Mycophenolate mofetil sandoz

Behandling med mykofenolatmofetil bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin.

Vuxna

Njurtransplantation

Behandling bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering vid njurtransplantation är 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn).

Hjärttransplantation

Behandling bör initieras inom 5 dygn efter transplantationen. Normaldosering vid hjärttransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn).

Levertransplantation

Behandling med intravenöst mykofenolatmofetil bör administreras under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt mykofenolatmofetil så snart det kan tolereras. Normal oral dosering vid levertransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn).

Pediatrisk population (1 år till 18 år)

Doseringsinformationen för pediatriska patienter i detta avsnitt gäller för alla orala beredningsformer inom gruppen mykofenolatmofetil, beroende på vad som är lämpligt. Olika orala beredningsformer ska inte bytas ut utan klinisk övervakning.

Den rekommenderade initiala dosen av mykofenolatmofetil till pediatriska patienter efter njur-, hjärt- och levertransplantation är 600 mg/m² (av kroppsyta (BSA)) administrerat oralt, två gånger dagligen (initial total daglig dos får inte överstiga 2 g eller 10 ml av den orala suspensionen).

Dos och läkemedelsform ska anpassas individuellt baserat på klinisk bedömning. Om den rekommenderade initiala dosen tolereras väl men inte uppnår kliniskt adekvat immunsuppression hos hjärt- och levertransplanterade pediatriska patienter, kan dosen ökas till 900 mg/m² kroppsyta två gånger dagligen (maximal total daglig dos på 3 g, eller 15 ml av den orala suspensionen). Den rekommenderade underhållsdosen till njurtransplanterade pediatriska patienter kvarstår på 600 mg/m² två gånger dagligen (maximal total daglig dos är 2 g eller 10 ml av den orala suspensionen).

Mykofenolatmofetil pulver till oral suspension ska ges till patienter som inte kan svälja kapslar och tabletter och/eller med en kroppsyta under 1,25 m² på grund av ökad risk för kvävning. Patienter med en kroppsyta på 1,25 till 1,5 m² kan ges mykofenolatmofetil kapslar i en dos av 750 mg två gånger dagligen (1,5 g daglig dos). Patienter med en kroppsyta större än 1,5 m² kan ges mykofenolatmofetil kapslar eller tabletter i en dos av 1 g två gånger dagligen (2 g daglig dos). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se avsnitt Biverkningar) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen.

Särskilda patientgrupper

Äldre Normaldos för äldre patienter är 1 g 2 gånger dagligen vid njurtransplantation och 1,5 g 2 gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation.

Nedsatt njurfunktion

Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1,73 m²) skall doseringar överskridande 1 g 2 gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kroniskt kraftigt nedsatt njurfunktion.

Kraftigt nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom.

Behandling vid transplantatavstötning

Vuxna Mykofenolsyra (MPA) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av behandlingen med mykofenolatmofetil behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av mykofenolatmofetil efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning.

Pediatrisk population Inga data finns tillgängliga för behandling av första eller refraktär avstötning hos pediatriska transplanterade patienter

Oral användning.

Försiktighetsåtgärder som måste vidtas innan hantering eller administrering av läkemedlet. Eftersom mykofenolatmofetil har uppvisat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör Mycophenolate mofetil Sandoz kapslar inte öppnas eller krossas för att undvika att pulvret i kapslarna inandas eller kommer i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Vid sådan kontakt skall det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med rent vatten.

• Mycophenolate mofetil Sandoz ska inte ges till patienter med överkänslighet mot mykofenolatmofetil, mykofenolsyra eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Överkänslighetsreaktioner mot mycophenolate mofetil har iakttagits (se avsnitt Biverkningar).

• Mycophenolate mofetil Sandoz ska inte ges till fertila kvinnor som inte använder högeffektiva preventivmedel (se avsnitt Graviditet och amning).

• Mycophenolate mofetil Sandoz -behandling ska inte påbörjas hos fertila kvinnor utan att resultatet från ett graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning vid graviditet (se avsnitt Graviditet och amning).

• Mycophenolate mofetil Sandoz ska inte användas vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se avsnitt Graviditet och amning).

• Mycophenolate mofetil Sandoz ska inte ges till kvinnor som ammar (se avsnitt Graviditet och amning).

Mykofenolatmofetil är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning efter njur-, hjärt- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider hos vuxna och pediatriska patienter (1 till 18 år).

Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt Biverkningar). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor.

Patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakteriell, svamp, virus och protozoer), infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt Biverkningar). Sådana infektioner inkluderar latent viral reaktivering såsom hepatit B- eller hepatit C-reaktivering och infektioner orsakade av polyomavirus (BK-virus associerad nefropati, JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati PML). Fall av hepatit på grund av reaktivering av hepatit B eller hepatit C har rapporterats hos patienter som är bärare och som behandlats med

immunsuppressiva läkemedel. Dessa infektioner är ofta relaterade till en hög total immunsuppressiv belastning och kan leda till allvarliga eller livshotande tillstånd som läkare bör beakta som differentialdiagnos hos immunsupprimerade patienter med förvärrad njurfunktion eller neurologiska symtom. Mykofenolsyra har en cytostatisk effekt på B- och T-lymfocyter, därför kan ökad allvarlighetsgrad av COVID-19 förekomma, och lämplig klinisk åtgärd bör övervägas.

Det finns rapporter om hypogammaglobulinemi i samband med återkommande infektioner hos patienter som fått mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel. I några fall resulterade byte från mykofenolatmofetil till ett annat immunsupprimerande läkemedel i att IgG-värdena i serum återgick till normala nivåer. Immunoglobulin i serum bör kontrolleras hos patienter som behandlas med mykofenolatmofetil och som utvecklar återkommande infektioner. Vid ihållande, kliniskt relevant hypogammaglobulinemi bör lämplig klinisk åtgärd övervägas med hänsyn till den kraftiga cytostatiska effekt som mykofenolsyra har på T- och B-lymfocyter.

Det finns publicerade rapporter om bronkiektasi hos vuxna och barn som fått mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel. I några av fallen resulterade byte från mykofenolatmofetil till ett annat immunsupprimerande läkemedel i att de respiratoriska symtomen förbättrades. Risken för bronkiektasi kan kopplas samman med hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungorna. Det finns även isolerade rapporter av interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros, i några fall med dödligt förlopp (se avsnitt Biverkningar). Det rekommenderas att patienter som utvecklar kvarstående pulmonella symtom, såsom hosta och dyspné, ska undersökas.

Patienter som behandlas med mykofenolatmofetil bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med mykofenolatmofetil som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar mykofenolatmofetil bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila < 1,3 x 10³/µl) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen.

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för mykofenolatmofetil-inducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om mykofenolatmofetil-behandlingen upphör. Hos mottagare av transplantat ska förändringar i mykofenolatmofetil -behandlingen endast ske under lämplig övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se avsnitt Biverkningar).

Patienter som behandlas med mykofenolatmofetil ska instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssvikt.

Patienter ska informeras om att under behandling med mykofenolatmofetil kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt Interaktioner). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering.

Mykofenolatmofetil har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation bör mykofenolatmofetil administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom.

Mykofenolatmofetil är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. Därför bör läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller syndrom.

Försiktighet bör iakttagas vid byte av kombinationsbehandling från kurer som innehåller immunsuppressiva läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet för MPA, t ex ciklosporin, till andra som saknar denna effekt, t ex takrolimus, sirolimus, belatacept, eller vice versa eftersom detta kan resultera i förändringar av MPA-exponeringen. Läkemedel som påverkar MPAs enterohepatiska kretslopp (t ex kolestyramin, antibiotika) bör användas med försiktighet på grund av risken för att både plasmanivåerna och effekten av mykofenolatmofetil minskar (se även avsnitt Interaktioner).

Mykofenolatmofetil bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas.

Risk/nytta värdering av mykofenolatmofetil i kombination med sirolimus har inte fastställts (se avsnitt Interaktioner).

Terapeutisk läkemedelsövervakning av MPA kan vara lämpligt vid byte av kombinationsbehandling (t ex från ciklosporin till takrolimus eller vice versa) eller för att säkerställa adekvat immunsuppression hos patienter med hög immunologisk risk (t ex risk för avstötning, behandling med antibiotika, tillägg eller borttag av ett interagerande läkemedel).

Pediatrisk population

Mycket begränsad information efter marknadsintroduktionen tyder på en högre frekvens av följande biverkningar hos patienter under 6 års ålder jämfört med äldre patienter:

• lymfom eller andra maligniteter, särskilt lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation hos hjärttransplanterade patienter.

• sjukdomar i blodet och lymfsystemet inklusive anemi och neutropeni hos hjärttransplanterade patienter. Detta gäller för barn under 6 års ålder jämfört med äldre patienter och jämfört med pediatriska patienter som fått lever-/njurtransplantat. Patienter som tar mykofenolatmofetil ska kontrolleras med avseende på fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, två gånger per månad under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under det första året. Om neutropeni utvecklas kan det vara lämpligt att göra ett uppehåll i behandlingen eller avsluta mykofenolatmofetil.

• gastrointestinala sjukdomar inklusive diarré och kräkningar. Behandlingen ska ges med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig sjukdom i matsmältningssystemet.

Äldre population

Äldre patienter kan löpa en ökad risk för biverkningar såsom vissa infektioner (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirussjukdom) och möjligen gastrointestinal blödning och lungödem, jämfört med yngre individer (se avsnitt Biverkningar).

Mykofenolat är en stark human teratogen. Spontan abort (frekvens på 45 till49%) och medfödda missbildningar (uppskattad frekvens på 23 till27%) har rapporterats efter exponering för MMF under graviditet. Därför är mykofenolatmofetil kontraindicerat vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Fertila kvinnliga patienter måste

göras medvetna om riskerna och de måste följa rekommendationerna som anges i avsnitt Graviditet och amning (t ex preventivmetoder, graviditetstest) innan, under och efter behandling med mykofenolatmofetil. Läkare ska säkerställa att kvinnor som tar mykofenolat förstår risken för skador på barnet, behovet av effektiva preventivmedel och behovet att omedelbart konsultera sin läkare om det finns risk för graviditet.

På grund av robusta kliniska bevis som visar på en hög risk för missfall och medfödda missbildningar när mykofenolatmofetil används vid graviditet ska alla åtgärder vidtas för att undvika graviditet under behandling. På grund av den genotoxiska potentialen hos mykofenolat (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter), måste fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer) innan mykofenolatmofetilbehandlingen startar, under behandling och under 6 månader efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra för att minska risken för misslyckad preventivmedelsanvändning och oavsiktlig graviditet.

Råd om preventivmedel för män finns i avsnitt Graviditet och amning.

För att hjälpa patienter att undvika fetal exponering för mykofenolat och för att tillhandahålla ytterligare viktig säkerhetsinformation kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal. Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om mykofenolats teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan behandlingen startar samt ger vägledning om behovet av graviditetstester. Fullständig patientinformation om den teratogena risken och de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av läkare till fertila kvinnor liksom till manliga patienter i tillämpliga fall.

Patienter får inte lämna blod under behandlingen och under minst 6 veckor efter det att behandlingen med mykofenolat upphört. Män får inte donera sperma under behandlingen och under 3 månader efter det att behandlingen med mykofenolat upphört.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Diarré (≤ 52,6 %), leukopeni (≤ 45,8 %), sepsis (≤ 39,9 %) och kräkningar (≤ 39,1 %) var bland de vanligaste och/eller allvarligaste biverkningarna som associerades med administrering av mykofenolatmofetil i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. Det finns också belägg för en ökad frekvens av vissa typer av infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen är listade i tabell 1, enligt MedDRA-klassificering av organsystem (SOC) tillsammans med frekvenserna. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). På grund av de stora skillnaderna i frekvens som observerades vid vissa biverkningar över de olika transplantationsindikationerna, presenteras frekvensen separat för njur-, lever och hjärttransplanterade patienter.

Maligniteter

Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt Varningar och försiktighet). Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år

Infektioner

Alla patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel löper en ökad risk för bakteriella infektioner, virus- och svampinfektioner (vissa med dödligt förlopp), inklusive de som orsakas av opportunistiska patogener och latent virusreaktivering. Risken ökar med total immunosuppressiv belastning (se avsnitt Varningar och försiktighet). De allvarligaste infektionerna var sepsis, peritonit, meningit, endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakteriell infektion. De vanligaste opportunistiska infektionerna hos patienter

som erhållit mykofenolatmofetil (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13,5%. Fall av BK-virus associerad nefropati, liksom fall av JC- virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil.

Blodet och lymfsystemet

Cytopenier, inklusive leukopeni, anemi, trombocytopeni och pancytopeni är kända risker som associeras med mykofenolatmofetil och kan leda till eller bidra till att infektioner och blödningar uppkommer (se avsnitt Varningar och försiktighet). Agranulocytos och neutropeni har rapporterats, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får mykofenolatmofetil (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fall av aplastisk anemi och benmärgssvikt har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil, i några fall med dödligt förlopp.

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet anomali, har observerats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) I mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter såsom patienter som får mykofenolatmofetil.

Magtarmkanalen

De allvarligaste gastrointestinala biverkningarna var magsår och blödning vilka är kända risker som associeras med mykofenolatmofetil. Sår i mun och esofagus, magsår, duodenalsår och intestinala sår som ofta kompliceras med blödning liksom blodig kräkning, blodig avföring och blödande former av gastrit och kolit rapporterades ofta i de pivotala kliniska prövningarna. De vanligaste gastrointestinala biverkningarna var dock diarré, illamående och kräkning. Endoskopisk undersökning av patienter med mykofenolatmofetil-relaterad diarré har i enstaka fall visats vara villi intestinales atrofi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaktisk reaktion har rapporterats.

Graviditet, tillstånd post-partum och under perinatalperioden

Fall av spontan abort har rapporterats hos patienter som exponerats för mykofenolatmofetil, framförallt under den första trimestern, se avsnitt Graviditet och amning.

Medfödda störningar

Efter marknadsintroduktionen har medfödda missbildningar observerats hos barn till patienter som exponerats för mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva medel, se avsnitt Graviditet och amning.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Det har förekommit isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel, i några fall med dödligt förlopp. Det har också förekommit rapporter om bronkiektasi hos barn och vuxna.

Immunsystemet

Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som fått mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem, inklusive perifert ödem, ansiktsödem och skrotumödem, rapporterades mycket ofta i de pivotala prövningarna. Muskuloskeletal smärta såsom myalgi och smärta i nacke och rygg rapporterades också mycket ofta.

Akut inflammatoriskt syndrom associerat med de novo purinsynteshämmare har beskrivits av erfarenheter efter att produkten introducerades på marknaden som en paradoxal proinflammatorisks reaktion associerad till behandling med mycofenolat mofetil och mykofenolsyra som karakteriseras av feber, artralgi, artrit, muskelsmärta och förhöjda inflammatoriska markörer. Fallrapporter visade en snabb förbättring efter att läkemedlet sattes ut.

Pediatrisk population

Typ och frekvens av biverkningar bedömdes i en långtids klinisk prövning som rekryterade 33 pediatriska njurtransplanterade patienter, i åldern 3 år till 18 år, som fick 23 mg/kg peroralt mykofenolatmofetil två gånger dagligen. Sammantaget var säkerhetsprofilen hos dessa 33 barn och ungdomar likartad med det som observerats hos vuxna mottagare av solida organtransplantat.

Liknande observationer gjordes i en annan klinisk prövning vilken rekryterade 100 pediatriska njurtransplanterade patienter i åldern 1 till 18 år. Typ och frekvens av biverkningar hos patienter som fick mykofenolatmofetil 600 mg/m², upp till 1 g/m² peroralt två gånger dagligen var jämförbar med de som observerats hos vuxna patienter som fått 1 g mykofenolatmofetil två gånger dagligen. En sammanfattning av frekvent förekommande biverkningar visas i tabell 2 nedan.

Baserat på begränsade data från undergrupperna (dvs. 33 av de 100 patienterna) var det en högre frekvens av svår diarré (vanlig, 9,1%) och mukokutan candida (mycket vanlig, 21,2%) hos barn under 6 års ålder jämfört med den äldre pediatriska kohorten där inga fall av svår diarré rapporterades (0,0%) och mukokutan candida var vanlig (7,5%).

Genomgång av den tillgängliga medicinska litteraturen på pediatriska patienter med lever- och hjärttransplantat, visar att typ och frekvens av de rapporterade biverkningarna överensstämde med de som observerats hos pediatriska och vuxna patienter efter njurtransplantation.

Mycket begränsade data efter marknadsintroduktionen tyder på en högre frekvens av följande biverkningar hos patienter under 6 års ålder jämfört med äldre patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet):

• lymfom och andra maligniteter, särskilt lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation hos hjärttransplanterade patienter

• sjukdomar i blodet och lymfsystemet inklusive anemi och neutropeni hos hjärttransplanterade patienter under 6 års ålder jämfört med äldre patienter och jämfört med pediatriska patienter som fått lever-/njurtransplantat

• gastrointestinala sjukdomar inklusive diarré och kräkning.

Njurtransplanterade patienter under 2 års ålder kan löpa högre risk för infektioner och respiratoriska händelser jämfört med äldre patienter. Dessa data ska emellertid tolkas med försiktighet på grund av ett mycket begränsat antal rapporter efter marknadsintroduktionen som gäller samma patienter som lider av flera infektioner.

I händelse av biverkningar kan tillfällig dosreduktion eller avbrott i behandlingen övervägas om det bedöms vara kliniskt nödvändigt.

Äldre

Äldre patienter (≥ 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalusvirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när mykofenolatmofetil utgör del av immunsupprimerande kombinationsterapi.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA06

Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv och reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosin- nukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.

I tillägg till dess hämning av IMPDH och den resulterande förlusten av lymfocyter påverkar MPA också cellulära ”checkpoints” som är ansvariga för den metabola programmeringen av lymfocyter. Det har visats, med användande av humana CD4+ T-celler, att MPA skiftar transkriptionella aktiviteter i lymfocyter från ett proliferativt tillstånd till katabola processer som är relevanta för metabolism och överlevnad och som leder till ett anergiskt tillstånd av T-celler varigenom cellerna blir okänsliga mot dess specifika antigen.

Hård kapsel.

Ljusblå/persikofärgad hård gelatin kapsel, storlek 1, med “MMF” tryckt på locket och “250” på underdelen, innehåller benvitt pulver.

Högre plasmakoncentrationer av aciklovir sågs när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när aciklovir administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (fenolglukuroniden av MPA) var minimala (MPAG ökade med 8%) och anses inte vara av klinisk betydelse. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t.ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar av båda substanserna.

Minskad exponering för MPA har observerats när antacida, såsom magnesium och aluminiumhydroxider, och PPI, inklusive lansoprazol och pantoprazol, administrerades med mykofenolatmofetil. Vid jämförelse av andelen transplantatavstötningar eller andelen transplantatförluster hos patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och som tog PPI jämfört med patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och som inte tog PPI, kunde ingen signifikant skillnad ses. Dessa data stöder extrapolering av detta fynd till

alla antacida eftersom minskningen i exponering när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med magnesium och aluminiumhydroxider är betydligt mindre än när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med PPI.

Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska recirkulation på grund avrisken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.

Kolestyramin

Efter administrering av en engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40 %-ig reduktion av AUC värdena för MPA (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakokinetik). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.

Ciklosporin a

Farmakokinetiken för ciklosporin A (CsA) påverkas ej av mykofenolatmofetil. Om däremot ciklosporin- behandling avbryts vid samtidig behandling med mykofenolatmofetil, bör en 30 %-ig ökning av AUC för MPA förväntas. CsA interfererar med MPAs enterohepatiska recirkulation, vilket resulterar i minskad MPA-exponering med 30-50% hos njurtransplanterade patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och CsA jämfört med patienter som fick sirolimus eller belatacept och jämförbara doser med mykofenolatmofetil (se även avsnitt Varningar och försiktighet). Omvänt bör förändringar i MPA-exponering förväntas när patienter byter från CsA till ett immunsuppressivt läkemedel som inte interfererar med MPAs enterohepatiska kretslopp.

Antibiotika som eliminerar β−glukuronidasproducerande bakterier i tarmen (t ex aminoglykosid- ,cefalosporin-, fluorokinolon- och penicillinklasser av antibiotika) kan interferera med MPAG/MPAenterohepatisk recirkulation och därför leda till reducerad systemisk exponering för MPA. Informationom följande antibiotika är tillgänglig:

Ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra

Reduktioner i predos (dalvärde) MPA-koncentrationer på cirka 50 % har rapporterats hos mottagare avnjurtransplantat under dagarna direkt efter att behandling med oralt ciprofloxacin eller amoxicillin plusklavulansyra inletts. Denna effekt tenderar att minska vid fortsatt användning av antibiotika och upphörainom några dagar efter att antibiotikabehandlingen avslutas. Förändringarna i predosnivån representerarinte nödvändigtvis förändringarna i den totala MPA-exponeringen. En förändring i mykofenolatmofetil dosen bör därför normalt inte vara nödvändig i frånvaro av kliniska tecken på transplantatdysfunktion.Emellertid krävs noggrann klinisk övervakning vid kombinationen och kort efter antibiotikabehandling.

Norfloxacin och metronidazol

Ingen signifikant interaktion observerades när mykofenolatmofetil administrerades samtidigt med norfloxacin eller metronidazol var för sig till friska försökspersoner. När däremot norfloxacin och metronidazol kombinerades minskade exponeringen av MPA med cirka 30 % efter en singeldos med mykofenolatmofetil.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Ingen effekt på MPAs biotillgänglighet observerades.

Samtidig administrering av läkemedel som påverkar glukuronidering av MPA kan ändra exponeringen för

MPA. Försiktighet rekommenderas därför när dessa läkemedel administreras samtidigt med mykofenolatmofetil.

Isavukonazol

Enökning av MPA AUC_0-∞ med 35 % observerades med samtidig administrering av isavukonazol.

Telmisartan

Samtidig behandling med telmisartan och mykofenolatmofetil resulterade i en ungefärlig 30 % minskning av MPA koncentrationer. Telmisartan ändrar MPAs eliminering genom att öka PPAR gamma (peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma) uttrycket, vilket i sin tur resulterar i ett ökat uttryck och aktivitet för UGT1A9. Vid jämförelser av andelen transplantatavstötningar, andelen transplantatförluster eller biverkningsprofilerna hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil med eller utan samtidig behandling med telmisartan, sågs inga kliniska konsekvenser av farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner.

Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och iv ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av mykofenolatmofetil (se avsnitt Dosering) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av mykofenolatmofetil dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av mykofenolatmofetil och ganciklovir, eller deras prodrugs t.ex. valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna bör följas noga.

Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se också avsnitt Farmakokinetik).

Hos patienter som inte tar ciklosporin resulterade samtidig administrering av mykofenolatmofetil och rifampicin i en minskning av exponeringen av MPA (AUC_{0-12 tim}) med 18 % till 70 %. Det rekommenderas att koncentrationsnivåerna för MPA kontrolleras och att dosen av mykofenolatmofetil anpassas därefter, för att upprätthålla klinisk effekt när rifampicin administreras samtidigt.

Vid samtidig administrering av mykofenolatmofetil och sevelamer noterades en minskning av C_max med 30 % och AUC_0-12 med 25 % för MPA utan några kliniska konsekvenser (dvs transplantatavstötning). Det rekommenderas dock att mykofenolatmofetil administreras minst en timme före eller tre timmar efter intag av sevelamer för att minimera effekten på absorptionen av MPA. Det finns inga data för mykofenolatmofetil med andra fosfatbindande läkemedel förutom sevelamer.

Hos levertransplanterade patienter som sattes in på mykofenolatmofetil och takrolimus påverkades inte AUC och C_max av MPA, den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil, signifikant vid samtidig administrering med takrolimus. Däremot förelåg en ca 20 %-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av mykofenolatmofetil (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till levertransplanterade patienter som också tog takrolimus. Hos njurtransplanterade patienter verkar emellertid inte takrolimuskoncentrationerna ändras av mykofenolatmofetil (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra substanser som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller den andra substansen öka.

Graviditet under tiden mykofenolat används måste undvikas. På grund av den genotoxiska potentialen hos mykofenolat (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter), måste fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer) innan mykofenolatmofetil -behandlingen startar, under behandling och under 6 månader efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra.

Mykofenolatmofetil är kontraindicerat under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Behandlingen ska inte påbörjas utan att resultatet från ett negativt graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning vid graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertila kvinnliga patienter måste göras medvetna om den ökade risken för missfall och medfödda missbildningar i början av behandlingen och måste få råd om hur graviditet förebyggs och planeras.

Innan behandling med mykofenolatmofetil startar ska fertila kvinnor ha två negativa graviditetstest från serum eller urin med en känslighet på minst 25 mIU/ml för att utesluta att fostret oavsiktligt exponeras för mykofenolat. Det rekommenderas att det andra testet ska göras 8 – 10 dagar efter det första. Vid transplantation från en avliden donator, om det inte är möjligt att genomföra två tester med 8–10 dagars mellanrum innan behandlingen startar (på grund av tidpunkten för tillgång av transplantatorgan), måste ett graviditetstest göras direkt innan behandlingen startar och ett ytterligare test 8–10 dagar senare. Graviditetstester ska upprepas vid kliniskt behov (t ex om uppehåll av användning av preventivmedel har rapporterats). Resultaten från alla graviditetstester ska diskuteras med patienten. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet.

Mykofenolat är en stark human teratogen med ökad risk för spontan abort och medfödda missbildningar vid exponering under graviditet;

• Spontana aborter har rapporterats hos 45 till 49 % av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens på mellan 12 och 33 % hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil.

• Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23 till 27 % av levande födda barn till kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2 till 3 % hos levande födda barn i den totala populationen och cirka 4 till 5% hos levande födda barn till organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil).

Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar, har observerats efter marknadsintroduktionen hos barn till patienter som exponerats för mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditet. Följande missbildningar var de vanligast rapporterade:

• Öronmissbildningar (t ex att ytterörat är missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången

(mellanörat);

• Missbildningar i ansiktet såsom kluven läpp, gomspalt, mikrognati och orbital hypertelorism;

• Ögonmissbildningar (t ex kolobom);

• Kongenital hjärtsjukdom såsom förmaks- och kammarseptumdefekter;

• Missbildningar av fingrarna (t ex polydaktyli, syndaktyli);

• Trakeoesofageala missbildningar (t ex esofageal atresi);

• Missbildningar i nervsystemet såsom spina bifida;

• Missbildningar på njurarna.

Dessutom har det förekommit enstaka rapporter om följande missbildningar:

• Mikroftalmi;

• Kongenital choroid plexus cysta;

• Septum pellucidum agenesi;

• Agenesi av olfaktoriska nerver.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Begränsade data visar att mykofenolsyra utsöndras i bröstmjölk i människor. På grund av risken för att mykofenolsyra kan geupphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är Mycophenolate mofetil Sandoz kontraindicerat hos ammandemödrar (se avsnitt Kontraindikationer).

Begränsade kliniska data tyder inte på en ökad risk för missbildning eller missfall efter att fadern exponerats för mykofenolatmofetil.

Mykofenolsyra (MPA) är en stark teratogen. Det är inte känt om MPA finns i sädesvätska. Beräkningar baserade på djurdata visar att den maximala mängden MPA som möjligen skulle kunna överföras till kvinnan är så liten att det är osannolikt att det har någon effekt. Mykofenolat har visats vara genotoxiskt i djurstudier vid koncentrationer som endast med liten marginal överskrider den terapeutiska exponeringen för människa så risken för genotoxiska effekter på spermier kan inte helt uteslutas.

Därför rekommenderas följande försiktighetsåtgärder: sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners rekommenderas att använda effektiva preventivmedel under tiden den manliga patienten behandlas och i minst 3 månader efter att mykofenolatmofetil avslutats. Fertila manliga patienter ska göras medvetna om och diskutera med kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal om de potentiella riskerna med att bli far.

Mykofenolatmofetil hade ingen effekt på fertiliteten hos hanråttor vid orala doser upp till 20 mg/kg/dag. Systemexponeringen vid denna dos representerar 2–3 gånger den kliniska exponeringen vid rekommenderad klinisk dos på 2 g/dag hos njurtransplanterade patienter och 1,3–2 gånger den kliniska exponeringen vid rekommenderad klinisk dos på 3 g/dag hos hjärttransplanterade patienter. I en fertilitets- och reproduktionsstudie på honråttor orsakade orala doser på 4,5 mg/kg/dag missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma i frånvaro av maternell toxicitet.

Systemexponeringen vid denna dos var cirka 0,5 gånger den kliniska exponeringen vid rekommenderad klinisk dos på 2 g/dag till njurtransplanterade patienter och cirka 0,3 gånger den kliniska exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen på 3 g/dag till hjärttransplanterade patienter. Inga effekter på fertilitet eller reproduktiva parametrar var uppenbara hos mödrarna eller i nästa generation.

Mykofenolatmofetil har måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Mykofenolatmofetil kan orsaka somnolens, förvirring, yrsel, skakningar och hypotension och därför bör patienter rådas att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner.

Rapporter om överdosering med mykofenolatmofetil har inkommit från kliniska studier och efter marknadsintroduktionen. I de allra flesta av dessa fall rapporterades antingen inga biverkningar eller så

var de i linje med läkemedlets kända säkerhetsprofil och hade ett gynnsamt utfall. Enstaka allvarliga biverkningar inklusive ett fatalt fall observerades emellertid efter marknadsintroduktionen Det förmodas att en överdosering av mykofenolatmofetil möjligen kan resultera i en för stark suppression av immunsystemet och att känsligheten för infektioner samt benmärgssuppression ökar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om neutropeni utvecklas skall doseringen med mykofenolatmofetil avbrytas eller dosen sänkas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin kan avlägsna MPA genom att minska den enterohepatiska recirkulationen av läkemedlet (se avsnitt Farmakokinetik).

Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan mykofenolatmofetils immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1,5 g 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering.

På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligen sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca 6–12 tim efter doseringen. Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca 40 %-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation.

Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97 % av MPA bundet till plasma-albumin.

Under den tidiga post-transplantationsperioden (< 40 dagar efter transplantationen) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och C_max för MPA ungefär 30% respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3–6 månader efter transplantationen).

MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas (isoform UGT1A9) till den inaktiva fenol- glukuronid av MPA (MPAG). In vivo återomvandlas MPAG till fritt MPA via enterohepatisk recirkulation. En mindre acylglukuronid (AcMPAG) bildas också. AcMPAG är farmakologiskt aktivt och tros vara ansvarig för vissa av MFFs biverkningar (diarré, leukopeni).

En försumbar mängd av substansen (< 1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden vid oral administrering av radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93 % i urin och 6 % i feces. Större delen (ca 87 %) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG.

Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 μg/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. Genom att interferera med enterohepatisk recirkulation av läkemedlet minskar gallsyrabindare såsom kolestyramin AUC för MPA (se avsnitt Överdosering).

MPAs disposition är beroende av flera transportörer. Organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) och “multidrug resistance-associated protein 2” (MRP2) är involverade i MPAs disposition; OATP isoformer, MRP2 och ”breast cancer resistance protein” (BCRP) är transportörer förknippade med glukuronidernas biliära utsöndring. “Multidrug resistance protein 1” (MDR1) kan också transportera MPA, men dess bidrag verkar vara begränsad till absorptionsprocessen. I njurarna kan MPA och dess metaboliter kraftigt interagera med renala anjontransportörer.

Enterohepatisk recirkulation stör korrekt bestämning av MPAs dispositionsparametrar, endast skenbara värden kan indikeras. Hos friska frivilliga och patienter med autoimmuna sjukdomar observerades ungefärliga värden för clearance på 10,6 l/tim respektive 8,27 l/tim och värden för halveringstid på 17 timmar observerades. Hos transplanterade patienter var medelvärden för clearance högre (intervall 11,9– 34,9 l/tim) och medelvärden för halveringstid var kortare (5–11 timmar) med liten skillnad mellan njur-, lever- eller hjärttransplanterade patienter. Hos individuella patienter varierade dessa elimineringsparametrar baserat på typ av samtidig behandling med andra immunsuppressiva medel, tid efter transplantation, koncentration av plasmaalbumin och njurfunktion. Dessa faktorer förklarar varför minskad exponering för mykofenolat ses när mykofenolatmofetil administreras tillsammans med ciklosporin (se avsnitt Interaktioner) och varför plasmakoncentrationerna tenderar att öka över tid jämfört med vad som observeras direkt efter transplantationen.

Nedsatt njurfunktion I en enkeldosstudie (6 försökspersoner/grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1,73 m²) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28– 75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos vari genomsnitt AUC-värdet för MPAG 3–6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala

utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas.

Försenad start av renal transplantatfunktion

Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC_{0-12 tim} för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC_{0-12 tim} för MPAG var 2–3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av mykofenolatmofetil verkar inte vara nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPA-glukuroniderings- förmågan. Effekter av leversjukdomen på denna process beror troligen på sjukdomen ifråga. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt.

Pediatrisk population

Hos 33 pediatriska njurtransplanterade patienter fastställdes att den dos som förutspåddes ge en AUC_{0–12 h} för MPA som var närmast målet för exponering på 27,2 h⋅mg/l var 600 mg/m² och att beräknade doser baserade på uppskattad kroppsyta minskade interindividuell variabilitet (variationskoefficient (CV)) med cirka 10%. Därför föredras dosering baserad på kroppsyta i stället för dosering baserad på kroppsvikt.

Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos upp till 55 pediatriska patienter (ålder 1 till 18 år) som efter njurtransplantation givits 600 mg/m² upp till 1 g/m² mykofenolatmofetil peroralt två gånger dagligen. Denna dos åstadkom AUC-värden för MPA som överensstämde med de som sågs hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit mykofenolatmofetil i en dos av 1 g två gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden enligt tabell 3 nedan. AUC-värdena för MPA över de pediatriska åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen.

För levertransplanterade pediatriska patienter har en öppen studie med avseende på säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik av oralt mykofenolatmofetil inkluderat 7 utvärderbara patienter som samtidigt behandlades med ciklosporin och kortikosteroider. Dosen som förutsågs uppnå en exponering på 58 h⋅mg/l under den stabila perioden efter transplantation beräknades. Medelvärdet ± SD AUC_{0–12 h} (justerat till en dos på 600 mg/m²) var 47,0±21,8 h⋅mg/l, justerat C_max var 14,5±4,21 mg/l, med en mediantid till maximal koncentration på 0,75 h. För att uppnå målet för AUC_{0–12 h} på 58 h⋅mg/l sent efter transplantationen skulle en dos i intervallet 740–806 mg/m² två gånger dagligen därför ha krävts i studiepopulationen.

En jämförelse av dosnormaliserade (till 600 mg/m2) AUC-värden för MPA gjordes hos 12 njurtransplanterade pediatriska patienter under 6 års ålder vid 9 månader efter transplantation med värdena hos 7 levertransplanterade pediatriska patienter [medianålder 17 månader (intervall: 10–60 månader vid inkludering)] vid 6 månader och senare efter transplantation. Jämförelsen visade att AUC-värdena vid samma dos i genomsnitt var 23% lägre hos levertransplanterade pediatriska patienter jämfört med njurtransplanterade pediatriska patienter. Detta överensstämmer med behovet av högre dosering hos vuxna levertransplanterade patienter jämfört med vuxna njurtransplanterade patienter för att uppnå samma exponering.

Hos vuxna transplanterade patienter som fått samma dos av mykofenolatmofetil ses en likartad exponering av MPA bland njurtransplanterade och hjärttransplanterade patienter. I linje med den etablerade likheten i

MPA-exponering mellan pediatriska njurtransplanterade patienter och vuxna njurtransplanterade patienter vid deras respektive godkända doser, är slutsatsen av befintliga data att MPA-exponering med den rekommenderade dosen är likartad hos pediatriska hjärttransplanterade patienter och vuxna hjärttransplanterade patienter.

AUC_{0–12 h}=area under kurvan för plasmakoncentrationstid 0 till 12 tim; KI=konfidensintervall; C_max=maximal koncentration; MPA=mykofenolsyra; SD=standardavvikelse; n=antal patienter. ^A I de pediatriska åldersgrupperna justeras C_max och AUC_{0–12 h} till en dos på 600 mg/m²: (95% konfidensintervall (KI) endast för AUC_{0–12 h} dag 7); i den vuxna gruppen justeras AUC_{0–12 h} till en dos på 1 g.

^B p-värdet representerar det kombinerade p-värdet för de tre större pediatriska åldersgrupperna och noteras endast om signifikant (p < 0,05).

^C Åldersgruppen < 2 år är en delgrupp av åldersgruppen < 6 år: inga statistiska jämförelser gjordes. ^D n=20.

^E Data för en patient fanns inte tillgängliga på grund av provtagningsfel.

^F n=16.

Äldre

Farmakokinetiken för mykofenolatmofetil och dess metaboliter har inte visat sig förändras hos äldre patienter (≥ 65 år) jämfört med yngre transplanterade patienter.

Patienter som tar orala preventivmedel

En studie på samtidig behandling med mykofenolatmofetil (1 g 2 gånger dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av mykofenolatmofetil på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppressiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant. Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se även avsnitt Interaktioner).

I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 – 3 gånger högre systemexponering (AUC eller C_max) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3 – 2 gånger högre systemexponering (AUC eller C_max) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn).

Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, såsom hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet.

Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg/kg/dygn. Systemexponeringen vid denna dos var 2 – 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3 – 2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4,5 mg/kg/dygn orsakade, i en annan fertilitets- och reproduktionsundersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation.

I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg/kg/dygn för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) och vid 90 mg/kg/dygn för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter (se avsnitt Graviditet och amning).

Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) för mottagare av njurtransplantat. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller

mindre än exponeringen vid rekommenderad dos. Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet (se avsnitt Biverkningar).

Studier avseende miljöriskbedömning har visat att den aktiva substansen MPA kan utgöra en risk för grundvattnet via strandfiltrering.

Kapsel

Mikrokristallin cellulosa Hydroxipropylcellulosa Povidon K90 Kroskarmellosnatrium Talk Magnesiumstearat

Kapselns övre del

Gelatin Natriumlaurylsulfat Indigokarmin aluminiumpigment (E 132) Titandioxid (E 171)

Kapselns undre del

Gelatin Natriumlaurylsulfat Röd järnoxid (E 172) Gul järnoxid (E 172) Titandioxid (E 171)

Märkbläck

Shellack Svart järnoxid (E 172)

Ej relevant.

2 år.

Förvaras vid högst 30°C.

De hårda kapslarna är förpackade i PVC/PVdC/aluminium blister som är insatta i en kartong.

Förpackningsstorlekar:

Blister: 20, 50, 60, 90, 100, 150, 250 eller 300 hårda kapslar

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg, hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 250 mg mykofenolatmofetil.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 2300 Köpenhamn S Danmark

42397

Datum för det första godkännandet: 2010-07-16
Datum för den senaste förnyelsen: 2015-04-29

2026-06-10