Bicalutamide bluefish

Vuxna män inklusive äldre: Doseringen är en 150 mg tablett att tas oralt en gång dagligen. Bikalutamid bör tas kontinuerligt i minst 2 år eller tills sjukdomsprogression.

Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Ökad ackumulering kan förekomma hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Bikalutamid 150 mg är kontraindicerat för barn (se avsnitt Kontraindikationer).

Oral

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen Bikalutamid är kontraindicerat hos kvinnor och barn (se avsnitt Graviditet och amning).

Samtidig administrering av terfenadin, astemizol eller cisaprid och bikalutamid är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Bicalutamide Bluefish 150 mg är indicerat antingen som monoterapi eller som adjuvant behandling efter radikal prostatektomi eller kurativt syftande strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk för sjukdomsprogression (se sektion 5.1).

Bicalutamide Bluefish 150 mg är också indicerat för att behandla patienter med lokalt avancerad, icke-metastaserande prostatacancer för vilka kirurgisk kastrering eller annan medicinsk intervention inte bedöms lämplig eller acceptabel.

Behandling ska sättas in under direkt kontroll av en specialist.

Bikalutamid metaboliseras i huvudsak i levern. Data tyder på att elimineringen kan vara långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och detta kan leda till ökad ackumulering av bikalutamid. Bikalutamid ska således användas med försiktighet hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.

Regelbundna leverfunktionstester bör övervägas på grund av risken för leverförändringar. De flesta förändringar förväntas inträffa inom de första 6 månadernas behandling med bikalutamid.

Grava leverförändringar och leversvikt har i sällsynta fall observerats med bikalutamid 150 mg och dödsfall har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Behandlingen med bikalutamid ska avbrytas om förändringarna är grava.

För patienter som har objektiv progression av sjukdomen, samt ett förhöjt PSA bör utsättning av behandlingen med Bicalutamide Bluefish 150 mg övervägas.

Bikalutamid hämmar cytokrom P450 (CYP 3A4). Detta bör beaktas vid samtidig administrering av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP 3A4 (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

I sällsynta fall har ljuskänslighetsreaktioner rapporterats för patienter som tar bikalutamid. Patienter ska uppmanas att undvika direkt exponering för starkt eller mycket solljus eller UV- ljus under behandlingen med bikalutamid och användning av solkräm kan övervägas. I fall där ljuskänslighetsreaktionen är mer långvarig och/eller svår ska en lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.

För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT- intervallet (se avsnitt Interaktioner), bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes, innan behandling med bikalutamid påbörjas.

Bicalutamide Bluefish 150 mg innehåller laktos. Patienter med sällsynta hereditära problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Antiandrogen behandling kan medföra morfologiska förändringar i spermatozoer. Även om bikalutamids effekt på spermamorfologi inte har undersökts, och inga sådana förändringar har rapporterats hos patienter som fått bikalutamidtabletter, ska patienter och/eller deras partner använda adekvat preventivmedel under och i åtminstone 130 dagar efter bikalutamidbehandling.

Potentiering av kumarins antikoagulationseffekter har rapporterats hos patienter som samtidigt får bikalutamidbehandling, vilket kan medföra ökad protrombintid (PT) och internationell normaliserad kvot (International Normalized Ratio, INR). Vissa fall har associerats med blödningsrisk. Noggrann övervakning av PT/INR rekommenderas och dosjustering av antikoagulantia bör övervägas (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 50 mg tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

I detta avsnitt definieras biverkningarna enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); Vanliga (≥1/100 till <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000 till ≤1/100); Sällsynta (≥1/10 000 till ≤1/1 000); Mycket sällsynta (≤1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^a Leverförändringarna är sällan allvarliga och mycket ofta övergående. De försvinner eller förbättras med fortsatt behandling eller efter att behandlingen har upphört.

^b Majoriteten av patienterna som fått bikalutamid 150 mg som monoterapi har drabbats av gynekomasti och/eller bröstsmärta. I studier ansågs dessa symtom vara allvarliga i upp till 5 % av patienterna. Gynekomansti försvinner kanske inte spontant efter avslutad behandling, särskilt inte efter långvarig behandling.

^c På grund av de kodningskonventioner som användes i EPC studierna var biverkningen "torr hud" kodad under termen "utslag". Separat frekvensangivelse kan därför inte bestämmas för 150 mg bikalutamid dosen, dock förutsätts samma frekvens som för 50 mg dosen. ^d Listad som en biverkning efter genomgång av data inhämtad efter marknadsföringen. Frekvensen har fastställts utifrån incidensen av rapporterade fall av leversvikt hos patienter som mottagit behandling med bikalutamid i de öppna 150 mg EPC studierna. ^e Listad som en biverkning efter genomgång av data inhämtad efter marknadsföringen. Frekvensen har fastställts utifrån incidensen av rapporterade fall av interstitiell pneumoni under den randomiserade behandlingsperioden i 150 mg EPC studierna.

www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Antiandrogener, ATC-kod: L02BB03.

Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan övrig endokrin aktivitet. Det binder till vildtypen av eller normala androgenreceptorer utan att aktivera genexpression och hämmar således androgen stimulus. Denna hämning leder till regression av prostatatumörer. Kliniskt

kan avbrott av behandlingen med bikalutamid leda till antiandrogent utsättningssyndrom hos vissa patienter.

Bikalutamid studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) icke-metastaserande prostatacancer i en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade, dubbel-blinda studier på 8113 patienter, där bikalutamid gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal prostatektomi eller kurativt syftande strålbehandling. Vid uppföljning efter i median 9,7 år observerades objektiv sjukdomsprogress hos 36,6% respektive 38,17% av alla bikalutamid - och placebobehandlade patienter.

En minskning i risken för objektiv sjukdomsprogression observerades hos de flesta patientgrupperna, men den var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Behandlande läkare kan därför besluta att den optimala medicinska behandlingen för en patient med låg risk för sjukdomsprogression, framförallt vid insättning av adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression uppstår.

Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i median 9,7 år med 31,4 % mortalitet (RR=1,01; 95 % KI 0,94 till 1,09). Vid analys av olika behandlingsgrupper var dock vissa överlevnadstrender tydliga.

Data för progressionsfri överlevnad och total överlevnad över tid baserat på Kaplan-Meier- beräkning för patienter med lokalt avancerad sjukdom finns i följande tabeller:

För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnad hos patienter med lokaliserad sjukdom som fick bikalutamid som adjuvant terapi efter strålbehandling (HR = 0,98; 95% CI 0,80-1,20) eller radikal prostatektomi (HR = 1,03; 95% CI 0,85-1,25). Hos patienter med lokaliserad sjukdom, som annars skulle ha blivit hanterade med exspektans, fanns det också en trend mot minskad överlevnad jämfört med placebopatienter (HR = 1,15; 95% CI 1,00-1,32). Mot bakgrund av detta, är nytta-riskprofil för användning av bikalutamid inte anses vara fördelaktig för patienter med lokaliserad sjukdom.

I ett separat program blev effekten av bikalutamid 150 mg för behandling av patienter med lokalt avancerad icke-metastaserad prostatacancer, för vilka omedelbara kastration indikerades, demonstrerat i en kombinerad analys av två studier med 480 tidigare obehandlade patienter med icke-metastaserad (M0) prostatacancer.

Vid 56 % mortalitet och en median uppföljningstid på 6,3 år, fanns det ingen signifikant skillnad mellan bikalutamid och kastrering i överlevnad (hazard ratio = 1,05 [CI 0,81-1,36]); dock kunde likvärdighet av de två behandlingarna inte konkluderas statistiskt.

Kombinerad analys av två kliniska studier med 805 obehandlade patienter med metastaserad (M1) prostatacancer, utan tidigare behandling och med förväntad mortalitet på 43 %, visade att behandling med bikalutamid 150 mg är mindre effektivt än kastration med avseende på överlevnadstid (HR=1,30; KI 1,04-1,65). Den uppskattade skillnaden är 42 dagar medan överlevnadstiden i medeltal är 2 år.

Bikalutamid är ett racemat där den antiandrogena effekten finns nästan uteslutet hos (R)- enantiomeren.

Inga studier har utförts hos pediatriska patienter (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet och amning).

Filmdragerad tablett Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, med en diameter på 10,5 mm, och en skåra på ena sidan. Skåran är till för delning av tabletten, för att underlätta sväljning, och inte för att dela den i två doser.

In vitro-studier har visat att R-bikalutamid är en hämmare av CYP 3A4, med mindre hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, 2C19 och 2D6.

Även om kliniska studier, med antipyrin som markör av aktiviteten hos cytokrom P450 (CYP), inte påvisat någon potentiell läkemedelsinteraktion med bikalutamid så ökade den genomsnittliga exponeringen (AUC) av midazolam med upp till 80% efter samtidig administrering av bikalutamid i 28 dagar. För läkemedel med snävt terapeutiskt index kan en sådan ökning vara av betydelse. Samtidig användning av terfenadin, astemizol och cisaprid är således kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer) och försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av bikalutamid och preparat som ciklosporin och kalciumkanalblockerare.

Dosminskning kan krävas för dessa läkemedel, särskilt om det finns tecken på ökad effekt eller biverkningar. Vid behandling med ciklosporin bör plasmakoncentrationer och kliniskt tillstånd kontrolleras noggrant efter att behandling med bikalutamid har satts in eller avslutats.

Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av bikalutamid tillsammans med andra läkemedel som kan hämma läkemedelsoxidation, t. ex. cimetidin och ketokonazol. Teoretiskt skulle detta kunna leda till ökade plasmakoncentrationer av bikalutamid som teoretiskt kan leda till fler biverkningar.

In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin, en antikoagulant av kumarintyp, från dess proteinbindningsställen. Det har kommit rapporter om ökad effekt av warfarin och andra kumarinantikoagulanter när dessa administreras samtidigt med bikalutamid. Därför rekommenderas noggrann uppföljning av PT/INR då Bicalutamide Bluefish 150 mg administreras hos patienter som samtidigt står på kumarinantikoagulant och justeringar av antikoagulantdosen bör övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av bikalutamid med läkemedel som förlänger QT- intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass IIIA antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och får inte ges till kvinnor som är gravida.

Bikalutamid är kontraindicerat under amning.

Reversibel nedsättning av hanars fertilitet har observerats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En period av låg fertilitet eller infertilitet bör förutsättas när det gäller män.

Det är inte troligt att bikalutamid påverkar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Det ska emellertid noteras att somnolens kan förekomma emellanåt. Alla patienter som drabbas av detta ska iaktta försiktighet.

Det saknas erfarenhet av överdosering till människor. Det finns ingen specifik antidot; behandlingen bör vara symtomatisk. Dialys hjälper sannolikt inte eftersom bikalutamid har hög proteinbindningsgrad och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmän stödjande behandling inklusive täta kontroller av vitala tecken är indicerad.

Bikalutamid absorberas väl efter oral administrering. Det finns inga belägg för att föda har någon kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten.

Bikalutamid är i hög grad bundet till protein (racemat till 96 %, R-enantiomer > 99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (genom oxidation och glukuronidering). Dess metaboliter elimineras via njurarna och gallan i ungefär lika stora delar.

(S)-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med (R)-enantiomeren. Den senares halveringstid i plasma är cirka 1 vecka.

Vid daglig administreringen av bikalutamid ackumuleras (R)-enantiomeren ca tiofaldigt i plasma som en följd av dess långa halveringstid.

Plasmakoncentrationer av R-enantiomeren vid steady state på ca 22 mikrogram/ml observerades vid en daglig administrering av 150 mg doser bikalutamid. Vid steady state

svarar den mest aktiva R-enantiomeren, för 99 procent av de totala cirkulerande enantiomererna.

I en klinisk studie var medelkoncentrationen av (R)-bikalutamid 4,9 μg/ml i sädesvätska hos män som fick bikalutamid 150 mg. Mängden bikalutamid som möjligen skulle kunna överföras till kvinnlig partner vid samlag är låg och beräknas möjligen genom extrapolering till ca 0,3 μg/kg. Detta är lägre än vad som krävs för att inducera förändringar i avkomma hos försöksdjur.

Farmakokinetiken för (R)-enantiomeren påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns belägg för att (R)-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Bikalutamid är en potent antiandrogen och en “mixed function” oxidasenzyminducerare hos djur. Förändringar i målorganen, inklusive tumörinduktion (Leydigceller, sköldkörtel, lever) hos djur, är relaterade till dessa effekter. Enzyminduktion har ej setts hos människa. Atrofi av sädesledarna är en förutsedd klasseffekt av antiandrogener och har observerats hos alla arter som undersökts (råtta och hund). Fullständig reversering av testikelatrofin sågs 24 veckor efter en 12-månadersstudie av dostoxicitet på råtta, men funktionell reversering var tydlig i reproduktionsstudier 7 veckor efter en fullföljd 11 veckors doseringsperiod. Förändringarna ses vid doser som liknar kliniska doser (0,6 till 2 gånger högre doser hos råtta och 3 till 7 gånger högre hos hundar). En period med nedsatt fertilitet eller infertilitet bör förutsättas hos människa.

Laktosmonohydrat Povidon K 25 Natriumstärkelseglykolat (type A) Magnesiumstearat

Opadry OY-S-9622 som består av:

Hypromellos 5 Cp (E464) Titandioxid (E171) Propylenglykol

Ej relevant.

5år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PVDC/Aluminiumblister.

14, 28, 30, 90, 98, 100 tabletter i en kartong Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Bicalutamide Bluefish 150 mg filmdragerade tabletter.

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg bikalutamid.

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 188,0 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Bluefish Pharmaceuticals AB P.O. Box 49013 100 28 Stockholm Sverige

26402

2009-03-27/2014-01-21

2024-02-14