Colineb

Vid behandlingens start bör kolistimetatnatrium (CMS) administreras under överinseende av läkare eller sjuksköterska med lämplig erfarenhet av dess användning. Därefter kan patient eller barnets vårdare administrera läkemedlet själv.

Dosen kan justeras beroende på allvarlighetsgrad i tillståndet och kliniskt svar.

Rekommenderat dosintervall:

Vuxna, ungdomar och barn ≥ 2 år 1-2 miljoner IE två till tre gånger per dygn (max 6 miljoner IE/dygn).

Barn < 2 år 1 miljon IE två gånger dagligen (max 2 miljoner IE/dygn).

Relevant klinisk vägledning om behandlingsregimer, inklusive behandlingstidens längd, periodicitet och samtidig administrering av andra antibakteriella medel, ska följas.

Äldre personer

Dosjustering anses inte nödvändig

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering anses inte nödvändigt, men försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering anses inte nödvändig

Inom EU får dosen av kolistimetatnatrium (CMS) endast förskrivas och administreras i internationella enheter (IE). Produktetiketten anger antalet IE per flaska.

Förvirring och medicineringsfel har inträffat på grund av de olika uttrycken för dos i form av styrka. Dosering i USA och andra delar av världen uttrycks i milligram kolistinbas (mg CBA).

Följande omvandlingstabell är endast för information och värdena ska betraktas som nominella och ungefärliga.

* Nominell styrka i läkemedelssubstansen = 12 500 IE/mg.

För inhalation efter beredning av lösning.

Colineb är avsett för administrering genom nebulisering med hjälp av lämplig nebulisator efter att pulvret har lösts upp med steril, isoton natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 % w/w).

För instruktioner hur lösningen ska förberedas innan administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Kolistimetatnatrium undergår hydrolys till den aktiva substansen kolistin i vattenlösning.

Hos patienter som får flera respiratoriska behandlingar bör inhalationerna med Colineb ske efter en bronkdilaterare, efter dornas alfa och efter andningsövningar. Om dornas alfa har inhalerats tidigare, ska inhalationerna med Colineb ske vid ett senare tillfälle.

Om patienten får andra behandlingar ska de tas i den ordning som läkaren rekommenderar.

Överkänslighet mot kolistimetatnatrium, kolistin eller andra polymyxiner.

Colineb indikeras för behandling av vuxna och barn med kroniska lunginfektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros (se avsnitt Farmakodynamik).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Colineb ska användas med extrem försiktighet till patienter med myasthenia gravis på grund av risken för läkemedelsinducerad neuromuskulär blockad.

Nebulisering av kolistimetatnatrium kan framkalla hosta eller bronkospasm.

Den första dosen bör administreras under medicinsk övervakning. Förebyggande dosering med en bronkdilaterare rekommenderas och bör vara rutin, särskilt om det är en del av patientens nuvarande behandlingsregim. FEV1 bör utvärderas före och efter dosering.

Om det finns tecken på kolistimetatnatriuminducerad bronkiell hyperreaktivitet hos en patient som inte behandlas med bronkdilaterare, måste testet upprepas vid ett separat tillfälle med en bronkdilaterare. Symtom på bronkiell hyperreaktivitet i närvaro av en bronkdilaterare kan tyda på en allergisk reaktion och behandlingen med Colineb bör avbrytas.

Bronkospasm som uppkommer bör behandlas som medicinskt indicerat.

Bronkial hyperreaktivitet på grund av kolistimetatnatrium kan utvecklas vid längre tids behandling och det rekommenderas att utvärdera FEV1 vid regelbundna läkarbesök.

Kolistimetatnatrium utsöndras via njurarna och är nefrotoxiskt om hög serumkoncentration uppnås. Även om detta är osannolikt under inhalationsterapi rekommenderas övervakning av förekomsten av neurotoxiska reaktioner samt njurfunktionen, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Inhalation av kolistimetatnatrium kan trigga en hostreflex. Därför ska behandling med kolistimetatnatrium hos patienter med aktiv hemoptys endast användas efter övervägning av risk/nytta-balansen.

Försämrad njurfunktion har rapporterats, vanligtvis efter användning av högre intravenösa eller intramuskulära doser än rekommenderat hos patienter med normal njurfunktion, eller vid utebliven reduktion av den intravenösa eller intramuskulära dosen hos patienter med nedsatt njurfunktion eller vid samtidig användning av andra nefrotoxiska antibiotika. Dock anses risken vara låg på grund av den låga systemiska biotillgängligheten efter administrering via inhalation.

Effekten är vanligen reversibel vid utsättande av behandlingen.

Höga serumkoncentrationer av kolistimetatnatrium efter intravenös eller intramuskulär administrering kan vara förknippade med överdosering eller utebliven dosreduktion hos patienter med nedsatt njurfunktion, och detta kan leda till neurotoxicitet. Samtidig användning med antingen icke-depolariserande muskelavslappnande medel eller antibiotika med liknande neurotoxiska effekter kan också leda till neurotoxicitet. Dosminskning av kolistimetatnatrium kan lindra symtomen. Neurotoxiska effekter som rapporterats inkluderar: yrsel, övergående parestesi i ansiktet, sluddrigt tal, vasomotorisk instabilitet, synstörningar, förvirring, psykos och apné (se även avsnitt Interaktioner och Trafik och maskiner).

Dock anses risken vara låg på grund av den låga systemiska biotillgängligheten efter administrering via inhalation.

Effekten är vanligen reversibel vid utsättande av behandlingen.

Kolistimetatnatrium kan orsaka exacerbation av porfyri. Används med extrem försiktighet till patienter med porfyri.

Kolistimetatnatriumförvärvad resistens i Pseudomonas aeruginosa vid klinisk användning har rapporterats. Känslighetstest bör utföras på patienter som står på långtidsbehandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Efter utsättning och/eller ändrad behandling kan effekten återställas.

Hos för tidigt födda och nyfödda barn bör särskild försiktighet iakttas vid användning av Colineb eftersom njurarna inte är färdigutvecklade. Vidare är effekten av omogen njur- och metabolisk funktion vid omvandling av kolistimetatnatrium till kolistin inte känd.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per flaska, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna efter nebulisering av kolistimetatnatrium är hosta, bronkospasm (indikerat av tryck över bröstet som kan detekteras genom en minskning av FEV1), ökad sputumproduktion, inflammation i slemhinnorna samt faryngit hos cirka 10 % av patienterna (se också avsnitt Varningar och försiktighet).

Sannolikheten för biverkningar kan vara relaterad till patientens ålder, njurfunktion och tillstånd.

Biverkningarna är listade nedan enligt organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som:

Om överkänslighetsreaktioner såsom hudutslag uppträder bör behandlingen med kolistimetatnatrium avbrytas.

Halsont eller ömhet i munnen kan bero på överkänslighet eller superinfektion med Candida-arter.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se nedan).

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antibakteriella medel, polymyxiner, ATC-kod: J01X B01.

Kolistimetatnatrium (även känt som kolistin) är ett cykliskt polypeptidantibiotikum som härstammar från Paenibacillus polymyxa var. colistinus och tillhör polymyxingruppen. Kolistimetat är metansulfonsyraderivatet av kolistin. Polymyxinantibiotika är katjoniska, ytaktiva ämnen och verkar genom att bindas till och ändra permeabiliteten i bakteriernas cellmembran och orsaka bakteriell celldöd. Polymyxiner är baktericida mot gramnegativa bakterier med ett hydrofobt yttre membran.

Polymyxiner har rapporterats ha en koncentrationsberoende baktericid effekt på känsliga bakterier.

De erkända känslighetsgränserna för parenteral administrering av kolistimetat kan inte tillämpas när läkemedlet administreras via inhalation. Försiktighet krävs vid tolkning av känslighetsgränserna "känslig" eller "resistent" vid inhalatorisk administrering av kolistimetat. Baserat på erfarenheter från kliniska studier och/eller in vitro-studier kan de bakterier som är förknippade med lunginfektion vid cystisk fibros klassificeras (se tabell).

Förekomsten av förvärvad resistens hos enskilda arter kan variera lokalt och över tid. Därför är lokal information om resistensläget önskvärd – särskilt för adekvat behandling av allvarliga infektioner. Om användningen av kolistimetat förefaller tveksam vid vissa infektioner på grund av lokal resistensförekomst, bör expertutlåtande inhämtas.

Vid allvarliga infektioner eller behandlingssvikt bör en mikrobiologisk diagnos med identifiering av patogen och dess känslighet för kolistimetat eftersträvas.

Polymyxiner är katjoniska och har hög affinitet för negativt laddade ytor. Bakteriers resistens mot kolistin baseras på en substitution av de negativt laddade fosfatgrupperna i lipopolysackariden i den yttre membranen. I dessa fall ersätts fosfatgrupperna med aminoarabinose eller etanolamin. Den naturliga resistensen hos till exempel Proteus mirabilis och Burkholderia cepacia baseras på denna mekanism.

Det finns fullständig korsresistens mellan kolistin och polymyxin B. Däremot finns det ingen känd korsresistens mellan kolistin och andra antibiotikaklasser.

Pulver till lösning för nebulisator.

Vitt pulver.

Hos patienter som samtidigt får potentiellt nefrotoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider, cefalosporiner, ciklosporin) bör behandling med kolistimetatnatrium ske med försiktighet, eftersom en tilltagande försämring av njurfunktionen genom sådana kombinationer inte kan uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

När inhalationsanestetika (t.ex. eter, halotan), muskelavslappnande eller kurareliknande läkemedel (t.ex. tubokurarin, succinylkolin) eller aminoglykosider ges samtidigt med parenteral administrering av kolistimetatnatrium, finns en ökad risk för att utveckla neuromuskulär blockad. Därför bör noggrann uppmärksamhet ägnas åt neurotoxiska reaktioner när kolistimetatnatrium ges samtidigt med inhalationsanestetika, muskelavslappnande eller kurareliknande läkemedel eller aminoglykosider.

Samtidig behandling med kolistimetatnatrium och makrolider såsom azitromycin och klaritromycin, eller fluorokinoloner såsom norfloxacin och ciprofloxacin, bör ske med försiktighet hos patienter med myasthenia gravis (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om dornas alfa har inhalerats tidigare, bör inhalation av kolistimetatnatrium ske vid ett senare tillfälle (se avsnitt Dosering).

Det finns inga eller endast begränsade data om användning av inhalerat kolistimetatnatrium hos gravida kvinnor. Studier på djur med parenteral administrering har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Studier med intravenösa engångsdoser hos gravida kvinnor visar att kolistimetatnatrium passerar placentan, vilket innebär en potentiell risk för fostertoxicitet vid administrering under graviditet.

Kolistimetatnatrium rekommenderas inte under graviditet och inte heller till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Fysikalisk-kemiska data tyder på att kolistimetatnatrium utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med kolistimetatnatrium ska avbrytas/undvikas, med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och fördelarna med behandlingen för kvinnan.

Kolistimetatnatrium har inga märkbara effekter på fertiliteten hos han- eller honråttor eller möss.

Kolistimetat kan ha stor påverkan på möjligheten att köra bil eller använda maskiner.

Neurotoxicitet, som kännetecknas av yrsel, förvirring eller synstörningar, har rapporterats efter parenteral administrering av kolistimetatnatrium. Om dessa effekter uppträder bör patienten varnas för att framföra fordon eller använda maskiner. Detta gäller i ännu högre grad i kombination med alkohol.

Den systemiska tillgängligheten av kolistimetatnatrium efter inhalation är låg. Risken för förgiftning efter inhalation av kolistimetatnatrium anses vara mycket låg. Inga sådana observationer har hittills rapporterats.

Om kolistimetatnatrium av misstag intas oralt är toxiska effekter osannolika, eftersom det knappt absorberas från en intakt magtarmkanal.

Vid parenteral administrering kan nefrotoxiska och neurotoxiska reaktioner uppstå vid överdosering. En särskilt allvarlig reaktion kan vara neuromuskulär blockad med andningsstillestånd (se avsnitt Interaktioner). I sådana fall måste lämpliga motåtgärder vidtas.

Överdosering kan orsaka apné, muskelsvaghet, yrsel, övergående parestesi i ansiktet, sluddrigt tal, vasomotorisk instabilitet, synstörningar, förvirring, psykos och njurinsufficiens.

Ingen känd antidot finns. Överdosering hanteras med hjälp av stödjande behandling och åtgärder för att öka clearance av kolistimetatnatrium, t.ex. induktion av osmotisk diures med mannitol eller förlängd hemodialys.

Den gastrointestinala absorptionen är försumbar, då nedsväljning av kolistimetatnatrium som deponeras i den nasala delen av svalget sannolikt inte påverkar systemisk exponering.

Absorption efter lungadministrering påverkas av nebulisatorsystemet, aerosol droppstorlek och sjukdomstillstånd i lungorna.

De maximala serumkoncentrationer som hittills uppmätts efter inhalation av 2 miljoner IE kolistimetatnatrium ligger mellan "ej mätbara" och 0,53 mg/l. I genomsnitt ligger värdena runt 0,25 mg/l. Om man jämför dessa värden med serumkoncentrationerna efter parenteral administrering av samma doser, som ligger mellan 16 och 23 mg/l, kan man dra slutsatsen att absorptionen är mycket låg. Detta stöds också av fyndet att den genomsnittliga kumulativa utsöndringen i urin efter inhalation av 2 miljoner IE kolistimetatnatrium är cirka 4 %.

En studie på friska försökspersoner som inhalerade kolistimetatnatrium visade att C_max för polymyxin E1 (den aktiva fraktionen) varierade mellan 40,0 och 69,9 ng/ml och AUC varierade mellan 350 och 668 ng/ml/timme beroende på nebulisator, fyllnadsvolym och koncentration, vilken varierade dosen från 0,3 miljoner IE till 2 miljoner IE. Halveringstiden var cirka 5,2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten beräknades variera mellan 5 % och 18 % beroende på nebulisator. AUC efter en intravenös dos på 0,5 miljoner IE var 3,352 ng/ml/timme och C_max var 1,232 ng/ml.

Kolistimetatnatrium omvandlas in vivo till sin bas.

Det finns ingen information om eliminering av kolistimetatnatrium vid nebulisering.

Efter intravenös administrering sker elimineringen huvudsakligen genom renal utsöndring med 62 % återfunnen parenteral dos i urinen inom 8 timmar och ca 80 % inom 24 timmar.

Icke-kliniska data visar inga särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av genotoxicitet. Djurstudier av säkerhetsfarmakologi, upprepad dos-toxicitet eller reproduktionstoxicitet, med administrationsvägar som säkerställer systemisk exponering, visade inga särskilda risker. Det fanns inga märkbara effekter på fertilitet eller allmän reproduktionsförmåga hos han- eller honråttor eller möss.

I embryofetalutvecklingsstudier på möss observerades resorptioner och minskad förbening, och hos råttor noterades minskad fostervikt, minskad förbening samt, vid hög dos om 10 mg kolistinbas per dag, minskad postnatal överlevnad.

En embryofetalstudie på kanin visade inga effekter vid intravenösa doser upp till 80 mg/kg kolistimetatnatrium (motsvarande 32 mg kolistinbas/kg).

Inga.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år

Hydrolys av kolistimetat ökar signifikant vid beredning och spädning under dess kritiska micellkoncentration på omkring 80 000 IE per ml.

Lösningar med lägre koncentration än så bör användas omedelbart.

För lösningar avsedda för nebulisering, har kemisk och fysikalisk stabilitet hos färdigberedd lösning i originalflaskan, med en koncentration på ≥ 80,000 IE/ml, visats i 24 timmar vid 2–8 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör lösningarna användas omedelbart, såvida inte metoden för öppnande/beredning/spädning utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om de inte används omedelbart, är förvaringstider och förhållanden före användning användarens ansvar.

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Colineb 1 miljon IE Färglösa glasflaskor (typ 1) om 10 ml med gummipropp med röda snäpplock i aluminium.

Colineb 2 miljoner IE Färglösa glasflaskor (typ 1) om 10 ml med gummipropp med lila snäpplock i aluminium.

- 1 flaska

- 2 flaskor

- 10 flaskor

- 14 flaskor

- 28 flaskor

- 56 flaskor

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Kolistimetatnatrium är mycket lättlösligt i beredningsmedlet.

Rekommenderad teknik för att lösa upp läkemedlet är att tillsätta 3 ml isoton natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 % w/w) i flaskan innehållande Colineb 1 miljon IE.

Rekommenderad teknik för att lösa upp läkemedlet är att tillsätta 4 ml isoton natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 % w/w) i flaskan innehållande Colineb 2 miljoner IE.

Glasflaskan som innehåller kolistimetatnatriumpulvret öppnas genom att ta bort flip-off-kapsylen och gummiproppen, enligt illustrationen nedan.

Innehållet i flaskan ska lösas upp i en isoton saltlösning.

Snurra flaskan försiktigt under beredning för att undvika skumbildning. På grund av eventuell skumbildning ska kraftig skakning undvikas.

Den färdiga lösningen för nebulisering ska vara klar och ska försiktigt överföras till nebulisatorns läkemedelsbehållare.

Endast för engångsbruk. Eventuellt överbliven lösning ska kasseras (se avsnitt Hållbarhet).

Konventionella nebulisatorer ger ett kontinuerligt aerosolt flöde, vilket innebär att det är troligt att en del av den förångade kolistimetatlösningen sprids i omgivningen vid utandning. Lösningen ska därför administreras

i ett väl ventilerat rum om konventionella nebulisatorer används. Användningen av specialfilter/ventilinställningar kan förhindra det inhalerade läkemedlet från att komma ut i omgivande luft vid utandning.

Lämpliga nebulisatorer är de återanvändbara jetnebulisatorerna PARI LC PLUS eller PARI LC SPRINT, som används med en lämplig kompressor, eller nebulisatorn med membran eFlow rapid.

• Nebulisatorn måste förvaras enligt motsvarande nebulisators bruksanvisning under användningen.

• Patienten ska sitta i en upprätt position under inhalationen. Inhalationen ska utföras med ett normalt andningsmönster utan avbrott.

• Nebulisatorn måste rengöras och desinficeras efter användning enligt beskrivningen i motsvarande nebulisatorns bruksanvisning.

Läkemedelstillförselns karakteristika från in vitro-studier med olika nebulisatorsystem anges nedan:

Colineb 1 miljon IE, pulver till lösning för nebulisator Colineb 2 miljoner IE, pulver till lösning för nebulisator

En flaska om 10 ml innehåller 1 miljon internationella enheter (MIE) kolistimetatnatrium. En flaska om 10 ml innehåller 2 miljoner internationella enheter (MIE) kolistimetatnatrium.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per flaska.

Teva Sweden AB Box 1070 251 10 Helsingborg

47388 47389

Datum för det första godkännandet: 2013-11-28

Datum för förnyat godkännande: 2018-10-25

2026-06-30