Ketoconazole esteve

Behandling bör inledas och övervakas av läkare som har erfarenhet av endokrinologi eller internmedicin och har lämpliga faciliteter för övervakning av biokemiska svar eftersom dosen måste justeras för att motsvara patientens terapeutiska behov, baserat på normaliseringen av kortisolnivåer.

Initiering

Rekommenderad dos vid initiering för vuxna och ungdomar är 400–600 mg/dag som tas oralt uppdelat på två eller tre doser och denna dos kan ökas snabbt till 800–1 200 mg/dag uppdelat på två eller tre doser.

Vid initiering av behandling bör 24-timmars fritt kortisol i urinen kontrolleras med några dagars/veckors mellanrum.

Justering av doseringen

Den dagliga dosen av ketokonazol bör justeras regelbundet på individuell basis med målet att normalisera nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i plasma.

- En dosökning på 200 mg/dag med 7 till 28 dagars mellanrum kan beaktas om nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i plasma ligger över det normala området, så länge patienten tål dosen.

- Det kan krävas en underhållsdos från 400 mg/dag till en maximal dos på 1 200 mg/dag som tas oralt uppdelat på 2 till 3 doser för att återställa normala kortisolnivåer. I de flesta publikationer varierar underhållsdosen mellan 600 mg/dag och 800 mg/dag.

- När den effektiva dosen av ketokonazol har fastställts, kan kontroller av nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i plasma utföras med 3 till 6 månaders mellanrum (se avsnitt Varningar och försiktighet).

- I händelse av binjureinsufficiens och beroende på hur allvarlig händelsen är, ska man sänka dosen av ketokonazol med minst 200 mg/dag eller tillfälligt upphöra med behandlingen och/eller lägga till en behandling med kortikosteroider tills insufficiensen har normaliserats. Ketokonazol kan sedan sättas in igen med en lägre dos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

- Behandling med ketokonazol kan stoppas abrupt utan något behov av en progressiv dossänkning om en förändring av behandlingsstrategin (t.ex. operation) är önskvärd.

Övervakning av leverfunktion

Innan behandlingen inleds är det obligatoriskt:

- att mäta leverenzymer (ASAT, ALAT, gamma GT och alkaliskt fosfatas) och bilirubin

- att informera patienterna om risken för levertoxicitet, inklusive att man genast bör upphöra med behandlingen och kontakta sin läkare om man känner sig sjuk eller får symtom som anorexi, illamående, kräkning, trötthet, gulsot, buksmärta eller mörk urin. Om dessa symtom uppkommer bör behandlingen stoppas omedelbart och leverfunktionstester utföras.

På grund av den kända levertoxicitetsrisken för ketokonazol, bör man inte inleda behandling av patienter med leverenzymnivåer som är mer än 2 gånger den övre normalgränsen (se avsnitt Kontraindikationer).

Under behandlingen:

- noggrann klinisk uppföljning krävs

- leverenzymer (ASAT, ALAT, gamma GT och alkaliskt fosfatas) och bilirubin bör mätas med täta intervall:

varje vecka i en månad efter det att behandlingen inletts

o

därefter varje månad i 6 månader

o

en gång i veckan under en månad när dosen ökas.

o

Om leverenzymnivåerna stiger med mindre än 3 gånger den övre normalgränsen, bör leverfunktionen testas mer frekvent och den dagliga dosen sänkas med minst 200 mg.

Om leverenzymnivåerna stiger med 3 gånger den övre normalgränsen eller mer, bör ketokonazol sättas ut omedelbart och inte sättas in igen eftersom det finns en risk för allvarlig levertoxicitet. Ketokonazol bör sättas ut omedelbart om kliniska symtom på hepatit uppstår.

Vid långvarig behandling (mer än 6 månader):

Även om levertoxicitet vanligtvis observeras vid insättning av behandling och inom de första sex behandlingsmånaderna, bör kontroller av leverenzymnivåerna göras enligt medicinska kriterier. Om det görs en dosökning efter de första sex månadernas behandling, bör man som en försiktighetsåtgärd kontrollera leverenzymerna igen varje vecka i en månad.

Doseringsregimer för underhållsterapi

Påföljande underhållsterapi kan administreras på ett av två sätt:

- Endast blockering: underhållsdosen av ketokonazol kan fortsätta så som beskrivs ovan.

- ”Block and replacement”: underhållsdosen av ketokonazol ökas ytterligare med 200 mg och samtidig kortikosteroidersättningsterapi läggs till (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

Det finns endast begränsade data om användningen av ketokonazol för patienter som är äldre än 65 år, men det finns ingen evidens som tyder på att det krävs någon specifik dosjustering för dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Även om data är begränsade är farmakokinetiken för ketokonazol inte signifikant annorlunda hos patienter med njursvikt jämfört med friska försökspersoner, och ingen specifik dosjustering rekommenderas för denna population.

Nedsatt leverfunktion

Ketokonazol är kontraindicerat till patienter med akut eller kroniskt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Behandling får inte initeras för patienter med leverenzymnivåer över 2 gånger den övre normalgränsen.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ketoconazole Esteve för barn under 12 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Oral användning.

- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

- Överkänslighet mot något antimykotikum som innehåller imidazol

- Akut eller kronisk leversjukdom och/eller om leverenzymnivåerna före behandlingen är mer än 2 gånger den övre normalgränsen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

- Graviditet (se avsnitt Graviditet och amning)

- Amning (se avsnitt Graviditet och amning)

- Kongenital eller dokumenterad förvärvad QTc-förlängning

- Samtidig behandling med något av följande läkemedel vilka kan interagera och leda till potentiellt livshotande biverkningar (se avsnitt Interaktioner):

CYP3A4-metaboliserade HMG-CoA-reduktashämmare (t.ex. simvastatin, atorvastatin och

o

lovastatin) på grund av en ökad risk för skelettmuskeltoxicitet inklusive rabdomyolys eplerenon på grund av en ökad risk för hyperkalemi och hypotoni

o

substanser som kan få en ökad plasmakoncentration och ha potential för QT-förlängning: metadon,

o

disopyramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakvinavir (sakvinavir/ritonavir 1 000/100 mg två ggr dagligen), ranolazin, mizolastin, halofantrin dabigatran på grund av en ökad blödningsrisk

o

triazolam, oralt midazolam och alprazolam på grund av potential för förlängd eller ökad sedering

o

och andningsdepression mjöldrygealkaloider (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin [ergonovin], ergotamin och

o

metylergometrin [metylergonovin]) på grund av en ökad risk för ergotism och andra allvarliga vasospastiska biverkningar lurasidon

o

quetiapin på grund av en ökad risk för toxicitet

o

telitromycin och klaritromycin för patienter med gravt nedsatt njurfunktion på grund av en ökad

o

risk för levertoxicitet och förlängning av QT-intervallet felodipin, nisoldipin på grund av en ökad risk för ödem och kongestiv hjärtsvikt

o

kolkicin för patienter med nedsatt njurfunktion på grund av en ökad risk för svåra biverkningar

o

irinotekan på grund av en förändring av detta läkemedels metabolism

o

everolimus, sirolimus (även kallat rapamycin) på grund av en ökning av dessa läkemedels

o

plasmakoncentrationer vardenafil för män över 75 år på grund av en ökad risk för biverkningar

o

paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) på grund av en ökad risk för biverkningar

o

fesoterodin och solifenacin till patienter med nedsatt njurfunktion

o

tolvaptan som används för en specifik sjukdom kallad ”syndrom med inadekvat insöndring av

o

antidiuretiskt hormon”

Ovanstående lista är inte någon uttömmande lista över föreningar som kan interagera med ketokonazol och leda till potentiellt livshotande reaktioner.

Ketoconazole Esteve är avsett för behandling av endogent Cushings syndrom hos vuxna och ungdomar över 12 år.

Leverenzymer bör övervakas för alla patienter som får ketokonazol. På grund av risken för allvarlig levertoxicitet krävs en noggrann uppföljning av patienterna (se avsnitt Dosering).

Binjurefunktionen bör kontrolleras med regelbundna intervall eftersom binjureinsufficiens kan uppstå under behandlingen om det föreligger en relativ kortisolbrist på grund av ett ökat glukokortikoidbehov (t.ex. vid stress, operation eller infektion); och/eller vid överbehandling med ketokonazol (för patienter som behandlas med endast blockering); eller om glukokortikoidersättningsterapin är otillräcklig (för patienter som behandlas med ”block and replacement”). Nivåer av kortisol i serum eller plasma och/eller saliv och/eller nivåer av fritt kortisol i urinen bör kontrolleras, åtminstone inom en vecka efter insättning av ketokonazol och därefter regelbundet. När nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i serum/plasma är normaliserade eller nära målvärdet och den effektiva dosen av ketokonazol är fastställd, kan man göra kontroller med 3 till 6 månaders mellanrum (se avsnitt Dosering angående dosjustering vid binjureinsufficiens).

Alla patienter bör övervakas och informeras om tecknen och symtomen i samband med hypokortisolism (t.ex. svaghet, trötthet, anorexi, illamående, kräkning, viktminskning, hypotoni, hyponatremi, hyperkalemi och/eller hypoglykemi).

Om kliniska symtom tyder på binjureinsufficiens, bör kortisolnivåerna mätas och ketokonazol sättas ut temporärt eller dosen sänkas och om det behövs bör kortikosteroidersättning sättas in. Ketokonazol kan sedan sättas in igen med en lägre dos (se avsnitt Dosering).

Patienter som behandlas med en ”block and replace”-regim bör få lära sig att justera sin dos av glukokortikoidersättningsterapi under förhållanden med stress (se avsnitt Dosering). Dessutom bör de få ett akutkort och en glukokortikoidsats att använda vid akut behov.

Det rekommenderas att man övervakar eventuell effekt på QTc-intervallet. Ett EKG ska tas vid behov:

- Innan starten av ketokonazol

- Inom en vecka efter påbörjad behandling

- Därefter när det är kliniskt indicerat.

Vid samtidig administrering av ett läkemedel som är känt för att öka QTc-intervallet (se avsnitt Interaktioner) rekommenderas EKG-övervakning.

Kvinnor måste få heltäckande information om förhindrande av graviditet. Fertila kvinnor måste som minimikrav använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt Graviditet och amning).

Absorption försämras när den gastriska surheten är nedsatt. Syraneutraliserande medel (t.ex. aluminiumhydroxid) bör inte administreras på minst 2 timmar efter intaget av ketokonazol. När det gäller patienter med aklorhydri, t.ex. vissa AIDS-patienter och patienter som står på syrasekretionshämmare (t.ex. H2-antagonister, protonpumpshämmare), rekommenderas att ketokonazol administreras tillsammans med en syrlig dryck, t.ex. cola eller apelsinjuice.

Om syrasekretionshämmare tillsätts till eller tas bort från de samtidiga läkemedlen bör ketokonazoldosen justeras i enlighet med kortisolnivåerna.

Ketokonazol har en hög potential för kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner.

Ketokonazol metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4. Samtidig administrering av starka enzyminducerare av CYP3A4 kan minska biotillgängligheten för ketokonazol. Samtidiga läkemedel bör granskas vid insättningen av behandling med ketokonazol eftersom ketokonazol är en känd stark hämmare av CYP3A4. Produktresuméerna för samtidiga produkter måste konsulteras avseende rekommendationerna när det gäller samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare.

Ketokonazol är en stark CYP3A4-hämmare: om CYP3A4 hämmas av ketokonazol kan det öka patienters exponering för ett flertal läkemedel som metaboliseras via detta enzymsystem (se avsnitt Interaktioner).

Ketokonazol är även en stark P-gp-hämmare: om P-gp hämmas av ketokonazol kan det öka patienters exponering för läkemedel som är P-gp-substrat (se avsnitt Interaktioner).

CYP3A4-metaboliserade läkemedel och/eller P-gp-substrat som är kända för att förlänga QT-intervallet kan vara kontraindicerade eller inte rekommenderade beroende på den observerade eller väntade effekten med ketokonazol (dvs. som leder till höjning av plasmakoncentrationen, AUC och C_max för läkemedlen) och de kända terapeutiska marginalerna för läkemedlen. Vissa kombinationer kan leda till en ökad risk för ventrikulära takyarytmier, inklusive förekomster av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi (se tabell 1 Interaktioner och rekommendationer för samtidig administrering, avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av ketokonazol och andra läkemedel som är kända för att ha potentiellt levertoxisk effekt (t.ex. paracetamol) rekommenderas inte eftersom kombinationen kan leda till ökad risk för leverskada.

Samtidig administrering av ketokonazol och pasireotid rekommenderas inte eftersom kombinationen kan leda till QT-förlängning hos patienter med kända störningar i hjärtrytmen (se avsnitt Interaktioner).

Exacerbation eller utveckling av inflammatoriska/autoimmuna sjukdomar har beskrivits efter remission av Cushings syndrom, inklusive efter behandling med ketokonazol. Patienter som har både Cushings syndrom och inflammatoriska/autoimmuna sjukdomar bör övervakas efter normalisering av kortisolnivåer på ketokonazol.

Patienter bör avrådas från alkoholkonsumtion under behandling (se avsnitt Interaktioner).

Läkemedlet innehåller laktos.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

De mest frekventa biverkningarna är binjureinsufficiens, illamående, kräkning, buksmärta, diarré, klåda, utslag och förhöjda leverenzymer.

Den allvarligaste biverkningen är levertoxicitet, primärt som akut hepatocellulär toxicitet men kan även leda till kolestatisk skada eller ett blandat toxicitetsmönster. ASAT, ALAT, gamma GT, bilirubin och alkaliskt fosfatas bör kontrolleras med täta intervall under behandling (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Säkerheten för ketokonazol har utvärderats baserat på publicerad litteratur och användning av ketokonazol som behandling mot svamp.

Biverkningarna som listas nedan i tabell 2 är klassificerade enligt organsystem. Frekvensgrupperingarna är definierade enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i sjunkande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Incidens av biverkningar och markanta avvikelser i laboratorievärden som rapporterats i litteraturen hos vuxna och adolescenta patienter

Levertoxicitet

Allvarlig levertoxicitet orsakad av ketokonazolbehandling är sällsynt (1/15 000). Akut hepatocellulär skada har främst observerats liksom kolestatisk skada eller ett blandat toxicitetsmönster. Dödsfall har rapporterats, särskilt när behandlingen har fortsatt trots förhöjda leverenzymer. Höjningar av leverenzymer (≤ 5 ggr normalvärdet och > 5 ggr normalvärdet) observerades hos ~13,5 % respektive ~2,5 % av patienterna och uppkom mestadels inom de första 6 månaderna av behandlingen. Leverenzymnivåerna återgick till det normala inom 2–12 veckor efter en dossänkning eller utsättning av ketokonazol. Levertoxicitet förefaller inte vara dosberoende. Alla potentiella associerade faktorer för levertoxicitet, och onormala nivåer av leverenzymer som detekterats före insättningen av ketokonazol bör tas med i beräkningen innan man överväger att behandla med ketokonazol. Ketokonazol bör inte administreras när leverenzymnivåerna är högre än 2 gånger den övre normalgränsen eller i samband med andra levertoxiska läkemedel. Leverenzymnivåerna bör kontrolleras en gång i veckan under den första månaden med behandling och därefter varje månad i 6 månader. Om man upptäcker en höjning av leverenzymnivåerna med mindre än 3 gånger den övre normalgränsen, bör leverfunktionen testas mer frekvent och den dagliga dosen sänkas med minst 200 mg. Om leverenzymnivåerna stiger med mer än 3 gånger den övre normalgränsen, bör ketokonazol sättas ut omedelbart och inte sättas in igen eftersom det finns en risk för allvarig levertoxicitet.

Binjureinsufficiens

Binjureinsufficiens kan uppkomma hos patienter på ketokonazol utan kortikosteroidersättning (endast blockeringsregim) eller om behandlingen med glukokortikoidersättning är otillräcklig (för patienter som behandlas med ”block and replace”). Övervaka och instruera patienter avseende tecken och symtom i samband med hypokortisolism (t.ex. svaghet, trötthet, anorexi, illamående, kräkning, , hypotoni, hyponatremi, hyperkalemi eller hypoglykemi). Binjureinsufficiens kan detekteras genom regelbunden klinisk bedömning och regelbundna kontroller av kortisolnivåerna i plasma/serum eller saliv. Om binjureinsufficiens uppkommer bör behandlingen med Ketoconazole Esteve sättas ut temporärt eller dosen sänkas, och om det behövs ska kortikosteroidersättning sättas in.

Frekvensen av levertoxicitet kan vara högre hos ungdomar än hos vuxna. I litteraturen beskrivs utvecklingen av grav levertoxicitet hos två av 24 pediatriska patienter som behandlades med ketokonazol. En 14-årig flicka som behandlades för Cushings syndrom med ketokonazol 200 mg två gånger dagligen fick en månad senare gulsot, feber, anorexi, illamående och kräkning. Ketokonazol stoppades, men hon försämrades snabbt och avled. En 17-årig flicka behandlades med ketokonazol 1 200 mg/dag för cancer i binjuren med levermetastas och hade förändrade leverfunktionstester vid 22 dagar. Efter utsättning av ketokonazol återgick leverenzymerna till normala nivåer inom 3 veckor (avsnitt Farmakodynamik).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: KORTIKOSTEROIDER FÖR SYSTEMISKT BRUK, Antikortikosteroider, ATC-kod: H02CA03

Ketokonazol hämmar steroidogenes. Ketokonazol är ett imidazolderivat som är en potent hämmare av kortisolsyntes på grund av dess förmåga att hämma flera cytokrom P450-enzymer i binjurarna. Ketokonazol hämmar främst aktiviteten hos 17α-hydroxylas, men det hämmar även 11-hydroxyleringssteg, och i högre doser enzymet som klyver kolesterols sidokedja. Därför hämmar ketokonazol syntesen av kortisol och aldosteron. Ketokonazol är också en potent hämmare av androgensyntes, genom att hämma aktiviteten av C17- 20-lyas i binjurarna och även i Leydig-celler.

Bortsett från en binjureblockerande effekt kan ketokonazol även ha direkta effekter på kortikotropa tumörceller hos patienter med Cushings syndrom.

Effekten och säkerheten för ketokonazol i behandlingen av Cushings syndrom oavsett orsak har beskrivits i flera publicerade retrospektiva studier, journalgranskningar och fallrapporter. Kontroll av kortisolnivåer, antingen i serum/plasma eller urin, har använts för att bedöma behandlingens effekt, tillsammans med utvärderingen av kliniska symtom på Cushings syndrom. Fler än 800 patienter har behandlats med ketokonazol med varierande behandlingslängder och -modaliteter. Cirka 200 patienter behandlades längre än 6 månader och några av dem behandlades i flera år.

Nivåerna av fritt kortisol i urinen (UFC) normaliserades hos cirka 50 % av patienterna på ketokonazol. Svarsfrekvenser varierade mellan 43 och 80 % beroende på studierna och definitionskriterierna för ett svar. Cirka 75 % av patienterna uppnådde en sänkning på mer än 50 % av UFC-nivåerna på ketokonazol jämfört med nivåerna före behandlingen.

Kombinationsbehandling

Ketokonazol har använts både som monoterapi och i kombination med andra läkemedel, främst med metyrapon, till patienter med allvarligare sjukdom eller till patienter som inte svarar fullständigt på en enda aktiv substans eller till patienter som behöver en dosreduktion av minst ett av läkemedlen för att öka toleransen. Ketokonazol har även använts tillsammans med andra behandlingsformer inklusive operation och strålbehandling av hypofysen. Totalt sett har ketokonazol visat sig vara ett effektivt läkemedel för

normalisering av kortisolnivåer i samtliga fall av Cushings syndrom och om den tolereras kan en ketokonazolbehandling fortgå under lång tid.

”Escape phenomenon” Hos cirka 10 till 15 % av alla patienter som behandlas med ketokonazol observeras ett ”escape phenomenon” vilket förstärker behovet av en långvarig klinisk och biokemisk uppföljning av dessa patienter. Om ett sådant fenomen uppkommer kan det krävas en ytterligare doshöjning för att hålla kvar kortisolnivåerna inom det normala intervallet.

Data från 535 patienter med Cushings sjukdom som behandlades med ketokonazol, tillsammans med 13 individuella fallrapporter, är tillgängliga i litteraturen. I en retrospektiv studie som utfördes på flera franska kliniker, följdes 200 patienter med Cushings syndrom mellan 1995 och 2012. Vid det sista besöket kontrollerades 78 patienter (49,3 %), varav 37 patienter (23,4 %) hade uppnått partiell kontroll med minst 50 % sänkning av UFC (fritt kortisol i urinen) (utan normalisering), och 43 patienter (27,2 %) hade oförändrade UFC-nivåer. Vid den sista uppföljningen hade de kliniska tecknen förbättrats hos 74/134 patienter (55,2 %), hypertoni hos 36/90 patienter (40 %), hypokalemi hos 10/26 patienter (38,4 %) och diabetes mellitus hos 23/39 patienter (59 %).

Data från 91 patienter med ektopiskt ACTH-syndrom som behandlades med ketokonazol granskades, tillsammans med 18 individuella fallrapporter. I en kanadensisk studie uppvisade 10 av de 12 bedömningsbara patienterna (av 15), en sänkning av nivåerna av fritt kortisol i urinen, men endast fem hade uppnått fullständig normalisering på ketokonazoldoser på 400 till 1 200 mg/dag. Klinisk förbättring av hypokalemi, metabolisk alkalos, diabetes mellitus och hypertoni uppkom även utan fullständigt hormonellt svar.

Data från 17 patienter med binjuretumörer och från 2 patienter med primär nodulär adrenokortikal hyperplasi (NAH) som behandlades med ketokonazol är tillgängliga i litteraturen tillsammans med 17 individuella fallrapporter om patienter med benigna eller maligna tumörer eller NAH och 2 pediatriska fall av McCune- Albrights syndrom. Förbättring av kliniska symtom observerades hos de flesta av patienterna efter insatt behandling. Hos patienter med cancer i binjurebarken var dock förbättringen av hyperkortisolism på ketokonazol begränsad i vissa fall.

Data om 24 pediatriska patienter med endogent Cushings syndrom som behandlats med ketokonazol är tillgängliga i litteraturen, av vilka 16 var äldre än 12 år och 8 var yngre än 12 år.

Behandling med ketokonazol för pediatriska patienter medförde normalisering av nivåerna av fritt kortisol i urinen och klinisk förbättring, inklusive återhämtning av tillväxthastighet och gonadfunktion, normalisering av blodtryck, förbättring av symtom på Cushings syndrom och viktminskning i de flesta fall. Doserna som användes till ungdomar över 12 år var likartade med doserna som användes till vuxna patienter med endogent Cushings syndrom.

Tablett.

Benvit till ljust gulvit, rund, 10 mm i diameter, bikonvex.

Samtidig behandling med läkemedel som är kontraindicerade under behandling med ketokonazol och leder till potentiellt livshotande biverkningar:

CYP3A4-metaboliserade HMG-CoA-reduktashämmare (t.ex. simvastatin, atorvastatin och lovastatin)

o

på grund av en ökad risk för skelettmuskeltoxicitet inklusive rabdomyolys eplerenon på grund av en ökad risk för hyperkalemi och hypotoni

o

substanser som kan få en ökad plasmakoncentration och ha potential för QT-förlängning: metadon,

o

disopyramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakvinavir (sakvinavir/ritonavir 1 000/100 mg två ggr dagligen), ranolazin, mizolastin, halofantrin dabigatran på grund av en ökad blödningsrisk

o

triazolam, oralt midazolam och alprazolam på grund av potential för förlängd eller ökad sedering och

o

andningsdepression mjöldrygealkaloider (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin [ergonovin], ergotamin och metylergometrin

o

[metylergonovin]) på grund av en ökad risk för ergotism och andra allvarliga vasospastiska biverkningar lurasidon

o

quetiapin på grund av en ökad risk för toxicitet

o

telitromycin och klaritromycin för patienter med gravt nedsatt njurfunktion på grund av en ökad risk

o

för levertoxicitet och förlängning av QT-intervallet felodipin, nisoldipin på grund av en ökad risk för ödem och kongestiv hjärtsvikt

o

kolkicin för patienter med nedsatt njurfunktion på grund av en ökad risk för svåra biverkningar

o

irinotekan på grund av en förändring av detta läkemedels metabolism

o

everolimus, sirolimus (även kallat rapamycin) på grund av en ökning av dessa läkemedels

o

plasmakoncentrationer vardenafil för män över 75 år på grund av en ökad risk för biverkningar

o

paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) på grund av en ökad risk för biverkningar

o

fesoterodin och solifenacin till patienter med nedsatt njurfunktion

o

tolvaptan som används för en specifik sjukdom kallad ”syndrom med inadekvat insöndring av

o

antidiuretiskt hormon”

Ovanstående lista är inte någon uttömmande lista över föreningar som kan interagera med ketokonazol och leda till potentiellt livshotande reaktioner.

Läkemedel som påverkar gastrisk surhet försämrar absorptionen av ketokonazol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ketokonazol metaboliseras huvudsakligen via cytokrom CYP3A4.

Enzyminducerande läkemedel, t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin, mitotan och fenytoin kan signifikant minska biotillgängligheten för ketokonazol. Användning av ketokonazol med starka enzyminducerare rekommenderas ej.

Potenta hämmare av CYP3A4 (t.ex. antivirala läkemedel som ritonavir, ritonavir-boostat darunavir och ritonavir-boostat fosamprenavir) kan öka biotillgängligheten för ketokonazol. Dessa läkemedel bör användas med försiktighet när de ges samtidigt med ketokonazol och patienter bör övervakas noga avseende tecken och symtom på binjureinsufficiens. Dosen av ketokonazol bör justeras så som är lämpligt.

- Ketokonazol är en potent hämmare av CYP3A4 och kan hämma metabolismen för läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Detta kan leda till en förstärkning och/eller förlängning av deras effekter, inklusive biverkningar.

- In vitro-data tyder på att ketokonazol hämmar CYP1A2 men inte signifikant hämmar CYP2A6 och 2E1.

Vid kliniskt relevanta koncentrationer kan det inte uteslutas att ketokonazol hämmar CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 och 2D6.

- Ketokonazol kan hämma transporten av läkemedel via P-gp, vilket kan leda till en ökad plasmakoncentration av dessa läkemedel.

- Ketokonazol hämmar BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) i in vitro-studier. Data om hämning indicerar att risk för interaktion med BCRP-substrat inte kan uteslutas på systemisk nivå vid mycket höga doser ketokonazol. Ketokonazol kan emellertid hämma BCRP på tarmnivån vid kliniskt relevanta koncentrationer. Med tanke på den snabba absorptionen av ketokonazol bör intag av BCRP-substrat skjutas upp tills det har gått 2 timmar efter intaget av ketokonazol.

Tabell 1 Interaktioner och rekommendationer för samtidig administrering.

Interaktioner mellan ketokonazol och andra läkemedel listas i tabellen nedan (ökning anges med ”↑”, minskning med ”↓” och ingen förändring med ”↔”). Graderna av interaktion som nämns nedan är inte absoluta värden utan kan vara beroende av vilken ketokonazoldos som ges, dvs. många resultat är rapporterade efter en ketokonazoldos på 200 mg och en starkare interaktion kan förväntas vid en högre dos och/eller kortare doseringsintervall. Nedanstående lista är inte någon uttömmande lista över interaktioner mellan ketokonazol och andra läkemedel.

* Rosuvastatin är inte ett CYP3A4-substrat. Ketokonazol producerade ingen förändring av farmakokinetiken för rosuvastatin. Därför är det osannolikt att samtidig administrering av ketokonazol och rosuvastatin ökar risken för toxicitet av rosuvastatin. Övriga statiner som inte är CYP3A4-substrat (pravastatin och fluvastatin) kan administreras samtidigt med ketokonazol.

Undantagsfall av en disulfiramliknande reaktion har rapporterats när ketokonazol administrerades samtidigt med alkohol, kännetecknad av rodnad, utslag, perifera ödem, illamående och huvudvärk. Alla symtom försvann helt inom några timmar.

Samtidig administrering av ketokonazol och pasireotid rekommenderas inte eftersom kombinationen kan leda till QT-förlängning hos patienter med kända störningar i hjärtrytmen.

Det saknas evidens för interaktion mellan ketokonazol och andra hämmare av steroidogenes (dvs. metyrapon).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av ketokonazol i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Prekliniska data visar att ketokonazol passerar placenta och är teratogent. Ketokonazol är kontraindicerat under graviditet och bör inte användas av fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer).

Eftersom ketokonazol utsöndras i bröstmjölk ska mödrar som behandlas avstå från att amma medan de behandlas med Ketoconazole Esteve (se avsnitt Kontraindikationer).

Studier på djur har visat effekter på hanars och honors reproduktionsparametrar (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Ketokonazol har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör förvarnas om risken för yrsel och dåsighet (se avsnitt Biverkningar) och uppmanas att avstå från att framföra fordon och använda maskiner om något av dessa symtom uppkommer.

Det finns ingen känd antidot mot ketokonazol. Den högsta dosen som har använts för behandling av Cushings syndrom är 1 600 mg/dag.

I händelse av en oavsiktlig överdos utgörs behandlingen av stödjande åtgärder. Inom den första timmen efter intag kan magsköljning utföras. Aktivt kol kan ges om det anses lämpligt.

Om det finns tecken som tyder på binjureinsufficiens kan man, utöver de generella åtgärderna för att eliminera läkemedlet och minska dess absorption, ge 100 mg hydrokortison med en gång, tillsammans med infusioner av saltlösning och glukos. Det är nödvändigt med noggrann övervakning: blodtryck och vätske- och elektrolytbalans ska kontrolleras i några dagar.

Ketokonazol är en svag dibasisk aktiv substans och kräver alltså surhet för upplösning och absorption. Genomsnittliga toppkoncentrationer i plasma på cirka 3,5 μg/ml uppnås inom 1 till 2 timmar, efter oral administrering av en engångsdos på 200 mg som tas vid måltid.

Cmax och AUC ökar mer än proportionellt med dosen. Vid steady state rapporterades genomsnittliga toppkoncentrationer på 1,7 µg/ml till 15,6 µg/ml för totala dagliga doser på 200 mg till 1 200 mg.

In vitro är plasmaproteinbindningen cirka 99 %, främst till albuminfraktionen. Ketokonazol har en omfattande distribution i vävnader, men det är bara en försumbar andel av ketokonazol som når cerebrospinalvätskan.

Ketokonazol metaboliseras omfattande till ett stort antal inaktiva metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det viktigaste enzymet som är involverat i metabolismen av ketokonazol.

De viktigaste identifierade metaboliska vägarna är oxidation och nedbrytning av imidazol- och piperazinringarna, oxidativ O-dealkylering och aromatisk hydroxylering.

Ketokonazol är en potent hämmare av CYP3A4 och P-gp. Det har inte visats att ketokonazol inducerar sin egen metabolism.

Plasmaeliminering är bifasisk med en halveringstid på 2 timmar under de första 10 timmarna och 8 timmar därefter. Halveringstiden för ketokonazol ökar med dosen och behandlingens längd. Vid doser på > 400 mg/dag har halveringstider på 3 till 10 timmar rapporterats. Cirka 13 % av dosen utsöndras i urinen, av vilken 2 till 4 % är oförändrat läkemedel. Den huvudsakliga elimineringsvägen är via gallan till tarmkanalen.

Barn

Baserat på begränsade data, är de farmakokinetiska parametrarna (AUC, C_max och halveringstid) för ketokonazol för doser på 5 till 10 mg/kg/dag, vilket ungefär motsvarar dagliga doser på 200–800 mg, likartade för barn och vuxna.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för ketokonazol var inte signifikant annorlunda hos patienter med njursvikt jämfört med friska försökspersoner.

Äldre patienter

Det har inte gjorts någon formell utvärdering av effekten av ålder på farmakokinetiken för ketokonazol. Det finns inga data som tyder på något behov av en specifik dosjustering i denna population.

In vitro-data tyder på att ketokonazol är en potent hämmare av OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 och OCT2 och i mindre grad av OAT1 och BSEP. Hämning av dessa olika transportörer vid kliniskt relevanta koncentrationer av ketokonazol kan inte uteslutas.

Den toxikologiska profilen för ketokonazol har fastställts från långvariga studier på råttor och hundar.

Skelettskörhet och brutna ben rapporterades hos råttor men observerades inte hos andra djurslag.

Förenligt med den farmakologiska verkan av ketakonazol sågs effekter på binjurar och gonader hos råttor och hundar.

Förhöjda nivåer av leverenzymer och histologiska förändringar i levern bestående av dosrelaterad ansamling av lipofuscin i hepatocyterna rapporterades hos råttor och hundar efter upprepad administrering av ketokonazol.

Elektrofysiologiska studier har visat att ketokonazol hämmar den snabbverkande komponenten i ”delayed rectifier”-kaliumströmmen i hjärtat, förlänger aktionspotentialens längd, och kan förlänga QT-intervallet. Inga modifieringar av EKG registrerades dock hos hundar vid dagliga doser på upp till 40 mg/kg som administrerades i 12 månader.

Ketokonazol var inte genotoxiskt in vitro eller in vivo. Den genotoxiska potentialen blev dock inte tillräckligt fastställd för den föreslagna doseringsregimen i behandlingen av endogent Cushings syndrom. Ketokonazol är inte karcinogent.

I reproduktionsstudier försämrade ketokonazol fertiliteten hos hanar och honor. Doser på 25 mg/kg och högre till hanråttor och hanhundar producerade avvikelser i sperma och nedsatt fertilitet hos råttor. Ketokonazol vid doser på upp till 40 mg/kg hade inga effekter på honråttors fertilitet, medan doser på 75 mg/kg och högre minskade dräktighetsfrekvensen och antalet implantationsställen. Doser på 80 och 160 mg/kg hämmade ägglossning hos ej fullvuxna råttor. Ketokonazol vid doser på 40 mg/kg/dag och högre producerar evidens för embryotoxicitet och teratogenicitet hos råttor och kaniner. Observerade teratogena effekter var främst skelettanomalier, inklusive gomspalt, brakydaktyli, ektrodaktyli och syndaktyli. Behandling av juvenila råttor i 30 dagar med början vid 21 dagars ålder försenade könsmognaden. Effekter på reproduktion hos människa kan inte uteslutas.

Studier av dräktiga råttor och marsvin med ³H-ketokonazol indicerar att ketokonazol passerar placenta.

Majsstärkelse Laktosmonohydrat Povidon Mikrokristallin cellulosa Kolloidal silica Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/Alu-blister med 10 tabletter.

Förpackningar som innehåller 60 tabletter (6 blister med 10 tabletter).

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ketoconazole Esteve 200 mg tabletter

En tablett innehåller 200 mg ketokonazol.

En tablett innehåller 19 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Spanien

EU/1/14/965/001

Datum för det första godkännandet: 19 november 2014
Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2019

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats