Ongentys

Rekommenderad dos är 50 mg opikapon.

Ongentys ska tas en gång dagligen vid sänggåendet och minst en timme före eller efter levodopakombinationer.

Dosjuteringar av medel mot parkinsonism

Ongentys ska administreras som ett tillägg till levodopabehanding och förstärker effekterna av levodopa. Det är således ofta nödvändigt att justera levodopadosen genom att förlänga doseringsintervallen och/eller minska mängden levodopa per dos inom de första dagarna till veckorna efter att behandling med opikapon har påbörjats, i enlighet med patientens kliniska tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Glömd dos

Om en dos glöms bort, ska nästa dos tas som planerat. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se även avsnitt Farmakokinetik).

Försiktighet måste iakttas hos patienter ≥ 85 år eftersom erfarenheten är begränsad hos denna åldersgrupp.

Nedsatt njurfunktion

Det krävs ingen dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion eftersom opikapon inte utsöndras via njurarna (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A). Den kliniska erfarenheten hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) är begränsad. Försiktighet ska iakttas hos dessa patienter och dosjustering kan vara nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Det saknas klinisk erfarenhet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och därför rekommenderas inte Ongentys till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av opikapon för en pediatrisk population med Parkinsons sjukdom och motoriska fluktuationer.

Oral användning.

Kapslarna ska sväljas hela med vatten.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Feokromocytom, paragangliom eller andra tumörer som utsöndrar katekolamin.

Neuroleptiskt malignt syndrom och/eller icke-traumatisk rabdomyolys i anamnesen.

Samtidig användning av monoaminoxidashämmare (MAO-A- och MAO-B-hämmare) (t.ex. fenelzin, tranylcypromin och mokoblemid) andra än de som används för behandling av Parkinsons sjukdom (se avsnitt Interaktioner).

Ongentys är avsett som tilläggsbehandling till levodopa/DOPA dekarboxylashämmare (DDC-hämmare) hos vuxna patienter med Parkinsons sjukdom och motoriska end-of-dose-fluktuationer som inte kan stabiliseras på dessa kombinationer.

Ongentys ska administreras som tillägg till levodopabehandling. Den försiktighet som gäller för levodopabehandling ska således också beaktas för Ongentys. Opikapon förstärker effekterna av levodopa. För att minska levodoparelaterade dopaminerga biverkningar (t.ex. dyskensi, hallucinationer, illamående, kräkningar och ortotstatisk hypotension) är det ofta nödvändigt att justera den dagliga dosen av levodopa genom att förlänga doseringsintervallen och/eller minska mängden levodopa per dos de första dagarna till veckorna efter att behandling med Ongentys påbörjats, i enlighet med patientens kliniska tillstånd (se avsnitt Dosering).

Om behandlingen med Ongentys sätts ut är det nödvändigt att justera doseringen av andra antiparkinsonbehandlingar, särskilt levodopa, för att uppnå tillräcklig kontroll av symtomen.

Patienter och vårdgivare ska känna till att impulskontrollstörningar inklusive patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässiga utgifter och köp, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan uppstå hos patienter behandlade med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar. Patienterna ska kontrolleras regelbundet för utvecklande av impulskontrollstörningar och en översyn av behandlingen rekommenderas om sådana symtom uppstår.

Ökning av leverenzymer har rapporterats i studier med nitrokatekol som hämmar katekol-O-metyltransferas (COMT). Hos patienter som upplever progressiv anorexi, asteni och viktminskning under en relativt kort tidsperiod bör en medicinsk bedömning inklusive leverfunktion övervägas.

Ongentys innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Ongentys innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var sjukdomar i centrala och perifera nervsystemet. Dyskinesi var den vanligaste rapporterade behandlingsrelaterade biverkningen (17,7 %).

I tabellen nedan (tabell 1) visas alla biverkningar efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (> 1/100, < 1/10), mindre vanliga (> 1/1 000, < 1/100), sällsynta (> 1/10 000, < 1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i Bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot parkinsonism, övriga dopaminerga preparat, ATC-kod: N04BX04

Opikapon är en perifer, selektiv reversibel katekol-O-metyltransferas (COMT)-hämmare med hög bindningsaffinitet (sub-pikomolär) som resulterar i en långsam komplex dissociationshastighetskonstant och en lång verkningstid (> 24 timmar) in vivo.

I närvaro av en DOPA dekarboxylashämmare (DDC-hämmare) blir COMT det huvudsakliga metaboliserande enzymet för levodopa. Det katalyserar dess omvandling till 3-O-metyldopa (3-OMD) i hjärnan och perifert. Hos patienter som tar levodopa och perifera DDC-hämmare, som karbidopa eller benserazid, ökar opikapon plasmanivåerna av levodopa och förbättrar därmed levodopas kliniska svar.

Opikapon visade en tydlig (> 90 %) och långvarig (> 24 timmar) COMT-hämning hos friska individer efter administrering av 50 mg opikapon.

Vid steady-state ökade 50 mg opikapon signifikant levodopas systemexponering cirka 2 gånger jämfört med placebo efter oral administrering av antingen 100/25 mg levodopa/karbidopa eller 100/25 mg levodopa/benserazid administrerat 12 timmar efter opikapondosen.

Effekten och säkerheten för opikapon har påvisats i två dubbelblinda, placebo- och aktiv komparator- (endast studie 1) kontrollerade fas 3-studier med 1 027 randomiserade vuxna patienter med Parkinsons sjukdom behandlade med levodopa/DDC-hämmare (ensamt eller i kombination med andra läkemedel mot parkinsonism) och motoriska end-of-dose-fluktuationer i upp till 15 veckor. Vid screening var medelåldern lika i alla behandlingsgrupperna i båda studierna, mellan 61,5 och 65,3 år. Patienterna hade sjukdom med svårighetsgrad 1 till 3 (modifierad Hoehn och Yahr) vid ON, blev behandlade med 3 till 8 dagliga doser av levodopa/DDC-hämmare och hade en genomsnittlig OFF-tid på minst 1,5 timme. I båda studierna behandlades 783 patienter med 25 mg eller 50 mg opikapon eller placebo. I studie 1 behandlades 122 patienter med 5 mg opikapon och 122 patienter med 200 mg entakapon (aktivt jämförelseläkemedel). I de båda pivotala studierna behandlades de flesta av patienterna med levodopa med omedelbar frisättning/DDCI. Det var 60 patienter i de kombinerade fas 3-studierna som i huvudsak använde levodopa med kontrollerad frisättning (dvs. > 50 % av sina levodopa-/DDCI-formuleringar), av vilka 48 endast behandlades med levodopaformuleringar med

kontrollerad frisättning. Även om det saknas bevis för att effekten eller säkerheten för opikapon skulle påverkas av levodopaformuleringar med kontrollerad frisättning är erfarenheten av sådana formuleringar begränsad.

Opikapon visade klinisk effekt överlägsen placebo under den dubbelblinda behandlingsperioden både för den primära effektvariabeln som användes i de båda pivotala studierna, dvs. minskning av OFF-tid (tabell 2), andelen av OFF-tid-responders (dvs. en patient som haft en minskning av OFF-tid på minst 1 timme från baseline till resultatmått) (tabell 3), och för de flesta sekundära resultatmåtten hämtade från dagböcker.

Minskningen av LS mean av absolut OFF-tid från baseline till resultatmått i entakapongruppen var -78,7 minuter. Skillnaden i förändring av LS mean av OFF-tid för entakapon mot placebo i studie 1 var -30,5 minuter. Skillnaden i förändring av LS mean av OFF-tid för opikapon 50 mg mot entakapon var -24,8 minuter och non-inferiority för opikapon 50 mg mot entakapon påvisades (95 % konfidensintervall: -61,4, 11,8).

KI = konfidensintervall; LS mean = minsta kvadratmedelvärde; N = antal icke-saknade värden; OPC = opikapon. a. ON-tid utan besvärande dyskinesi=ON-tid utan besvärande dyskinesi + ON-tid utan dyskinesi

KI = konfidensintervall; N = totalt antal patienter; n = antal patienter med tillgänglig information; NA = ej tillämpligt; OPC = opikapon Amn: En responder var en patient som hade en minskning på minst 1 timme av absolut OFF-tid (OFF-tid- responder)

Resultaten av de öppna (OL) förlängningsstudierna med 1 års varaktighet på 862 patienter som fortsatte behandlingen efter de dubbelblinda studierna (studie 1-OL och studie 2-OL) indikerade att bibehållen effekt uppnåtts under de dubbelblinda studieperioderna. I OL-studierna började alla patienter med dosen 25 mg opikapon under den första veckan (7 dagar) oavsett tidigare behandling under den dubbelblinda perioden. Om motoriska end-of-dose fluktuationer inte var tillräckligt kontrollerade och tolerabiliteten tillät kunde opikapondosen ökas till 50 mg. Om oacceptabla dopaminerga biverkningar sågs justerades levodopadosen. Om det inte räckte för att hantera biverkningarna kunde opikapondosen titreras ned. För andra biverkningar kunde dosen av levodopa och/eller opikapon justeras.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för opikapon för alla grupper av den pediatriska populationen för Parkinsons sjukdom och motoriska fluktuationer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Hård kapsel (kapsel)

Ljusblå kapslar, storlek 1, cirka 19 mm, präglade med ”OPC 25” på ovandelen och ”Bial” på underdelen.

Mörkblå kapslar, storlek 1, cirka 19 mm, präglade med ”OPC 50” på ovandelen och ”Bial” på underdelen.

Kombination av opikapon och MAO-hämmare kan leda till hämning av majoriteten av de vägar som svarar för katekolaminers metabolism. På grund av detta är samtidig användning av opikapon och andra MAO-hämmare (t.ex. fenelzin, tranylcypromin och moklobemid) än sådana som används för behandling av Parkinsons sjukdom kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning av opikapon och MAO-hämmare för behandling av Parkinsons sjukdom, t.ex. rasagilin (upp till 1 mg/dag) och selegilin (upp till 10 mg/dag i oral formulering eller 1,25 mg/dag i formulering för buckal absorption) är tillåten.

Det saknas erfarenhet om användning av opikapon tillsammans med MAO-B-hämmaren safinamid. Därför ska samtidigt användning övervägas med försiktighet.

Opikapon kan påverka metabolismen av läkemedel som innehåller en katekolgrupp som metaboliseras av COMT, t.ex. rimiterol, isoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dopexamin eller dobutamin, och leda till ökade effekter av dessa läkemedel. Noggrann kontroll av patienter som behandlas med dessa läkemedel rekommenderas vid användning av opikapon.

Det finns begränsad erfarenhet av opikapon vid samtidig användning av tricykliska antidepressiva och noradrenalinåterupptagshämmare (t.ex. venlafaxin, maprotilin och desipramin). Därför ska samtidig användning övervägas med försiktighet.

En studie som genomfördes på friska frivilliga visade att när en enkeldos opikapon på 50 mg administrerades tillsammans (inom 1 timme) med en enkeldos kinidin (600 mg) minskade den systemiska exponeringen för opikapon med 37 % (AUC_0-tlast). Därför ska särskild hänsyn tas till de fall då kinidin måste administreras tillsammans med opikapon, eftersom samtidig administrering av dessa ska undvikas.

Opikapon är en svag hämmare av CYP2C8 och OATP1B1 in vitro, medan repaglinid är ett känsligt CYP2C8- och OATP1B1-substrat. En studie som genomfördes på friska individer visade att när repaglinid administrerades efter multipel administrering av opikapon 50 mg en gång dagligen förblev exponeringen för repaglinid oförändrad.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av opikapon i gravida kvinnor. Opikapon passerade placenta hos råttor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Ongentys rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Opikaponnivåerna i mjölken hos lakterande råttor motsvarade de i plasma. Det är okänt om opikapon eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Ongentys.

Effekterna av opikapon på human fertilitet har inte studerats. Djurstudier med opikapon visar inga skadliga effekter avseende fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Opikapon tillsammans med levodopa kan ha stor påverkan på förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Opikapon kan, tillsammans med levodopa, orsaka yrsel, symtomatisk ortostatism och somnolens. Försiktighet ska därför iakttas vid framförande av fordon eller användning av maskiner.

Det finns ingen känd specifik antidot. Lämplig symtomatisk och stödjande behandling ska administreras. Avlägsnande av opikapon genom magsköljning och/eller inaktivering genom administrering av aktivt kol ska övervägas.

Opikapon har en låg absorption (cirka 20 %). Farmakokinetiska resultat visade att opikapon absorberas snabbt med t_max 1,0 timme till 2,5 timmar efter administrering av en multipeldos en gång dagligen av upp till 50 mg opikapon.

In vitro-studier i opikapons koncentrationsintervall 0,3 till 30 μg/ml visade att bindning av ¹⁴C-opikapon till humana plasmaproteiner är hög (99,9 %) och koncentrationsoberoende. Bindningen av ¹⁴C-opikapon till plasmaproteiner påverkades inte av förekomsten av warfarin, diazepam, digoxin och tolbutamid, och bindningen av ¹⁴C-warfarin, 2-¹⁴C-diazepam, ³H-digoxin och ¹⁴C-tolbutamid var opåverkad av förekomsten av opikapon och opikaponsulfat, huvudmetaboliten hos människa.

Efter oral administrering är den skenbara distributionsvolymen för opikapon vid en dos på 50 mg 29 l med en variation mellan patienter på 36 %.

Sulfatering av opikapon tycks vara den huvudsakliga metaboliseringsvägen hos människa, vilket ger den inaktiva opikaponsulfatmetaboliten. Andra metaboliseringsvägar är glukuronidering, metylering och reduktion.

De högsta koncentrationerna i plasma efter en enkel dos på 100 mg ¹⁴C-opikapon är metaboliterna BIA 9-1103 (sulfat) och BIA 9-1104 (metylerad), 67,1 respektive 20,5 % av radioaktivt AUC. Andra metaboliter sågs inte i kvantifierbara koncentrationer i majoriteten av de plasmaprov som samlades in i en massbalansstudie.

Den minskade metaboliten av opikapon (som befunnits vara aktiv i icke-kliniska studier) är en mindre metabolit i human plasma och motsvarade mindre än 10 % av total systemexponering för opikapon.

I in vitro-studier på humana levermikrosomer observerades en mindre hämning av CYP1A2 och CYP2B6. Alla minskningar av aktivitet inträffade i huvudsak vid den högsta koncentrationen av opikapon (10 µg/ml).

En in vitro-studie visade att opikapon hämmade CYP2C8-aktiviteten. En studie med enkeldos opikapon 25 mg visade en genomsnittlig ökning med 30 % av frekvensen, men inte omfattningen, av exponeringen för repaglinid (ett CYP2C8-substrat), när de två läkemedlen administrerades samtidigt. En andra studie som genomfördes visade att opikapon 50 mg vid steady-state inte hade någon effekt på den systemiska exponeringen för repaglinid.

Opikapon minskade CYP2C9-aktivitet genom kompetitiv/blandad hämning. Kliniska interaktionsstudier utförda med warfarin visade dock ingen effekt av opikapon på farmakodynamiken hos warfarin, ett CYP2C9-substrat.

Hos friska individer var elimineringshalveringstiden (t_1/2) för opikapon 0,7 timme till 3,2 timmar efter administrering av en multipeldos en gång dagligen av upp till 50 mg opikapon.

Efter dosering av multipeldoser en gång dagligen av opikon i doseringsintervallet 5 till 50 mg uppvisade opikaponsulfat en lång terminalfas med elimineringshalveringsvärden mellan 94 timmar och 122 timmar och, som en följd av den långa terminala elimeringshalveringstiden, uppvisade opikaponsulfat en hög ackumuleringskvot i plasma med värden nära 6,6.

Efter oral administrering är den skenbara distributionsvolymen för opikapon vid en dos på 50 mg 22 l/timme med en variation mellan patienter på 45 %.

Efter administrering av en oral dos ¹⁴C-opikapon var den huvudsakliga utsöndringsvägen för opikapon och dess metaboliter feces, vilket svarar för 58,5 % till 76,8 % av den administrerade radioaktiviteten (genomsnitt 67,2 %). Kvarstående radioaktivitet utsöndrades i urin (genomsnitt 12,8 %) och via utandningsluft (genomsnitt 15,9 %). I urin var den primära metaboliten glukoronidmetaboliten för opikapon medan modersubstansen och övriga metaboliter generellt var under kvantifieringsgränsen. Slutsatsen blir därför att njurarna inte är den primära utsöndringsvägen. Det kan således antas att opikapon och dess metaboliter i huvudsak utsöndras i feces.

Opikaponexponering ökade på ett dosproportionellt sätt efter dosering av multipeldoser en gång dagligen av upp till 50 mg opikapon.

Effekt av transportörer på opikapon In vitro-studier har visat att opikapon inte transporteras av OATP1B1, utan av OATP1B3 och efflux av P-gp och BCRP. BIA 9-1103, dess huvudmetabolit, transporterades av OATP1B1 och OATP1B3, och efflux av BCRP, men är inte ett substrat för P-gp/MDR1 effluxtransportör.

Effekt av opikapon på transportörer

Både in vitro- och in vivo-studier tyder på att opikapon vid kliniskt relevanta koncentrationer inte förväntas hämma transportörerna OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 och MATE2-K.

Farmakokinetiken för opikapon utvärderades på äldre patienter (65-78 år) efter 7 dagars administrering av 30 mg multipeldos. En ökning av både frekvens och omfattning av systemisk exponering observerades för den äldre populationen vid jämförelse med den yngre populationen. Hämning av S-COMT-aktiviteten var signifikant högre hos äldre patienter. Storleken på den här effekten anses inte ha klinisk relevans.

Det finns inget samband mellan exponering av opikapon och kroppsvikt i intervallet 40-100 kg.

Den kliniska erfarenheten hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) är begränsad. Farmakokinetiken för opikapon utvärderades hos friska individer och patienter med måttligt nedsatt kronisk leverfunktion efter administrering av en dos på 50 mg. Biotillgängligheten för opikapon var signifikant högre hos patienter med kroniskt måttligt nedsatt leverfunktion och inga säkerhetsproblem observerades. Eftersom opikapon används som tilläggsbehandling till levodopa kan dosjustering behöva övervägas baserat på ett eventuellt ökat levodopa-dopaminergt svar och tillhörande tolerans. Det saknas klinisk erfarenhet från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för opikapon har inte direkt utvärderats hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion. En utvärdering med 50 mg opikapon utfördes dock på patienter inkluderade i de båda fas 3-studierna med GFR/1,73 m² < 60 ml/min (dvs. måttligt nedsatt elimineringskapacitet i njurarna) och användning av poolade BIA 9-1103-data (huvudmetaboliten för opikapon). Plasmanivåerna för BIA 9-1103 påverkades inte hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion och således behöver inga dosjusteringar övervägas.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Opikapon påverkade inte han- och honfertilitet eller prenatal utveckling hos råttor vid exponeringsnivåer 22 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa. Dräktiga kaniner tolererade opikapon mindre väl vilket ledde till maximala systemiska exponeringsnivåer kring eller under det terapeutiska intervallet. Även om embryofetal utveckling hos kaniner inte påverkades negativt ansågs studien inte vara prediktiv för riskbedömning hos människa.

Laktosmonohydrat Natriumstärkelseglykolat, typ A Majsstärkelse, pregelatiniserad Magnesiumstearat

Gelatin Indigokarmin aluminium lake (E 132) Erytrosin (E 127) Titandioxid (E 171)

Ongentys 25 mg hårda kapslar Shellack Propylenglykol Ammoniaklösning, koncentrerad Indigokarmin aluminium lake (E 132)

Ongentys 50 mg hårda kapslar Shellack Titandioxid (E 171) Propylenglykol Ammoniaklösning, koncentrerad Simetikon

Ej relevant.

HDPE-flaskor: 3 år Blister: 5 år

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Blister: Förvaras i originalblistret. Fuktkänsligt.

HDPE-flaskor: Förvara flaskan väl försluten. Fuktkänsligt.

Ongentys 25 mg hårda kapslar Vit flaska av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropylen (PP) innehållande 10 eller 30 kapslar.

OPA/Al/PVC//Al-blister innehållande 10 eller 30 kapslar.

Ongentys 50 mg hårda kapslar

Vit flaska av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropylen (PP) innehållande 10, 30 eller 90 kapslar.

OPA/Al/PVC//Al-blister innehållande 10, 30 eller 90 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ongentys 25 mg hårda kapslar Ongentys 50 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 25 mg opikapon.

En hård kapsel innehåller 171,9 mg laktos (som monohydrat)

En hård kapsel innehåller 50 mg opikapon.

En hård kapsel innehåller 148,2 mg laktos (som monohydrat) För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Bial - Portela & Cª, S.A.

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugal Tel:+351 22 986 61 00 Fax: +351 22 986 61 90 e-post: info@bial.com

EU/1/15/1066/001-010

Datum för det första godkännandet: 24 juni 2016
Datum för den senaste förnyelsen: 18 februari 2021

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats