Fampridine accord

Vid behandling med fampridin ska förskrivning och övervakning ske av läkare med erfarenhet av att behandla MS.

Den rekommenderade dosen är en 10 mg tablett två gånger dagligen, som tas med 12 timmars mellanrum (en tablett på morgonen och en tablett på kvällen). Fampridin ska inte administreras oftare eller vid högre doser än rekommenderat (se avsnitt Varningar och försiktighet). Tabletterna ska tas utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Den vanliga doseringsregimen ska alltid följas. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera missad dos.

• Den inledande förskrivningen ska begränsas till två till fyra veckors behandling, eftersom klinisk effekt vanligen kan identifieras inom två till fyra veckor efter att behandlingen med Fampridine Accord startats.

• En bedömning av gångförmågan på tid, t.ex. T25FW (Timed 25 Foot Walk) eller enligt

MSWS-12-poängskalan (Multiple Sclerosis Walking Scale), rekommenderas för att utvärdera förbättring inom två till fyra veckor. Om ingen förbättring observeras ska behandlingen sättas ut.

• Detta läkemedel ska sättas ut om ingen effekt rapporteras av patienten.

Om en minskning av gångförmågan observeras ska läkaren överväga att avbryta behandlingen för att åter bedöma effekten av fampridin (se ovan). Den förnyade bedömningen ska omfatta utsättning av detta läkemedel och en bedömning av gångförmågan. Fampridin ska sättas ut om det inte längre har någon effekt på gångförmågan.

Njurfunktionen ska kontrolleras hos äldre patienter innan behandling med detta läkemedel inleds. Övervakning av njurfunktionen för att upptäcka eventuell nedsatt njurfunktion rekommenderas hos äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fampridin är kontraindicerat för patienter med lindring, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance <50 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion.

Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Fampridine Accord är avsett för oral användning.

Tabletten måste sväljas hel. Den får inte delas, krossas, lösas upp, sugas på eller tuggas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig behandling med andra läkemedel som innehåller fampridin (4-aminopyridin).

Patienter med tidigare kramper i anamnesen eller som för närvarande har kramper.

Patienter med måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 50 ml/min).

Samtidig användning av Fampridine Accord och läkemedel som hämmar den organiska katjontransportören 2 (OCT2), till exempel cimetidin.

Fampridine Accord är indicerat för förbättring av gångförmåga hos vuxna patienter med multipel skleros med nedsatt gångförmåga (EDSS 4-7).

Behandling med fampridin ökar risken för kramper (se avsnitt Biverkningar).

Detta läkemedel ska administreras med försiktighet om det förekommer någon faktor som kan sänka kramptröskeln.

Fampridin ska sättas ut hos patienter som upplever kramper under pågående behandling.

3

Fampridin utsöndras till största delen oförändrat via njurarna. Patienter med nedsatt njurfunktion har högre plasmakoncentrationer, vilket förknippas med mer biverkningar, i synnerhet neurologiska sådana. Det rekommenderas att njurfunktionen kontrolleras före behandling och regelbundet kontrolleras under behandling för alla patienter (i synnerhet äldre hos vilka njurfunktionen kan vara nedsatt). Kreatininclearance kan beräknas med hjälp av Cockroft-Gaults formel.

Försiktighet krävs när Fampridine Accord förskrivs till patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion eller till patienter som använder läkemedel som är substrat för OCT2, till exempel karvedilol, propranolol och metformin.

Efter godkännande för försäljning har det förekommit rapporter om allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion). De flesta av dessa fall inträffade inom den första behandlingsveckan. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt patienter som har haft allergiska reaktioner tidigare. Om anafylaktiska eller andra allvarliga reaktioner uppkommer ska behandlingen med detta läkemedel stoppas permanent.

Fampridin ska administreras med försiktighet till patienter med kardiovaskulära symtom på rytmrubbningar och sinoatriala eller atrioventrikulära överledningsrubbningar (dessa biverkningar ses vid överdosering). Säkerhetsdata vad gäller dessa patienter är begränsad.

Den ökade förekomsten av yrsel och balansrubbning som ses med fampridin kan resultera i en ökad risk för fall. Därför ska patienter använda gånghjälpmedel vid behov.

I kliniska studier sågs lågt antal vita blodkroppar hos 2,1 % av patienterna som fick fampridin och hos 1,9 % av patienterna som fick placebo. Infektioner observerades i de kliniska studierna (se avsnitt Biverkningar) och en ökad infektionsfrekvens och nedsatt immunförsvar kan inte uteslutas.

Säkerheten för fampridin har utvärderats i randomiserade kontrollerade kliniska studier, i öppna långtidsuppföljningar och efter godkännande för försäljning.

Identifierade biverkningar är mestadels neurologiska och omfattar kramper, sömnlöshet, ångest, balansrubbning, yrsel, parestesi, tremor, huvudvärk och asteni. Detta stämmer överens med verkningsmekanismen för fampridin. Urinvägsinfektion var den biverkning som rapporterades i högst incidens i placebokontrollerade studier på patienter med multipel skleros som givits fampridin i den rekommenderade dosen (hos cirka 12 % av patienterna).

Biverkningar anges nedan efter organklass och absolut frekvens. Frekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

5

¹ Se avsnitt Varningar och försiktighet ² Se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet ³ Inkluderar både de novo-symtom och förvärrande av befintlig trigeminusneuralgi ⁴ Dessa symtom observerades i samband med överkänslighet

Överkänslighet

Efter godkännande för försäljning har det förekommit rapporter om överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaxi) vilka har förekommit tillsammans med ett eller flera av följande symtom: dyspné, obehag i bröstet, hypotoni, angioödem, utslag och urtikaria. För ytterligare information om överkänslighetsreaktioner, se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via .

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga läkemedel med verkan på nervsystemet, ATC-kod: N07XX07.

Fampridin är en kaliumkanal-blockerare. Genom att blockera kaliumkanaler minskar fampridin läckaget av joner genom dessa kanaler. Detta förlänger repolariseringen och förstärker bildandet av aktionspotentialer i demyeliniserade axoner, därmed förbättras den neurologiska funktionen. Genom att bildandet av aktionspotentialer förstärks kan troligtvis fler impulser ledas i det centrala nervsystemet.

Tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier (MS-F203, MS-F204 och 218MS305) har genomförts. Antalet respondenter var oberoende av samtidig immunmodulerande behandling (inklusive interferoner, glatirameracetat, fingolimod och natalizumab). Fampridin-dosen var 10 mg två gånger dagligen (BID).

Det primära effektmåttet i studierna MS-F203 och MS-F204 var responderfrekvensen för gånghastighet uppmätt via T25FW (Timed 25 Foot Walk). En responder definierades som en patient som haft en snabbare gånghastighet under minst tre av de fyra besöken under den dubbelblinda delen av studien, jämfört med den snabbaste gånghastigheten vid fem besök, utan läkemedel.

En signifikant större andel patienter som behandlades med fampridin var respondenter jämfört med placebogruppen (MS-F203: 34,8 % jämfört med 8,3 %, p < 0,001; MS-F204: 42,9 % jämfört med 9,3 %, p < 0,001).

Patienter som svarade på fampridin ökade sin gånghastighet med i genomsnitt 26,3 % jämfört med 5,3 % för placebogruppen (p < 0,001) (MS-F203) respektive 25,3 % jämfört med 7,8 % (p < 0,001) (MS-F204). Förbättringen visade sig snabbt (inom veckor) efter behandlingsstart.

Statistiskt och kliniskt meningsfulla förbättringar av gångförmågan sågs enligt skattning med MSWS- 12 (12-item Multiple Sclerosis Walking Scale).

7

n patienter 72 224 118 119

Skillnad 26,5 % 33,5 % CI_95% 17,6 %, 35,4 % 23,2 %, 43,9 % P-värde < 0,001 < 0,001

Skillnad 20,6 % 19,2 % CI_95% 11,1 %, 30,1 % 8,5 %,29,9 % P-värde < 0,001 < 0,001

Gånghastighet fot/s Fot per s Fot per s Fot per s Fot per s

Baslinje 2,04 2,02 2,21 2,12 Endpoint 2,15 2,32 2,39 2,43 Förändring 0,11 0,30 0,18 0,31 Skillnad 0,19 0,12 p-värde 0,010 0,038

Genomsnittlig % 5,24 13,88 7,74 14,36

förändring Skillnad 8,65 6,62 p-värde < 0,001 0,007

MSWS-12-poäng (medel, sem))

Baslinje 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) 67,03 (1,90) 73,81 (1,87)

Genomsnittlig -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) 0,87 (1,22) -2,77 (1,20)

förändring Skillnad 2,83 3,65 p-värde 0,084 0,021

LEMMT (medel, sem) (Lower Extremity Manual Muscle Test)

Baslinje 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 4,01 (0,054) 3,95 (0,053)

Genomsnittlig 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024)

förändring Skillnad 0,08 0,05 p-värde 0,003 0,106

Ashworth-poäng (Ett test för muskel- spasticitet)

Baslinje 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) 0,79 (0,058) 0,87 (0,057)

Genomsnittlig -0,09 (0,037) -0,18 (0,022) -0,07 (0,033) -0,17 (0,032)

förändring Skillnad 0,10 0,10 p-värde 0,021 0,015

BID = två gånger dagligen

8

Studie 218MS305 genomfördes på 636 försökspersoner med multipel skleros och gångsvårigheter. Den dubbelblinda behandlingen varade i 24 veckor med en 2-veckors uppföljning efter behandlingen. Det primära effektmåttet var förbättring av gångförmågan, uppmätt som andelen patienter som uppnådde en medelförbättring på ≥ 8 poäng från baseline enligt MSWS-12-poängskalan under 24 veckor. Under denna studie fanns en statistisk signifikant behandlingsskillnad, med en större andel patienter som behandlades med fampridin som uppvisade en förbättring av gångförmågan, jämfört med placebo-kontrollerade patienter (relativ risk på 1,38 (95 % CI: [1,06, 1,70]). Förbättring sågs i allmänhet inom 2 till 4 veckor efter insättande av behandling och försvann inom 2 veckor efter avslutad behandling.

Patienter som behandlades med fampridin uppvisade en statistisk signifikant förbättring i TUG-testet (tiden det tar att resa sig och gå, Timed Up and Go), en mätning av statisk och dynamisk balans och fysisk rörlighet. En större andel fampridin-behandlade patienter uppnådde detta sekundära effektmått jämfört med placebo; ≥ 15 % medelförbättring från baseline enligt TUG-hastighet över en 24-veckorsperiod. Skillnaden i BBS (Berg Balance Scale, en mätning av statisk balans), var inte statistiskt signifikant.

Patienter som behandlades med fampridin uppvisade dessutom en statistisk signifikant medelförbättring från baseline jämfört med placebo enligt fysiska poäng enligt MSIS-29-skalan (Multiple Sclerosis Impact Scale) (LSM-skillnad -3,31, p < 0,001).

*Intention to treat (ITT) = 633; LSM = Least square mean; BID = två gånger dagligen

9

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller fampridin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av multipel skleros med nedsatt gångfunktion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Depottablett.

Vita till benvita, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter med fasad kant, cirka 13,1 x 8,1 mm i storlek, präglade med ”FH6” på ena sidan och släta på den andra sidan.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Samtidig behandling med andra läkemedel som innehåller fampridin (4-aminopyridin) är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Fampridin elimineras huvudsakligen via njurarna, varvid den aktiva njurutsöndringen svarar för omkring 60 % (se avsnitt Farmakokinetik). OCT2 är den transportör som svarar för den aktiva utsöndringen av fampridin. Därför är samtidig användning av fampridin och läkemedel som är hämmare av OCT2, till exempel cimetidin, kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer) och samtidig användning av fampridin och läkemedel som är substrat för OCT2, t.ex. karvedilol, propranolol och metformin, ska ske med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Interferon: fampridin har administrerats samtidigt med interferon-beta och inga farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner observerades.

Baklofen: fampridin har administrerats samtidigt med baklofen och inga farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner observerades.

4

Det finns begränsad mängd data vad gäller användning av fampridin hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av fampridin under graviditet.

Det är okänt om fampridin utsöndras i bröstmjölk hos människa eller djur. Fampridine Accord rekommenderas inte under amning.

I djurstudier sågs inga effekter på fertiliteten.

Fampridine Accord har en måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Akuta symtom på överdosering av fampridin stämmer överens med retning av det centrala nervsystemet och bestod av förvirring, darrighet, diafores, kramper och amnesi.

CNS-biverkningar vid höga doser av 4-aminopyridin omfattar yrsel, förvirring, kramper, status epilepticus, ofrivilliga och koreoatetoida rörelser. Andra biverkningar vid höga doser omfattar fall av hjärtarytmier (till exempel supraventrikulär takykardi och bradykardi) och ventrikulär takykardi som en följd av potentiell QT-förlängning. Rapporter om hypertension har även förekommit.

6

Patienter som överdoserat ska ges stödjande vård. Upprepad krampaktivitet ska behandlas med bensodiazepin, fenytoin eller annan lämplig akut behandling mot kramper.

Peroralt administrerat fampridin absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen. Fampridin har ett smalt terapeutiskt index. Den absoluta biotillgängligheten för fampridin depottabletter har inte utvärderats, men den relativa biotillgängligheten (vid jämförelse med en vattenhaltig oral lösning) är 95 %. Fampridin depottablett har en fördröjning av absorptionen av fampridin som visar sig i en långsammare höjning till en lägre toppkoncentration utan någon effekt på absorptionsomfattningen.

När fampridin depottabletter tas med mat är minskningen av ytan under plasmakoncentration- tidkurvan (AUC0_-∞) för fampridin cirka 2-7 % (10 mg dos). Den lilla minskningen av AUC förväntas inte orsaka någon minskning av den terapeutiska effekten. C_max ökar dock med 15-23 %. Eftersom det finns ett tydligt förhållande mellan C_max och dosrelaterade biverkningar, bör fampridin tas utan mat (se avsnitt Dosering).

Fampridin är en fettlöslig aktiv substans som snabbt passerar blod-hjärnbarriären. Fampridin är i hög grad obundet till plasmaproteiner (bunden fraktion varierade mellan 3 och 7 % i plasma). Fampridin har en distributionsvolym på cirka 2,6 l/kg.

Fampridin är inte ett substrat för P-glykoprotein.

Fampridin metaboliseras genom oxidation till 3-hydroxi-4-aminopyridin och konjugeras vidare till 3-hydroxi-4-aminopyridinsulfat. Ingen farmakologisk aktivitet har setts för fampridinmetaboliterna mot valda kaliumkanaler in vitro.

3-hydroxyleringen av fampridin till 3-hydroxi-4-aminopyridin av humana levermikrosomer verkar katalyseras av cytokrom P450 2E1 (CYP2E1).

Det fanns bevis för att CYP2E1 hämmades direkt av fampridin vid 30 μM (cirka 12 % hämning), vilket är cirka 100 gånger den genomsnittliga fampridinkoncentrationen som uppmätts i plasma för 10 mg-tabletten.

Behandling med fampridin av odlade humana hepatocyter hade liten eller ingen effekt på induktionen av CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1- och CYP3A4/5-enzymaktivitet.

Den främsta elimineringsvägen för fampridin är utsöndring via njurarna, varvid cirka 90 % av dosen återfinns i urinen som aktiv modersubstans inom 24 timmar.

Njurclearance (CLR 370 ml/min) är avsevärt högre än den glomerulära filtreringshastigheten på grund av den kombinerade glomerulära filtreringen och aktiv utsöndring av den renala OCT2-transportören. Fekal utsöndring svarar för mindre än 1 % av den administrerade dosen.

Fampridin karakteriseras av linjär (dosproportionell) farmakokinetik med en terminal elimineringshalveringstid på cirka 6 timmar. Den maximala plasmakoncentrationen (C_max) och, i mindre utsträckning, ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC) ökar proportionellt med dosen.

10

Det finns inget belägg för kliniskt relevant ackumulering av fampridin i den rekommenderade dosen hos patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion förekommer ackumulering i relation till graden av funktionsnedsättning.

Äldre

Fampridin utsöndras främst oförändrat via njurarna och eftersom det är känt att kreatininclearance minskar med åldern rekommenderas att njurfunktionen övervakas hos äldre patienter (se avsnitt Dosering).

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Fampridin elimineras främst via njurarna som oförändrad aktiv substans varför njurfunktionen ska kontrolleras hos patienter som kan ha nedsatt njurfunktion. Patienter med lindrig njurfunktionsnedsättning kan förväntas ha cirka 1,7 till 1,9 gånger de fampridinkoncentrationer som uppnås av patienter med normal njurfunktion. Fampridine Accord får inte administreras till patienter med måttlig och svår njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Fampridin har studerats i toxicitetsstudier med upprepad oral dosering på flera djurarter.

Negativa effekter av oralt administrerat fampridin uppkom snabbt, oftast inom de första 2 timmarna efter dosering. Tydliga kliniska effekter efter höga engångsdoser eller upprepade lägre doser var likartade hos alla studerade arter och omfattade tremor, konvulsioner, ataxi, dyspné, dilaterade pupiller, total utmattning, onormal röst, ökad respiration och ökad salivutsöndring. Onormal gång och hyperexcitabilitet iakttogs också. Dessa kliniska effekter var inte oväntade och representerar överdriven farmakologi hos fampridin. Dessutom iakttogs enstaka fall av fatala urinvägsobstruktioner hos råttor. Den kliniska relevansen av dessa fynd återstår att klarlägga, men ett orsaksamband med fampridinbehandling kan inte uteslutas.

I reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner iakttogs minskad vikt och livsduglighet hos foster och avkomma vid maternellt toxiska doser. Någon ökad risk för missbildningar eller negativa effekter på fertiliteten noterades dock inte.

I en serie in vitro- och in vivo-studier visade fampridin inte någon potential för att vara mutagent, klastogent eller karcinogent.

Hypromellos (E464) Kisel, kolloidal vattenfri (E551) Mikrokristallin cellulosa (E460) Magnesiumstearat (E572)

11

Hypromellos (E464) Titandioxid (E171) Makrogol (E1521)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Aluminium-aluminium perforerade endosblisterförpackningar innehållande 28 x 1, 49 x 1,56 x 1 tabletter eller multipelförpackningar innehållande 196 x 1 (4 förpackningar med 49 x 1) tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Fampridine Accord 10 mg depottabletter

En depottablett innehåller 10 mg fampridin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6^a Planta, Barcelona, 08039 Spanien

EU/1/20/1477/001 EU/1/20/1477/002 EU/1/20/1477/003 EU/1/20/1477/004

Datum för det första godkännandet: 24 september 2020

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

12