och spädbarn under deras första RSV-säsong.

ii. Barn upp till 24 månaders ålder som fortfarande har hög risk för allvarlig RSV-sjukdom under deras andra RSV-säsong (se avsnitt Farmakodynamik).

Beyfortus ska användas enligt officiella rekommendationer.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter administrering av Beyfortus. Anafylaxi har observerats med humana immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonala antikroppar. Om tecken och symtom på anafylaxi eller en annan kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion uppträder, ska administreringen omedelbart avbrytas och lämplig medicinering och/eller understödjande behandling sättas in.

Som med andra intramuskulära injektioner ska nirsevimab ges med försiktighet till individer med trombocytopeni eller någon koagulationssjukdom.

Detta läkemedel innehåller 0,1 mg polysorbat 80 per 50 mg (0,5 ml) dos och 0,2 mg per 100 mg (1 ml) dos. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Hos vissa barn med nedsatt immunförsvar och proteinförlorande tillstånd har en hög clearance av nirsevimab observerats i kliniska prövningar (se avsnitt Farmakokinetik) och nirsevimab ger eventuellt inte samma skyddsnivå hos dessa individer.

Den vanligaste biverkningen var utslag (0,7 %) som inträffade inom 14 dagar efter dosering. Majoriteten av fallen var av lindrig till måttlig intensitet. Dessutom rapporterades pyrexi och reaktioner vid injektionsstället med en frekvens på 0,5 % respektive 0,3 % inom 7 dagar efter dosering. Reaktioner vid injektionsstället var inte allvarliga.

Tabell 1 visar de biverkningar som rapporterats hos 2 966 fullgångna och prematura spädbarn (GA ≥ 29 veckor), som fick nirsevimab i kliniska prövningar, och efter godkännande för försäljning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningar som rapporterats från kontrollerade kliniska prövningar klassificeras enligt MedDRA:s organsystemklasser. Inom varje organsystemklass rangordnas föredragna termer enligt minskande frekvens och sedan enligt minskande allvarlighetsgrad. Biverkningsfrekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^a Biverkning från spontana rapporter.

^b Utslag definierades enligt följande grupperade föredragna termer: utslag, makulopapulöst utslag, makulöst utslag.

^c Reaktionen vid injektionsstället definierades enligt följande grupperade föredragna termer: reaktion vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, induration vid injektionsstället, ödem vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället.

Säkerheten utvärderades i MEDLEY hos 918 spädbarn med högre risk för svår RSV-sjukdom, inklusive 196 extremt prematura spädbarn (GA < 29 veckor) och 306 prematura spädbarn med kronisk lungsjukdom, eller hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom, som fick nirsevimab (n = 614) eller palivizumab (n = 304) inför sin första RSV-säsong. Säkerhetsprofilen för nirsevimab hos spädbarn som fick nirsevimab under deras första RSV-säsong var jämförbar med

jämförelseläkemedlet palivizumab och överensstämmande med säkerhetsprofilen för nirsevimab hos fullgångna och prematura spädbarn vid GA ≥ 29 veckor (D5290C00003 och MELODY).

Säkerheten utvärderades i MEDLEY hos 220 prematurt födda barn med kronisk lungsjukdom eller barn med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom som fick nirsevimab eller palivizumab under deras första RSV-säsong och sedan nirsevimab inför deras andra RSV-säsong (180 försökspersoner fick nirsevimab under både säsong 1 och säsong 2, 40 fick palivizumab under säsong 1 och nirsevimab under säsong 2). Säkerhetsprofilen för nirsevimab hos barn som fick nirsevimab under deras andra säsong var överensstämmande med säkerhetsprofilen för nirsevimab hos fullgångna och prematura spädbarn vid GA ≥ 29 veckor (D5290C00003 och MELODY).

Säkerheten utvärderades också i MUSIC, en öppen, okontrollerad engångsdosstudie på 100 spädbarn och barn ≤ 24 månader med nedsatt immunförsvar, som fick nirsevimab under deras första eller andra RSV-säsong. Detta inkluderade försökspersoner med minst ett av följande tillstånd: immunbrist (kombinerad, antikropp eller annan etiologi) (n = 33); systemisk högdosbehandling med kortikosteroider (n = 29); organ- eller benmärgstransplantation (n = 16); behandling med immunosuppressiv kemoterapi (n = 20); annan immunosuppressiv behandling (n = 15), och hivinfektion (n = 8). Säkerhetsprofilen för nirsevimab var överensstämmande med den förväntade säkerhetsprofilen hos en population av barn med nedsatt immunförsvar samt med säkerhetsprofilen för nirsevimab hos fullgångna och prematura spädbarn vid GA ≥ 29 veckor (D5290C00003 och MELODY).

Säkerhetsprofilen för nirsevimab hos barn under deras andra RSV-säsong var överensstämmande med säkerhetsprofilen för nirsevimab som observerades under deras första RSV-säsong.

Säkerheten av nirsevimab utvärderades också i HARMONIE, en randomiserad, öppen multicenterstudie på 8 034 fullgångna och prematura spädbarn (GA ≥ 29 veckor) som gick in i sin första RSV-säsong (inte lämpliga för palivizumab), som fick nirsevimab (n = 4 016) eller ingen intervention (n = 4 018) för att förebygga sjukhusinläggning p.g.a. RSV-infektion i de nedre luftvägarna (RSV Lower Respiratory Tract Infection, RSV LRTI). Säkerhetsprofilen för nirsevimab som administrerades under den första RSV-säsongen var överensstämmande med säkerhetsprofilen för nirsevimab i de placebokontrollerade studierna (D5290C00003 och MELODY).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsera och immunglobuliner, antivirala monoklonala antikroppar, ATC- kod: J06BD08

Nirsevimab är en rekombinant neutraliserande human IgG1ĸ långverkande monoklonal antikropp till prefusionskonformationen av RS-virusets F-protein som har modifierats med en trippel aminosyrasubstitution (YTE) i Fc-regionen för att förlänga serumhalveringstiden. Nirsevimab binder till en mycket konserverad epitop i antigeniska determinanten Ø på prefusionsproteinet med dissociationskonstanterna K_D = 0,12 nM och K_D = 1,22 nM för stammarna RSV subtyp A respektive B. Nirsevimab hämmar det viktiga membranfusionssteget i den virala inträdesprocessen, neutraliserar viruset och blockerar cellfusionen.

Neutralisationsaktiviteten hos nirsevimab vid cellodling mot RSV mättes i en dos-responsmodell med odlade Hep-2-celler. Nirsevimab neutraliserade RSV A- och RSV B-isolat med medianvärden för EC₅₀ på 3,2 ng/ml (intervall 0,48 till 15 ng/ml) respektive 2,9 ng/ml (intervall 0,3 till 59,7 ng/ml). De kliniska RSV-isolaten (70 RSV A och 49 RSV B) samlades mellan 2003 och 2017 från försökspersoner i USA, Australien, Nederländerna, Italien, Kina och Israel och kodade de vanligaste RSV-F-sekvenspolymorfismerna som finns bland cirkulerande stammar.

Nirsevimab uppvisade in vitro-bindning till immobiliserade humana Fcγ-receptorer (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB och FcγRIII) och likvärdig neutraliserande aktivitet jämfört med de ursprungliga monoklonala antikropparna, IG7 och IG7-TM (Fc-regionen modifierad för att minska FcR-bindningen och effektorfunktionen). I en bomullsråttmodell av RSV-infektion uppvisade IG7 och IG7-TM jämförbar dosberoende minskning av RSV-replikation i lungorna och näsmusslorna, vilket starkt tyder på att skydd mot RSV-infektion är beroende av nirsevimabs neutraliseringsaktivitet snarare än Fc-medierad effektorfunktion.

I cellodling

Flyktvarianter valdes ut efter tre passager i cellodling av RSV-A2- och -B9320-stammar i närvaro av nirsevimab. Rekombinanta RSV-A-varianter som visade minskad känslighet för nirsevimab inkluderade varianter med de identifierade substitutionerna N67I+N208Y (103-faldigt jämfört med referens). Rekombinanta RSV-B-varianter som visade minskad känslighet för nirsevimab inkluderade varianter med de identifierade substitutionerna N208D (> 90 000-faldigt), N208S (> 24 000-faldigt), K68N+N201S (> 13 000-faldigt) eller K68N+N208S (> 90 000-faldigt). Alla resistensassocierade substitutioner som identifierades bland flyktvarianter vid neutralisering lokaliserades till bindningsstället för nirsevimab (aminosyrorna 62-69 och 196-212) och visades minska bindningsaffiniteten till RSV-F-protein.

I kliniska prövningar

I MELODY, MEDLEY och MUSIC hade ingen individ med RSV-infektion i de nedre luftvägarna som krävde läkarbesök (Medically Attended RSV Lower Respiratory Tract Infection; MA RSV LRTI) ett RSV-isolat innehållande resistensassocierade substitutioner för nirsevimab i någon behandlingsgrupp.

I D5290C00003 (individer som fick en engångsdos på 50 mg nirsevimab oberoende av vikt vid tidpunkten för dosering) hade 2 av 40 individer i nirsevimabgruppen med MA RSV LRTI ett RSV- isolat innehållande resistensassocierade substitutioner mot nirsevimab. Inga individer i placebogruppen hade ett RSV-isolat som innehöll resistensassocierad substitution mot nirsevimab. Rekombinanta RSV-B-varianter med de identifierade F-proteinsekvensvariationerna

I64T+K68E+I206M+Q209R (> 447,1-faldigt) eller N208S (> 386,6-faldigt) i bindningsstället för nirsevimab gav minskad känslighet för nirsevimabneutralisering.

Nirsevimab bibehöll aktiviteten mot rekombinanta RSV med resistensassocierade substitutioner mot palivizumab identifierade i molekylära epidemiologiska studier och i neutraliseringsflyktvarianter av palivizumab. Det är möjligt att varianter som är resistenta mot nirsevimab kan ha korsresistens mot andra monoklonala antikroppar riktade mot F-proteinet i RSV.

Antiläkemedelsantikroppar (ADA) konstaterades i allmänhet.

Den använda immunogenicitetsanalysen har begränsningar när det gäller att konstatera ADA i tidigt skede (före dag 361) vid höga koncentrationer av läkemedlet, och därför har incidensen av ADA kanske inte fastställts slutgiltigt. Inverkan på clearance av nirsevimab är osäker. Försökspersoner som var ADA-positiva vid dag 361 hade minskade nirsevimabkoncentrationer vid dag 361 jämfört med försökspersoner som fick nirsevimab och var ADA-negativa.

Inverkan av ADA på effekten av nirsevimab har inte fastställts. Inga tecken på inverkan av ADA på säkerhet observerades.

Effekten och säkerheten av nirsevimab utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier (D5290C00003 [Fas IIb] och MELODY [Fas III]) för prevention av RSV-infektion i de nedre luftvägarna (MA RSV LRTI) hos fullgångna och prematura spädbarn (GA ≥ 29 veckor) som gick in i sin första RSV-säsong. Säkerhet och farmakokinetik för nirsevimab utvärderades också i en randomiserad, dubbelblind, palivizumabkontrollerad multicenterstudie (MEDLEY [Fas II/III]) på spädbarn vid GA < 35 veckor med högre risk för svår RSV-sjukdom, inklusive extremt prematura spädbarn (GA < 29 veckor) och prematura spädbarn med kronisk lungsjukdom, eller hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom, som gick in i sin första RSV-säsong och prematurt födda barn med kronisk lungsjukdom eller barn med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom inför deras andra RSV-säsong.

Säkerhet och farmakokinetik för nirsevimab utvärderades också i en öppen, okontrollerad multicenterstudie med engångsdos (MUSIC [Fas II]) på spädbarn och barn i åldern ≤ 24 månader med nedsatt immunförsvar.

Effekt och säkerhet av nirsevimab utvärderades också i en randomiserad, öppen multicenterstudie (HARMONIE, fas IIIb), jämfört med ingen intervention, för förebyggande av sjukhusinläggning p.g.a. RSV LRTI hos fullgångna och prematura spädbarn (GA ≥ 29 veckor) som föddes under RSV- säsongen eller gick in i sin första RSV-säsong (inte lämpliga för palivizumab).

I D5290C00003 randomiserades totalt 1 453 mycket och måttligt prematura spädbarn (GA ≥ 29 till < 35 veckor) som gick in i sin första RSV-säsong (2:1) till att få en intramuskulär engångsdos på 50 mg nirsevimab eller placebo. Vid randomisering hade 20,3 % GA ≥29 till < 32 veckor; 79,7 % hade GA ≥ 32 till < 35 veckor; 52,4 % var av manligt kön; 72,2 % var vita; 17,6 % var av afrikanskt ursprung; 1,0 % var asiater; 59,5 % vägde < 5 kg (17,0 % < 2,5 kg); 17,3 % av spädbarnen var i åldern ≤ 1,0 månader, 35,9 % var i åldern > 1,0 till ≤ 3,0 månader, 32,6 % var i åldern > 3,0 till ≤ 6,0 månader och 14,2 % var i åldern > 6,0 månader.

I MELODY (primär kohort) randomiserades totalt 1 490 fullgångna och sent prematura spädbarn (GA ≥ 35 veckor) som inträdde i sin första RSV-säsong (2:1) till att få en intramuskulär engångsdos av nirsevimab (50 mg nirsevimab om vikten var < 5 kg eller 100 mg nirsevimab om vikten var ≥ 5 kg vid

tidpunkten för doseringen) eller placebo. Vid randomisering hade 14,0 % en GA ≥ 35 till < 37 veckor; 86,0 % hade en GA ≥ 37 veckor; 51,6 % var av manligt kön; 53,5 % var vita; 28,4 % var av afrikanskt ursprung; 3,6 % var asiater; 40,0 % vägde < 5 kg (2,5 % < 2,5 kg); 24,5 % av spädbarnen var i åldern ≤ 1,0 månad, 33,4 % var i åldern > 1,0 till ≤ 3,0 månader, 32,1 % var i åldern > 3,0 till ≤ 6,0 månader och 10,0 % var i åldern > 6,0 månader.

I studierna exkluderades spädbarn med kronisk lungsjukdom hos prematura/bronkopulmonell dysplasi eller hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom (med undantag för spädbarn med okomplicerad medfödd hjärtsjukdom) i anamnesen. Demografiska variabler och baslinjevariabler var jämförbara mellan nirsevimab- och placebogruppen i båda studierna.

Det primära effektmåttet för D5290C00003 och MELODY (primär kohort) var incidens av nedre luftvägsinfektion som kräver läkarbesök (inklusive sjukhusinläggning) orsakade av RT-PCR-bekräftad RSV (MA RSV LRTI), karakteriserad främst som bronkiolit eller pneumoni, upp till 150 dagar efter dosering. Tecken på nedre luftvägsinfektion (LRTI) definierades genom att ha ett av följande fynd vid fysisk undersökning som tyder på nedre luftvägsengagemang (t.ex. ronki, stasrassel, krepitationer eller väsning); och minst ett tecken på klinisk allvarlighet (ökad andningsfrekvens, hypoxemi, akut hypoxisk svikt eller ventilationssvikt, nydebuterande apné, näsvingeandning, retraktion, grymtning eller uttorkning på grund av andnöd). Det sekundära effektmåttet var incidensen av sjukhusinläggning hos spädbarn med nedre luftvägsinfektion som krävde läkarbesök. Inläggning på sjukhus p.g.a. RSV definierades som inläggning på sjukhus för LRTI med ett positivt RSV-test, eller försämring av andningsstatus och positivt RSV-test hos en redan inlagd patient. Mycket svår MA RSV LRTI utvärderades också, definierad som MA RSV LRTI med inläggning på sjukhus och behov av extra syre eller intravenös vätska.

Effekten av nirsevimab hos fullgångna och prematura spädbarn (GA ≥ 29 veckor), som inträdde i sin första RSV-säsong, mot MA RSV LRTI, MA RSV LRTI med inläggning på sjukhus och mycket svår MA RSV LRTI presenteras i tabell 2.

^a Baserat på relativ riskreduktion jämfört med placebo ^b Alla försökspersoner som fick 50 mg oavsett vikt vid tidpunkten för doseringen.

^c Förspecificerad multiplicitetskontrollerad; p-värde = < 0,001.

^d Inte multiplicitetskontrollerad

Subgruppsanalyser av det primära effektmåttet enligt GA, kön, ras och region visade resultat som överensstämde med den totala populationen.

Allvarlighetsgraden av genombrottsfall hos försökspersoner som lagts in på sjukhus för MA RSV LRTI utvärderades. Andelen försökspersoner som behövde extra syre var 44,4 % (4/9) respektive 81,0 % (17/21), försökspersoner som behövde kontinuerligt luftvägsövertryck [CPAP]/högflödesgrimma [HFNC] var 11,1 % (1/9) respektive 23,8 % (5/21), och 0 % (0/9) respektive 28,6 % (6/21) av försökspersonerna togs in på intensivvårdsavdelning, för nirsevimab jämfört med placebo.

Efter den primära analysen fortsatte inkluderingen av spädbarn i MELODY, och sammanlagt randomiserades 3 012 spädbarn till att få Beyfortus (n = 2 009) eller placebo (n = 1 003). Effekten av nirsevimab mot MA RSV LRTI, MA RSV LRTI med inläggning på sjukhus och mycket svår MA RSV LRTI till och med 150 dagar efter dos var en relativ riskreduktion på 76,4 % (95 % KI 62,3, 85,2), 76,8 % (95 % KI 49,4, 89,4) respektive 78,6 % (95 % KI 48,8, 91,0).

Frekvensen av fall av MA RSV LRTI under den andra säsongen (dag 361 till dag 510 efter dosen) var liknande i båda behandlingsgrupperna [19 (1,0 %) av försökspersonerna som fick nirsevimab och 10 (1,0 %) av försökspersonerna som fick placebo].

I MEDLEY randomiserades totalt 925 spädbarn med högre risk för svår RSV-sjukdom, inklusive prematurt födda spädbarn med kronisk lungsjukdom eller spädbarn med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom och prematura spädbarn vid GA < 35 veckor, inför sin första RSV-säsong. Spädbarn fick en intramuskulär engångsdos (2:1) av nirsevimab (50 mg nirsevimab om vikten var < 5 kg eller 100 mg nirsevimab om vikten var ≥ 5 kg vid tidpunkten för doseringen), följt av en intramuskulär dos av placebo en gång i månaden i 4 månader, eller en intramuskulär dos på 15 mg/kg av palivizumab en gång i månaden i 5 månader. Vid randomisering var 21,6 % vid GA < 29 veckor; 21,5 % var vid GA ≥ 29 till < 32 veckor; 41,9 % var vid GA ≥ 32 till < 35 veckor; 14,9 % var vid GA ≥ 35 veckor. Av dessa spädbarn var 23,5 % prematurt födda barn med kronisk lungsjukdom; 11,2 % hade hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom; 53,5 % var av manligt kön; 79,2 % var vita; 9,5 % var av afrikanskt ursprung; 5,4 % var asiater; 56,5 % vägde < 5 kg (9,7 % var < 2,5 kg); 11,4 % av spädbarnen var i åldern ≤ 1,0 månader, 33,8 % var i åldern > 1,0 till ≤ 3,0 månader, 33,6 % var i åldern > 3,0 månader till ≤ 6,0 månader och 21,2 % var i åldern > 6,0 månader.

Barn med högre risk för svår RSV-sjukdom, prematurt födda barn med kronisk lungsjukdom eller barn med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom i åldern ≤ 24 månader som fortfarande var sårbara, fortsatte i studien under en andra RSV-säsong. Försökspersoner som fick nirsevimab under deras första RSV-säsong fick en andra engångsdos på 200 mg nirsevimab inför deras andra RSV- säsong (n = 180) följt av en intramuskulär dos av placebo en gång i månaden i 4 månader. Försökspersoner som fick palivizumab under deras första RSV-säsong randomiserades på nytt 1:1 till antingen nirsevimabgruppen eller palivizumabgruppen inför deras andra RSV-säsong. Försökspersoner i nirsevimabgruppen (n = 40) fick en fast engångsdos på 200 mg följt av en intramuskulär dos av placebo en gång i månaden i 4 månader. Försökspersoner i palivizumabgruppen (n = 42) fick en intramuskulär dos på 15 mg/kg av palivizumab en gång i månaden i 5 månader. Av dessa barn var 72,1 % prematurt födda med kronisk lungsjukdom medan 30,9 % av barnen hade hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom; 57,6 % var av manligt kön; 85,9 % var vita; 4,6 % var av afrikanskt ursprung; 5,7 % var asiater; och 2,3 % vägde < 7 kg. Demografiska variabler och baslinjevariabler var jämförbara mellan grupperna med nirsevimab/nirsevimab, palivizumab/nirsevimab och palivizumab/palivizumab.

Effekten av nirsevimab hos spädbarn med högre risk för svår RSV-sjukdom inklusive extremt prematura spädbarn (GA < 29 veckor) inför deras första RSV-säsong och prematurt födda barn med kronisk lungsjukdom eller barn med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom, i åldern ≤ 24 månader, inför deras första eller andra RSV-säsong, fastställs genom extrapolering från effekten av nirsevimab i D5290C00003 och MELODY (primär kohort) baserat på farmakokinetisk exponering (se avsnitt Farmakokinetik). I MEDLEY var incidensen av MA RSV LRTI till och med 150 dagar efter dosen 0,6 % (4/616) i nirsevimabgruppen och 1,0 % (3/309) i palivizumab-gruppen under den första RSV- säsongen. Inga fall av MA RSV LRTI förekom till och med 150 dagar efter dos under den andra RSV- säsongen.

Effekten hos 100 spädbarn och barn i åldern ≤ 24 månader med nedsatt immunförsvar, som fick den rekommenderade dosen av nirsevimab, fastställs i MUSIC genom extrapolering från effekten av nirsevimab i D5290C00003 och MELODY (primär kohort) baserat på farmakokinetisk exponering (se avsnitt Farmakokinetik). Inga fall av MA RSV LRTI förekom till och med 150 dagar efter dos.

I HARMONIE randomiserades totalt 8 058 fullgångna och prematura spädbarn (GA ≥ 29 veckor), som föddes under eller gick in i sin första RSV-säsong, till att få en intramuskulär engångsdos av nirsevimab (50 mg om vikten var < 5 kg eller 100 mg om vikten var ≥ 5 kg vid tidpunkten för doseringen) eller ingen intervention. Vid randomisering var medianåldern 4 månader (intervall: 0 till 12 månader). 48,6 % av spädbarnen var i åldern ≤ 3 månader, 23,7 % var i åldern > 3 till ≤ 6 månader och 27,7 % var i åldern > 6 månader. Av dessa spädbarn var 52,1 % av manligt kön och 47,9 % av

kvinnligt kön. Hälften av spädbarnen föddes under RSV-säsongen. De flesta deltagarna var fullgångna spädbarn med en gestationsålder på ≥ 37 veckor vid födseln (85,2 %).

Det primära effektmåttet för HARMONIE var den totala incidensen av RSV LRTI sjukhusinläggning, som orsakades av bekräftad RSV-infektion, under RSV-säsongen hos fullgångna och prematura spädbarn. Effekten av nirsevimab vid förebyggande av RSV LRTI sjukhusinläggning jämfört med ingen intervention beräknades med hänsyn till uppföljningstiden, för att efterlikna användning under verkliga förhållanden. Mediantiden för uppföljning av deltagarna var 2,3 månader (intervall: 0 till 7,0 månader) i nirsevimabgruppen och 2,0 månader (intervall: 0 till 6,8 månader) i gruppen utan intervention.

Sjukhusinläggning p.g.a. RSV LRTI inträffade hos 11 av 4 037 spädbarn i nirsevimabgruppen (incidens = 0,001) och hos 60 av 4 021 spädbarn i gruppen utan intervention (incidens = 0,006), vilket motsvarar en effekt på 83,2 % (95 % KI, 67,8 till 92,0) vid förbyggande av sjukhusinläggning p.g.a. RSV LRTI under RSV-säsongen, och effekten bibehölls under 180 dagar efter dosering/randomisering (82,7 %; 95 % KI, 67,8 till 91,5).

Baserat på kliniska och farmakokinetiska data varar skyddet som nirsevimab ger minst 5 till 6 månader.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar till opaliserande, färglös till gul lösning med pH-värdet 6,0.

Inga interaktionsstudier har utförts. Monoklonala antikroppar har normalt inte någon signifikant potential för interaktioner, eftersom de inte direkt påverkar cytokrom P450-enzymer och inte är substrat för lever- eller njurtransportörer. Indirekta effekter på cytokrom P450-enzymer är osannolika eftersom målet för nirsevimab är ett exogent virus.

Nirsevimab påverkar inte diagnostiska analysmetoder för RSV som baseras på PCR (polymeraskedjereaktion) med omvänd transkription RT-PCR) eller antigensnabbtest och som använder kommersiellt tillgängliga antikroppar riktade mot antigenområdet I, II eller IV på RSV- fusionsproteinet (RSV-F-proteinet).

Eftersom nirsevimab är en monoklonal antikropp, en passiv immunisering som är specifik för RSV, förväntas den inte påverka det aktiva immunsvaret hos samtidigt administrerade vacciner.

Erfarenheten av samtidig administrering med vacciner är begränsad. I kliniska prövningar, när nirsevimab gavs med rutinmässiga barnvacciner, var säkerhets- och reaktogenicitetsprofilen för den samtidigt administrerade behandlingen jämförbar med när barnvaccinerna gavs enskilt. Nirsevimab kan ges samtidigt med barnvacciner.

Nirsevimab ska inte blandas med något vaccin i samma spruta eller injektionsflaska (se avsnitt Inkompabiliteter). Vid samtidig administrering av injicerbara vacciner ska de ges med separata sprutor och på olika injektionsställen.

Ej relevant.

Ej relevant.

Det finns ingen specifik behandling för en överdos med nirsevimab. Vid överdosering rekommenderas övervakning för att upptäcka biverkningar samt eventuell symtomatisk behandling.

Nirsevimabs farmakokinetiska egenskaper baseras på data från enskilda studier och populationsfarmakokinetiska analyser. Farmakokinetiken för nirsevimab var dosproportionell hos barn och vuxna efter administrering av kliniskt relevanta intramuskulära doser inom dosintervallet 25 mg till 300 mg.

Efter intramuskulär administrering uppnåddes maximal koncentration inom 6 dagar (intervall 1 till 28 dagar) och den uppskattade absoluta biotillgängligheten var 84 %.

Den uppskattade centrala och perifera distributionsvolymen för nirsevimab var 216 ml respektive 261 ml för ett spädbarn som vägde 5 kg. Distributionsvolymen ökar med ökande kroppsvikt.

Nirsevimab är en human IgG1κ monoklonal antikropp som bryts ned av proteolytiska enzymer med stor spridning i kroppen och som inte metaboliseras av leverenzymer.

Som en typisk monoklonal antikropp elimineras nirsevimab genom intracellulär katabolism och det finns inga tecken på målmedierad clearance vid kliniskt testade doser.

Beräknad eliminering för nirsevimab var 3,42 ml/dag för ett spädbarn som vägde 5 kg och den terminala halveringstiden var cirka 71 dagar. Eliminering för nirsevimab ökar med ökande kroppsvikt.

Det fanns ingen kliniskt relevant effekt avetnicitet.

Som en typisk IgG monoklonal antikropp elimineras inte nirsevimab renalt på grund av sin stora molekylvikt, varför förändring i njurfunktionen inte förväntas påverka nirsevimabs eliminering. Hos en individ med nefrotiskt syndrom observerades dock en ökad clearance av nirsevimab i kliniska prövningar.

IgG monoklonala antikroppar elimineras inte primärt via levern. Hos vissa individer med kronisk leversjukdom som kan associeras med proteinförlust observerades dock en ökad clearance av nirsevimab i kliniska prövningar.

Det fanns ingen signifikant påverkan av kronisk lungsjukdom hos prematurt födda barn eller hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom på nirsevimabs farmakokinetik. Serumkoncentrationerna dag 151 i MEDLEY var jämförbara med serumkoncentrationerna i MELODY.

Hos prematurt födda barn med kronisk lungsjukdom eller barn med hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom (MEDLEY) och barn med nedsatt immunförsvar (MUSIC), som fick en intramuskulär dos på 200 mg av nirsevimab under deras andra säsong, var exponeringarna för nirsevimab i serum något högre med betydande överlappning jämfört med exponeringarna för nirsevimab i serum i MELODY (se tabell 3).

AUC_0-365= area under koncentrationstidskurvan från 0–365 dagar efter dos, AUC_{baslinje CL} = area under serumkoncentrationstidskurvan från post hoc-clearancevärden vid dosering, Serumkoncentration dag 151 = koncentration vid dag 151, besök dag 151 ± 14 dagar.

I D5290C00003 och MELODY (primär kohort) observerades en positiv korrelation mellan ett AUC- värde (area under kurvan) i serum, baserat på eliminering vid baslinjen, över 12,8 mg *dag/ml och en lägre incidens av MA RSV LRTI. Den rekommenderade doseringsregimen bestående av en 50 mg eller 100 mg intramuskulär dos för spädbarn under deras första RSV-säsong och en 200 mg intramuskulär dos för barn inför deras andra RSV-säsong valdes på grundval av dessa resultat.

I MEDLEY uppnådde > 80 % av spädbarnen med högre risk för svår RSV-sjukdom, inklusive spädbarn födda extremt prematura (GA < 29 veckor) inför deras första RSV-säsong och spädbarn/barn med kronisk lungsjukdom hos prematura eller hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom inför deras första eller andra RSV-säsong, exponering för nirsevimab associerade med RSV-skydd (serum- AUC över 12,8 mg*dag/ml) efter en engångsdos (se avsnitt Farmakodynamik).

Inför deras första eller andra RSV-säsong uppnådde 75 % (72/96) av spädbarn/barn med nedsatt immunförsvar i MUSIC exponeringar för nirsevimab associerade med RSV-skydd. Vid exkludering av 14 barn med ökad clearance av nirsevimab uppnådde 87 % (71/82) exponeringar för nirsevimab associerade med RSV-skydd.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet samt korsreaktivitet i vävnader visade inte några särskilda risker för människa.

L-histidin L-histidinhydroklorid L-argininhydroklorid Sackaros Polysorbat 80 (E433) Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

4 år

Beyfortus kan förvaras i rumstemperatur (20°C–25°C), när det skyddas från ljus, i maximalt 48 timmar. Om denna tid överskrids måste sprutan kasseras.

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas.

Får ej skakas eller exponeras för direkt värme.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet finns i avsnitt Hållbarhet.

Silikoniserad förfylld spruta av typ I glas med FluroTec-belagd kolvpropp samt Luer lock-spets.

Varje förfylld spruta innehåller 0,5 ml eller 1 ml lösning.

Förpackningsstorlekar:

• 1 förfylld spruta eller 5 förfyllda sprutor utan nålar.

• 1 förfylld spruta förpackad med två separata nålar i olika storlekar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Detta läkemedel ska administreras av utbildad sjukvårdspersonal med aseptisk teknik för att säkerställa sterilitet.

Inspektera läkemedlet visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Läkemedlet är en klar till opaliserande, färglös till gul lösning. Injicera inte läkemedlet om vätskan är grumlig, missfärgad eller innehåller stora partiklar eller främmande partiklar.

Använd inte den förfyllda sprutan om den har tappats eller skadats eller om säkerhetsförseglingen på kartongen har brutits.

Beyfortus finns i en 50 mg och en 100 mg förfylld spruta. Kontrollera märkningarna på kartongen och den förfyllda sprutan för att försäkra dig om att du har valt rätt styrka, antingen 50 mg eller 100 mg.

Beyfortus 50 mg (50 mg/0,5 ml) förfylld spruta Beyfortus 100 mg (100 mg/1 ml) förfylld spruta med en lila kolvstång. med en ljusblå kolvstång.

Lila Ljusblå

Se figur 1 för komponenter i den förfyllda sprutan.

Figur 1: Komponenter i sprutan med Luer lock-spets

Kolvstång Steg 1: Håll Luer lock-spetsen i ena handen (un kroppen), skruva av sprutlocket genom att vrida det moturs med den andra handen.

Steg 2: Fäst en Luer lock-nål på den förfyllda sprutan genom att försiktigt vrida nålen medurs på den förfyllda sprutan tills lätt motstånd känns.

Steg 3: Håll i sprutkroppen med en hand och dra försiktigt nålskyddet rakt av med den andra handen. Håll inte i kolvstången medan du tar bort nålskyddet så att inte gummiproppen rör på sig. Rör inte nålen och låt den inte röra vid någon yta. Sätt inte tillbaka nålskyddet och lösgör inte nålen från sprutan.

Steg 4: Administrera hela innehållet i den förfyllda sprutan som en intramuskulär injektion, helst i den anterolaterala delen av låret. Glutealmuskeln ska inte användas rutinmässigt som injektionsställe på grund av risken för skada på ischiasnerven.

Steg 5: Kassera den använda sprutan omedelbart, tillsammans med nålen, i en avfallsbehållare för vassa föremål eller i enlighet med lokala bestämmelser.

Om två injektioner behövs, upprepa stegen 1–5 på ett annat injektionsställe.

Varje förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beyfortus 50 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Beyfortus 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 50 mg nirsevimab i 0,5 ml (100 mg/ml).

Varje förfylld spruta innehåller 100 mg nirsevimab i 1 ml (100 mg/ml).

Nirsevimab är en human, immunglobulin G1-kappa (IgG1κ) monoklonal antikropp framställd med rekombinant DNA‑teknik i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO‑celler).

Detta läkemedel innehåller 0,1 mg polysorbat 80 (E433) per 50 mg (0,5 ml) dos och 0,2 mg per 100 mg (1 ml) dos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Frankrike

EU1/22/1689/001 50 mg, 1 förfylld spruta för engångsbruk EU1/22/1689/002 50 mg, 1 förfylld spruta för engångsbruk med nålar EU1/22/1689/003 50 mg, 5 förfyllda sprutor för engångsbruk EU1/22/1689/004 100 mg, 1 förfylld spruta för engångsbruk EU1/22/1689/005 100 mg, 1 förfylld spruta för engångsbruk med nålar EU1/22/1689/006 100 mg, 5 förfyllda sprutor för engångsbruk

Datum för det första godkännandet: 31 oktober 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats