Läkemedelsinformation

Gemcitabin sun

Infusionsvätska, lösning 10 mg/ml

Aktiva substanser Gemcitabin, Gemcitabinhydroklorid

Styrka och beredningsform

10 mg/ml · Infusionsvätska, lösning

40 mg/ml · Koncentrat till infusionsvätska, lösning

100 mg/ml · Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Receptbelagt

Gemcitabin sun Infusionsvätska, lösning 10 mg/ml

Läkemedelsform

Injektionsvätska, lösning

En klar, färglös, steril lösning, fri från synliga partiklar med ett pH-värde på 6 till 8 och en osmolalitet mellan 350-450 mOsmol/kg.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer i kombination

med cisplatin.

Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i

pankreas.

Gemcitabin används i kombination med cisplatin som initial behandling av kemoterapinaiva patienter

med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Gemcitabin som

monoterapi kan övervägas hos äldre patienter och patienter med funktionsstatus 2.

Lokalt avancerad eller metastaserad epitelial ovarialcancer i kombination med karboplatin hos

patienter med recidiverande sjukdom efter en recidivfri period på minst 6 månader efter platinabaserad

förstahandsterapi.

Gemcitabin används i kombination med paklitaxel till behandling av icke-resektabel, lokalt

recidiverande eller metastaserad bröstcancer hos patienter med recidiverande sjukdom efter

(neo)adjuvant kemoterapi. Tidigare kemoterapi skall ha inkluderat en antracyklin om inte sådan är

kontraindicerad.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med gemcitabin bör endast inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av

cytostatikabehandling.

Infusionspåsarna med Gemcitabin SUN 10 mg/ml infusionsvätska, lösning möjliggör administrering

av 120 ml/130 ml/140 ml/150 ml/160 ml/170 ml/180 ml/200 ml/220 ml lösning (motsvarande

1200 mg/1300 mg/1400 mg/1500 mg/1600 mg/1700 mg/1800 mg/2000 mg respektive 2200 mg).

Om den önskade dosen inte kan uppnås med tillgängliga presentationer rekommenderas användning

av en alternativ gemcitabin-produkt, inklusive gemcitabin som koncentrat eller gemcitabin som pulver

till infusionsvätska.

Dosering

Blåscancer

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion

under 30 minuter. Dosen skall ges dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars behandlingscykel i kombination

med cisplatin. Dag 1 efter gemcitabin-administreringen eller dag 2 i 28-dagars cykeln ges en

rekommenderad dos av cisplatin 70 mg/m² kroppsyta. Därefter upprepas denna 4-veckors

behandlingscykel. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa

behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet.

Pankreascancer

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion

under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en

veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt

av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa

behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet.

Icke-småcellig lungcancer

Monoterapi

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion

under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas

uppehåll. Därefter upprepas denna 4-veckors behandlingscykel. Reduktion av dosen, antingen under

pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt

observerade graden av toxicitet.

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1250 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion

under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen

under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den

individuellt observerade toxiciteten. Cisplatin har administrerats i doser mellan 75-100 mg/m² en gång

var tredje vecka.

Bröstcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel (175 mg/m²) administrerat på

dag 1 i cirka 3 timmar intravenöst, följt av gemcitabin (1 250 mg/m²) intravenöst under 30 minuter dag

1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående

behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Totalantalet granulocyter bör vara minst 1 500 x 10⁶/l hos patienterna före kombinationsbehandlingen

med gemcitabin och paklitaxel.

Ovarialcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin i kombination med karboplatin rekommenderas användning av gemcitabin 1000 mg/m²

administrerades dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel som en 30-minuters intravenös

infusion. Efter gemcitabin administreras karboplatin på dag 1 i överensstämmelse med ett målområde

under kurvan (AUC) på 4,0 mg/ml-min. Dosen kan reduceras med varje cykel eller vid nästa

behandlingscykel, baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet.

Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet

Dosändring beroende på icke-hematologisk toxicitet

Under behandlingen med gemcitabin skall patienten regelbundet läkarundersökas och lever- och

njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke-hematologisk toxicitet.

Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan

göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke-hematologisk

toxicitet (grad 3 eller 4) , med undantag för illamående/kräkningar, skall behandlingen med

gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning.

Administreringen skall inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.

För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin eller paklitaxel hänvisas till

aktuell produktresumé.

Dosändring beroende på hematologisk toxicitet

Vid inledning av en behandlingscykel

Alla patienter, oberoende av indikation, skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal

trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter skall vara minst 1 500 x 10⁶/l och antal

trombocyter 100 000 x 10⁶/l före start av en behandlingscykel.

Inom en behandlingscykel

Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel skall göras enligt nedanstående tabeller.

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för blåscancer, icke-småcellig lungcancer och
pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin
Totalantal granulocyter	Antal trombocyter	Andel av standarddosen av
(x 10⁶/l)	(x 10⁶/l)	Gemcitabin SUN (%)
> 1 000 och	> 100 000	100
500-1 000 eller	50 000-100 000	75
<500 eller	< 50 000	Behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel förrän totalantalet

granulocyter är minst 500 (x10⁶/l) och antalet trombocyter 50 000 (x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med
paklitaxel
Totalantal granulocyter	Antal trombocyter	Andel av standarddosen av
(x 10⁶/l)	(x 10⁶/l)	Gemcitabin SUN (%)

> 1 200 och	>75 000	100
1 000-<1 200 eller	50 000-75 000	75
700-<1 000 och	≥ 50 000	50
<700 eller	<50 000	Behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan

återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1 500 (x10⁶/l) och antalet

trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med
karboplatin
Totalantal granulocyter	Antal trombocyter	Andel av standarddosen av
(x 10⁶/l)	(x 10⁶/l)	Gemcitabin SUN (%)
> 1 500 och	≥ 100 000	100
1 000-1 500 eller	75 000-100 000	50
<1 000 eller	< 75 000	Behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan

återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1 500 (x10⁶/l) och antalet

trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer

Gemcitabindosen skall reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet

enligt följande inträffar:

• Totalantal granulocyter < 500 x 10⁶/l i mer än 5 dagar

• Totalantal granulocyter < 100 x 10⁶/l i mer än 3 dagar

• Neutropeni med feber

• Trombocyter < 25 000 x 10⁶/l

• Cykelförskjutning på mer än en vecka på grund av toxicitet

Speciella grupper

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med lever- eller njursvikt eftersom det finns

otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa

patientgrupper (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Äldre (> 65 år)

Gemcitabin har tolererats väl av patienter äldre än 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för

dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population (< 18 år)

Gemcitabin rekommenderas ej till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet

och effekt.

Administrering

Gemcitabin SUN infusionsvätska, lösning är endast avsedd för intravenös användning. Lösningen kan

administreras direkt till patienten, utan ytterligare beredning. Gemcitabin SUN infusionslösning är

kompatibel med intravenöst infusionsset när den administreras under 30 minuter. Endast för

engångsbruk.

Gemcitabin SUN tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om

extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl.

Patienten skall övervakas noggrant efter administreringen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

Amning (se avsnitt Graviditet och amning).

4.4 Varningar och försiktighet

Förlängning av infusionstiden och ökad doseringsfrekvens har visat sig öka toxiciteten.

Hematologisk toxicitet

Gemcitabin kan ge benmärgssuppression som visar sig i form av leukopeni, trombocytopeni och

anemi.

Patienten skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter, leukocyter och

granulocyter. Tillfälligt avbrott av eller ändringar i behandlingen skall övervägas då

läkemedelsinducerad benmärgssuppression upptäcks (se avsnitt Dosering). Myelosuppression är dock

kortvarig och resulterar vanligtvis inte i dosreduktion och sällan i behandlingsavbrott.

Den perifera blodbilden kan fortsätta att förvärras efter seponering av gemcitabin. Hos patienter med

nedsatt benmärgsfunktion bör behandlingen påbörjas försiktigt.

I likhet med annan cytostatikabehandling måste risken för ackumulerad benmärgssuppression beaktas

när behandlingen med gemcitabin sker i kombination med annan kemoterapi.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med leversvikt eller nedsatt njurfunktion

eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda

dosrekommendationer för denna patientgrupp (se avsnitt Dosering).

Administrering av gemcitabin till patienter med levermetastaser eller till patienter som har hepatit,

alkoholism eller levercirros i anamnesen kan medföra att bakomliggande nedsatt leverfunktion kan

förvärras.

Kontroll av njur- och leverfunktion (inkluderande virologiska prov) bör utföras regelbundet.

Samtidig strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤ 7 dagars mellanrum): Toxicitet har rapporterats (se

avsnitt Interaktioner).

Levande vacciner

Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas inte till patienter som

behandlas med gemcitabin (se avsnitt Interaktioner).

Reversibelt Posteriort Leukoencefalopati Syndrom (RPLS, också känt som PRES, Posteriort

Reversibelt Encefalopati Syndrom)

Rapporter om Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom (PRES) med potentiellt allvarliga följder har

rapporterats hos patienter som fått gemcitabin som monoterapi eller i kombination med annan

kemoterapi. Akut hypertoni och kramper rapporterades hos de flesta gemcitabinpatienter som

upplevde PRES, men andra symtom så som huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kunde också

förekomma. Diagnosen bekräftas bäst med magnetisk resonanstomografi. Med lämpliga stödjande

åtgärder var PRES oftast reversibelt. Om PRES utvecklas under behandlingen ska gemcitabin sättas ut

permanent och symtomlindrande åtgärder sättas in, inkluderande blodtryckskontroll och behandling

mot kramp.

Hjärta-kärl

På grund av risk för hjärt- och kärlsjukdom med gemcitabin måste särskild försiktighet iakttas hos

patienter med kardiovaskulära händelser i anamnesen.

Kapillärläckagesyndrom

Rapporter om kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin som

monoterapi eller i kombination med annan kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Tillståndet är oftast

behandlingsbart, om det upptäcks tidigt och hanteras på lämpligt sätt, även om dödsfall har

rapporterats. Tillståndet innebär systemisk hyperpermeabilitet i kapillärerna, vilket leder till att vätska

och proteiner från det intravaskulära rummet läcker ut i det interstitiella rummet. De kliniska

symtomen inkluderar generellt ödem, viktökning, hypoalbuminemi, allvarlig hypotension, akut nedsatt

njurfunktion och lungödem. Gemcitabinbehandlingen bör avbrytas och stödåtgärder vidtas om

kapillärläckagesyndrom utvecklas under behandlingen. Kapillärläckagesyndrom kan förekomma i

senare cykler och har i litteraturen förknippats med adult respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna.

Lungor

Pulmonella effekter, ibland allvarliga (som t ex pulmonellt ödem, interstitiell pneumonit och adult

respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (ARDS) har rapporterats i samband med

gemcitabinbehandling.

Om sådana effekter utvecklas bör avbrytande av behandlingen med gemcitabin övervägas. Att påbörja

understödjande behandling på ett tidigt stadium kan förbättra situationen.


Njurar
Hemolytiskt uremiskt syndrom
Kliniska fynd som överensstämmer med hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) har rapporterats
sällsynt (efter marknadsintroduktionen) hos patienter som fått gemcitabin (se avsnitt Biverkningar). HUS är ett
potentiellt livshotande tillstånd. Gemcitabinbehandlingen skall avbrytas vid första tecken på
mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig
trombocytopeni, ökning av serumbilirubin, serumkreatinin, urinämne eller laktatdehydrogenas (LDH).
Njursvikten kan vara irreversibel, trots att behandlingen med gemcitabin avbrutits, och kan kräva
dialys.

Fertilitet
I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).
Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt
söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av
gemcitabinbehandlingen (se avsnitt Graviditet och amning).

Hud
Allvarliga hudbiverkningar (SCARs) som Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys
(TEN) och akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), som kan vara livshotande eller dödlig, har
rapporterats i samband med gemcitabinbehandling. Patienten ska informeras om tecken och symtom och
övervakas noggrant med avseende på hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner
uppträder ska gemcitabin sättas ut omedelbart.

Natrium
Detta läkemedel innehåller 549,00 mg (23,28 mmol) natrium per infusionspåse med 120 ml,
motsvarande 27,5% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 594,65 mg (25,87 mmol) natrium per infusionspåse med 130 ml,
motsvarande 29,7% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 640,50 mg (27,86 mmol) natrium per infusionspåse med 140 ml,
motsvarande 32% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 686,25 mg (29,85 mmol) natrium per infusionspåse med 150 ml,
motsvarande 34,3% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 732,00 mg (31,84 mmol) natrium per infusionspåse med 160 ml,
motsvarande 36,6% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 777,75 mg (33,83 mmol) natrium per infusionspåse med 170 ml,
motsvarande 38,8% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 823,50 mg (35,82 mmol) natrium per infusionspåse med 180 ml,
motsvarande 41,2% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 915,00 mg (39,80 mmol) natrium per infusionspåse med 200 ml,
motsvarande 45,8% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 1006,50 mg (43,78 mmol) natrium per infusionspåse med 220 ml,
motsvarande 50,3% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga specifika interaktionsstudier har utförts (se avsnitt Farmakokinetik).

Strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤ 7 dagars mellanrum) – Toxicitet som följd av samtidig

strålterapi är beroende av många olika faktorer, inkluderande dos av gemcitabin,

administreringsfrekvens, stråldos, strålbehandlingsprogram, målorgan och målorganets volym.

Prekliniska och kliniska studier har visat att gemcitabin ger upphov till strålkänslighet. I en studie på

patienter med icke-småcellig lungcancer, där gemcitabin gavs i en dos av 1000 mg/m² i kombination

med strålterapi av thorax i upp till 6 veckor i följd, observerades signifikant toxicitet i form av

allvarlig och potentiellt livshotande mukosit, särskilt esofagit och pneumonit. Speciellt känsliga var de

patienter som erhöll stora stråldoser (median behandlingsvolym 4795 cm³). Studier som gjorts därefter

tyder på att det är möjligt att administrera gemcitabin i lägre doser i kombination med strålterapi med

förutsägbar toxicitet, som t ex en fas 2 studie på patienter med icke-småcellig lungcancer där

strålterapi av thorax i doser på 66 Gray gavs samtidigt med administrering av gemcitabin (600 mg/m²

fyra gånger) och cisplatin (80 mg/m² två gånger) under 6 veckor. Den optimala regimen för säker

administrering av gemcitabin tillsammans med terapeutiska stråldoser har ännu inte fastställts för alla

tumörtyper.

Strålbehandling som inte ges samtidigt (med > 7 dagars mellanrum) – Analys av befintliga data tyder

inte på någon ökad toxicitet då gemcitabin administreras mer än 7 dagar före eller efter

strålbehandling, förutom strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall). Befintliga data tyder på att

behandling med gemcitabin kan påbörjas då de akuta effekterna av strålningen har upphört eller minst

en vecka efter strålning.

Strålningsskador har rapporterats på målorganen (t ex esofagit, kolit och pneumonit) i samband med

såväl samtidig som icke-samtidig behandling med gemcitabin.

Övrigt

Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas ej på grund av risk för

systemisk, eventuellt dödlig sjukdom, särskilt hos immunsupprimerade patienter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med gemcitabin saknas. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Grundat på resultat från djurstudier och

verkningsmekanismen för gemcitabin skall detta läkemedel inte ges under graviditet om det inte är

absolut nödvändigt. Kvinnor skall tillrådas att inte bli gravida under behandling med gemcitabin och

att omedelbart underrätta behandlande läkare om detta i alla fall skulle inträffa.

Amning

Det är inte känt om gemcitabin passerar över i modersmjölk och biverkningar hos det ammade barnet

kan inte uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med gemcitabin.

Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt

söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av

gemcitabinbehandlingen

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock

rapporterats att gemcitabin kan orsaka lätt eller måttlig trötthet, särskilt i samband med

alkoholförtäring. Patienterna skall varnas för att köra bil eller handha maskiner tills det är fastställt att

de inte blir trötta.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna, som satts i samband med Gemcitabin SUN, innefattar: illamående med

eller utan kräkning, förhöjda levertransaminaser (ASAT/ALAT) och alkalisk fosfatas, som har

rapporterats hos cirka 60 % av patienterna; proteinuri och hematuri har rapporterats hos cirka 50 % av

patienterna; dyspné hos 10-40 % av patienterna (den högsta incidensen hos lungcancerpatienter);

allergiska hudutslag förekommer hos cirka 25 % av patienterna och hos 10 % av patienterna åtföljs de

av klåda.

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna påverkas av dos, infusionshastighet och

doseringsintervall (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dosbegränsande biverkningar är reducering av antalet trombocyter,

leukocyter och granulocyter (se avsnitt Dosering).

Data från kliniska studier

Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000,

<1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte

beräknas från tillgängliga data).

Tabell över biverkningar

Följande tabell med biverkningar och frekvenser baseras på data från kliniska studier. Inom varje

frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.

Organ- system	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestatio- ner		Infektioner				Sepsis
Blodet och lymfsystem et	Leukopeni (Neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %). Benmärgssuppr ession är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt antal granulocyter (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Trombocytope ni Anemi	Neutropeni med feber			Trombocytos Trombotisk mikro- angiopati
Immunsyst emet					Anafylaktoid reaktion
Metabolis m och nutrition		Anorexi
Centrala och perifera nervsystem et		Huvudvärk Sömnlöshet Sömnighet	Cerebrovask ulär skada		Reversibelt Posteriort Leukoencefa -lopati Syndrom (RPLS, också känt som PRES, Posteriort Reversibelt Encefalopati Syndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Hjärtat			Arytmi, företrädesvis supraventrik ulär Hjärtsvikt	Hjärtinfarkt
Blodkärl				Kliniska tecken på perifer vaskulit och gangrän Hypotension	Kapillärläcka gesyndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Andnings- vägar, bröstkorg och mediastinu m	Dyspné – vanligen lätt och försvinner snabbt utan behandling	Hosta Rinit	Interstitiell pneumonit (se avsnitt Varningar och försiktighet) Bronkospas m – vanligen lätt och övergående men kan kräva parenteral behandling	Lungödem. Respiratorisk t distress- syndrom hos vuxna (ARDS) (se avsnitt Varningar och försiktighet)		Lung- eosinofili
Magtarmka nalen	Kräkning Illamående	Diarré Stomatit och sår i munnen Förstopp- ning			Ischemisk kolit
Lever och gallvägar	Förhöjda levertransamin asvärden (ASAT och ALAT) och alkalisk fosfatas	Ökat bilirubin	Allvarlig hepatotoxicit et, inklusive leversvikt och död	Förhöjt gamma- glutamyltran sferas (g-GT)
Hud och subkutan vävnad	Allergiska hudutslag ofta med klåda Alopeci	Klåda Svettning		Allvarliga hudreaktione r inklusive deskvamatio n och bullösa hudutslag Ulceration Blås- och sårbildning Hudfjällning	Toxisk epidermal nekrolys Stevens- Johnson syndrom	Pseudo- cellulit Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)
Muskulosk eletala systemet och bindväv		Ryggsmärta Myalgi
Njurar och urinvägar	Hematuri. Mild proteinuri			Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) (se avsnitt Varningar och försiktighet) Njursvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrer ingsstället	Influensa- liknande symptom – de vanligaste symptomen är feber, huvudvärk, frossa, myalgi, asteni och anorexi Hosta, rinit, sjukdoms- känsla, svettningar och sömnsvårig- heter har även rapporterats Ödem/perifert ödem – inkluderande ansiktsödem Ödem är vanligen reversibelt efter det att behandlingen avbrutits	Feber Asteni Frossa		Reaktioner på injektions- stället - huvudsaklige n av mild karaktär
Skador och förgiftning ar och behandling skomplikat ioner				Toxiska effekter av strålning (se avsnitt Interaktioner) Strålningsind ucerad hudreaktion (radiation recall)

Beskrivning av vissa biverkningar

Kombinationsbehandling vid bröstcancer

Frekvensen av grad 3 och 4 hematologisk toxicitet ökar, särskilt neutropeni, när gemcitabin används i

kombination med paklitaxel. Ökningen av dessa biverkningar åtföljs dock inte av en ökad incidens

infektioner eller blödningsepisoder. Trötthet och neutropeni med feber förekommer mer frekvent när

gemcitabin används tillsammans med paklitaxel. Trötthet, som inte har samband med anemi,

försvinner vanligtvis efter den första behandlingscykeln.

Biverkningar grad 3 och 4
Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel

	Antal patienter (%)
	Paklitaxel		Gemcitabin plus paklitaxel (n=262)
	(n=259)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopeni	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropeni	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Icke-laboratorietest
Neutropeni med feber	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Trötthet	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarré	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorisk neuropati	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorisk neuropati	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Grad 4 neutropeni som varade i mer än 7 dagar hos 12,6 % av patienterna i kombinationsarmen och

hos 5,0 % av patienterna i paklitaxelarmen.

Kombinationsbehandling vid blåscancer

Biverkningar grad 3 och 4
MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin

	Antal patienter (%)
	MVAC (metotrexat,		Gemcitabin plus cisplatin
	vinblastin, doxorubicin
	och cisplatin) (N=196)		(n=200)

	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopeni	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Icke-laboratorietest
Illamående och kräkningar	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarré	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infektion	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatit	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinationsbehandling vid ovarialcancer

Biverkningar grad 3 och 4
Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin
	Antal patienter (%)
	Karboplatin		Gemcitabin plus
	(n=174)		karboplatin
			(n=175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropeni	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopeni	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopeni	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Icke-laboratorietest
Blödning	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
Neutropeni med feber	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
Infektion utan neutropeni	0 (0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

Sensorisk neuropati var också mer frekvent vid kombinationsbehandling än vid behandling med enbart

karboplatin

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5 700 mg/m² har administrerats som

intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke

om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: pyrimidinanalog ATC kod: L01BC05

Cytotoxisk aktivitet i cellkulturer

Gemcitabin visar en signifikant cytotoxicitet gentemot en mångfald av murina och humana

tumörceller. Dess verkan är fasspecifik på så sätt att gemcitabin primärt dödar celler som genomgår

DNA-syntes (S-fas) och blockerar under vissa omständigheter cellcykeln på gränsen mellan G₁/S-

fasen. In vitro är den cytotoxiska effekten av gemcitabin både koncentrations- och tidsberoende.

Antitumöraktivitet i prekliniska modeller

I djurmodeller är gemcitabins antitumöraktivitet beroende av administreringsfrekvensen. När

gemcitabin ges dagligen ses en hög mortalitet bland djuren men ringa antitumöraktivitet. Ges

gemcitabin däremot var tredje eller fjärde dag kan det ges i icke-letala doser med stor

antitumöraktivitet gentemot ett brett spektrum av mustumörer.

Verkningsmekanism
Cellulär metabolism och verkningsmekanism: Gemcitabin (dFdC), som är en pyrimidinantimetabolit,
metaboliseras intracellulärt av nukleosidkinas till de aktiva difosfat (dFdCDP)- och trifosfat
(dFdCTP)-nukleosiderna. Den cytotoxiska effekten av gemcitabin beror på hämning av DNA-syntesen
genom två verkningssätt av dFdCDP och dFdCTP. För det första inhiberar dFdCDP
ribonukleotidreduktas, som katalyserar de reaktioner som producerar deoxinukleosidtrifosfater (dCTP)
till DNA-syntesen. Inhibering av detta enzym med dFdCDP reducerar koncentrationen av
deoxinukleosider generellt och speciellt dCTP. För det andra konkurrerar dFdCTP med dCTP om att
inkorporeras i DNA.
På samma sätt kan också en mindre mängd gemcitabin inkorporeras i RNA. Således medför den
minskade intracellulära koncentrationen av dCTP att upptaget av dFdCTP ökar i DNA. DNA-
polymeras epsilon saknar förmåga att avlägsna gemcitabin och att reparera DNA-strängen som bildas.
När gemcitabin inkorporeras i DNA utökas DNA-strängen med en nukleotid. Denna utökning betyder
i princip en fullständig inhibering av den fortsatta DNA-syntesen, vilket leder till celldöd (apoptos).
Efter inkorporering i DNA förefaller gemcitabin inducera den process för programmerad celldöd som
benämns apoptos.

Kliniska data
Blåscancer
En randomiserad fas 3 studie på 405 patienter med avancerad eller metastaserad urotelial
övergångsepitelcancer visade ingen skillnad mellan de två behandlingsarmarna, gemcitabin/cisplatin
respektive metotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), med avseende på median överlevnad
(12,8 respektive 14,8 månader, p=0,547), tid till progression (7,4 respektive 7,6 månader, p=0,842)
och frekvens behandlingssvar (49,4 % respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinationen gemcitabin och
cisplatin hade dock en bättre toxicitetsprofil an MVAC.

Pankreascancer
I en randomiserad fas 3 studie på 126 patienter med avancerad eller metastaserande pankreascancer,
visade gemcitabin en statistiskt signifikant högre svarsfrekvens med avseende på klinisk nytta än 5-
fluorouracil (23,8 % respektive 4,8 %, p=0,0022). Dessutom observerades en statistiskt signifikant
förlängning av tiden till progression från 0,9 till 2,3 månader (log-rank p<0,0002) och en statisktiskt
signifikant förlängning av median överlevnadstid från 4,4 till 5,7 månader (log-rank p<0,0024) hos
patienter som behandlades med gemcitabin jämfört med patienter som behandlades med 5-
fluorouracil.

Icke-småcellig lungcancer
I en randomiserad fas 3 studie på 522 patienter med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserande
icke-småcellig lungcancer visade gemcitabin i kombination med cisplatin en statistiskt signifikant
högre responsfrekvens än cisplatin enbart (31,0 % respektive 12,0 %, p<0,0001). En statistiskt
signifikant förlängning av tiden till progression, från 3,7 till 5,6 månader (log-rank p<0,0012) och en
statistiskt signifikant förlängning av median överlevnad från 7,6 till 9,1 månader (log-rank p<0,004)
observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som
behandlats med cisplatin.
En annan randomiserad fas 3 studie på 135 patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB
eller IV visade statistiskt signifikant högre responsfrekvens för kombinationen gemcitabin/cisplatin än
för kombinationen cisplatin/etoposid (40,6 % respektive 21,2 %, p=0,025). En statistiskt signifikant
förlängning av tid till progression, från 4,3 till 6,9 månader (p=0,014) observerades hos patienter som
behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med etoposid/cisplatin.
Tolerabiliteten var i båda studierna likartad för de två behandlingsarmarna.

Ovarialcancer
I en randomiserad fas 3 studie på 356 patienter med avancerad epitelial ovarialcancer som hade
recidiverat minst 6 månader efter att ha avslutat platinabaserad behandling randomiserades patienterna
till behandling med gemcitabin och karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). En statistiskt signifikant
förlängning av tid till progression från 5,8 till 8,6 månader (log-rank p=0,0038) observerades hos
patienter som behandlats med GCb jämfört med patienter som behandlats med Cb. Skillnaden i

responsfrekvens 47,2 % i GCb-armen mot 30,9 % i Cb-armen (p=0,0016) och median överlevnad,

18 månader (GCb) mot 17,3 (Cb) (p=0,73) var till GCb-armens fördel.

Bröstcancer

I en randomiserad fas 3 studie på 529 patienter med inoperabel, lokalt recidiverande eller

metastaserande bröstcancer med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi visade

gemcitabin i kombination med paklitaxel en statistiskt signifikant förlängning av tid till dokumenterad

sjukdomsprogression från 3,98 till 6,14 månader (log-rank p=0,0002) hos patienter som behandlats

med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel. Efter 377 dödsfall

var den totala överlevnaden 18,6 månader mot 15,8 månader (log-rank p=0,0489, HR 0,82) hos

patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med

paklitaxel och total responsfrekvens var 41,4 % respektive 26,2 % (p=0,0002).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i 7 studier, 121 kvinnor och 232 män.

Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Cirka 45 % hade icke-småcellig lungcancer och 35 % hade

pankreascancer. 35 % hade pankreascancer. Det studerade dosintervallet ligger mellan 500 och

2592 mg/m² och infusionstiden varierade från 0,4 till 1,2 timmar.

Maximal plasmakoncentration erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats och låg mellan

3,2 och 45,5 mikrog/ml. Plasmakoncentrationen av modersubstansen efter en dos av

1 000 mg/m²/30 min är större än 5 mikrog/ml i cirka 30 min efter avslutad infusion och större än

0,4 mikrog/ml under ytterligare en timme.

Distribution

Distributionsvolymen (central volym) var 12,4 l/m² för kvinnor och 17,5 l/m² för män. Den

interindividuella variabiliteten var 91,9 %. Distributionsvolymen (perifer volym) var 47,4 l/m², ingen

skillnad mellan män och kvinnor förelåg.

Bindningen till plasmaprotein var negligerbar.

Halveringstid: Halveringstiden varierade från 42 till 94 minuter beroende på kön och ålder. För den

rekommenderade dosregimen är eliminationen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11

timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras ej vid administrering en gång per vecka.

Metabolism

Gemcitabin metaboliseras snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader.

Intracellulärt bildas mono-, di- och trifosfat av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP). Di- och

trifosfat av gemcitabin anses som aktiva. Dessa intracellulärt bildade metaboliter återfinns ej i

detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2´-deoxi-2´,2´-difluoruridin (dFdU) är

inte aktiv och återfinns i plasma och urin.

Utsöndring

Systemisk clearance varierade från 29,2 l/tim/m² till 92,2 l/tim/m² beroende på kön och ålder. Den

interindividuella variabiliteten var 52,2 %. Clearance för kvinnor var ca 25 % lägre än för män. Trots

snabb clearance tycks den avta med åldern för både män och kvinnor. För den rekommenderade

gemcitabindosen på 1 000 mg/m² administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte lägre

clearancevärden för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras. Utsöndring: Mindre än

10 % utsöndrades i oförändrad form. Renalt clearance: 2-7 l/tim/m².

Under veckan efter administreringen återfinns 92 % - 98 % av den administrerade gemcitabindosen,

99 % i urinen huvudsakligen som dFdU. 1 % av dosen utsöndras i feces.

Farmakokinetik dFdCTP

Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och kinetiken refererar till dessa

celler. Den intracellulära koncentrationen ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35 -

350 mg/m²/30 min, vilket ger en steady-state koncentration på 0,4 - 5 mikrog/ml. Vid

plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 µg/ml ökar inte dFdCTP-nivån vilket indikerar att

bildningsreaktionen i cellerna kan mättas.

Terminal halveringstid: 0,7-12 timmar.

Farmakokinetik för dFdU

Maximal plasmakoncentration inträffar 3-15 minuter efter avslutad infusion (1 000 mg/m²/30 min) och

uppgår till 28-52 µg/ml.

Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka ligger mellan 0,07-1,12 µg/ml utan uppenbar

ackumulering.

I en trifasisk plasmakoncentration-tidskurva är den genomsnittliga terminala halveringstiden 65

timmar (spridning 33-84 timmar).

91 %-98 % av gemcitabin omvandlas till dFdU.

Distributionsvolym i centrala kompartment är i genomsnitt 18 l/m² (spridning 11-22 l/m²).

Distributionsvolym (steady-state, Vss) är i genomsnitt 150 l/m² (96-228 l/m²).

Distribution till vävnader är omfattande.

Clearance är i genomsnitt 2,5 l/tim/m² (1 - 4 l/tim/m²).

All dFdU utsöndras i urinen.

Kombinationsbehandling med paklitaxel

Kombinationsbehandling av gemcitabin och paklitaxel förändrar inte farmakokinetiken, varken av

gemcitabin eller paklitaxel.

Kombinationsbehandling med karboplatin

Farmakokinetiken av gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.

Försämrad njurfunktion

Mild till måttlig njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet 30 ml/min-80 ml/min) har ingen

konsekvent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Långtidsstudier upp till 6 månader har utförts på mus och hund. Den viktigaste effekten var en

suppression av hematopoiesen. Denna effekt var reversibel när behandlingen upphörde.

Gemcitabin var mutagent i ett in vitro mutationstest och i ett in vivo mikrokärntest på benmärg.

Långtidsstudier på djur för att studera gemcitabins karcinogena potential har ej utförts.

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till reversibel hypospermatogenes hos hanmöss. Ingen

effekt på fertiliteten har påvisats hos hondjur.

Utvärderingen av de experimentella djurstudierna har visat på reproduktionstoxikologiska effekter t ex

missbildningar och andra effekter på embryots eller fostrets utveckling, dräktighetens förlopp eller

peri- och postnatal utveckling.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hantering

- Beräkna dosen och bestäm vilken storlek av Gemcitabin SUN infusionspåsar som behövs.
- Inspektera förpackningen med avseende på eventuella skador. Använd inte produkten om det
finns tecken på manipulering.
- Applicera en patientspecifik etikett på ytterpåsen.

Borttagning av ytterpåsen från infusionspåsen och inspektion av infusionspåsen
- Öppna ytterpåsen genom att riva vid hacket. Använd inte om ytterpåsen tidigare har öppnats
eller skadats.
- Ta ut infusionspåsen från ytterpåsen.
- Använd endast om infusionspåsen och förseglingen är intakt. Före administrering; kontrollera
om det finns små läckor genom att klämma ordentligt på påsen. Om det finns läckor, kasta
påsen och lösningen eftersom steriliteten kan ha påverkats negativt.
- Före administrering ska läkemedel för parenteralt bruk inspekteras visuellt med avseende
på partiklar och missfärgning. Om partiklar observeras skall lösningen inte administreras.

Administrering
- Bryt propptätningen genom att trycka på ena sidan med handen.
- Använd aseptisk teknik vid anslutning av den sterila administreringssatsen.
- Se bruksanvisningen som medföljer administreringssatsen.

Försiktighetsåtgärder
- Använd inte i seriekoppling.
- För inte in tillsatser i infusionspåsen.

- Lösningen för infusion är klar att använda och får inte blandas med andra läkemedel.

- Öppnad infusionspåse:

Av mikrobiologiska skäl bör preparatet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart

är förvaringstiderna och förhållandena före användning användarens ansvar.

- Gemcitabin infusionsvätska är endast avsedd för engångsbruk.

Personalen måste utrustas med lämplig skyddsutrustning, i synnerhet långärmade rockar, skyddsmasker, mössor, skyddsglasögon, sterila engångshandskar, skyddsdukar för beredningsplatsen, samt uppsamlingspåsar för avfall.

Cytotoxiska beredningar bör inte hanteras av gravid personal.

Om produkten kommer i kontakt med ögonen, kan kraftig irritation uppstå. I så fall, bör ögonen sköljas noggrant och omedelbart. Kontakta läkare om irritationen kvarstår. Om lösningen skulle komma i kontakt med huden, skölj det drabbade området noggrant med vatten. Exkret och uppkastningar måste hanteras med försiktighet.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande bestämmelser om cytostatika.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje infusionspåse på 120 ml innehåller 1200 mg gemcitabin (som hydroklorid). En ml infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg gemcitabin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje infusionspåse med 120 ml innehåller 549,00 mg natrium. En ml infusionsvätska, lösning innehåller 4,575 mg natrium.

Varje infusionspåse på 130 ml innehåller 1300 mg gemcitabin (som hydroklorid). En ml infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg gemcitabin.