Onpattro

Behandling ska påbörjas under överinseende av läkare som har kunskap om hantering av amyloidos.

Den rekommenderade dosen av Onpattro är 300 mikrogram per kg kroppsvikt administrerat som intravenös (i.v.) infusion en gång var tredje vecka.

Doseringen baseras på faktisk kroppsvikt. För patienter som väger ≥ 100 kg är den maximala rekommenderade dosen 30 mg.

Behandlingen ska påbörjas så tidigt som möjligt efter symtomdebut (se avsnitt Farmakodynamik). Beslut om att fortsätta behandlingen hos patienter vars sjukdom progredierar till polyneuropati i stadium 3 tas av behandlande läkare baserat på den totala nytta-riskbedömningen (se avsnitt Farmakodynamik).

Tillskott med ungefär 2 500 IE vitamin A per dag rekommenderas för patienter som behandlas med Onpattro (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Alla patienter bör få premedicinering före administrering av Onpattro för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner (IRR) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vart och ett av följande läkemedel ska ges på dagen för Onpattro-infusion, minst 60 minuter innan infusionen påbörjas:

• intravenös kortikosteroid (dexametason 10 mg eller motsvarande)

• peroralt paracetamol (500 mg)

• intravenös H1-blockerare (difenhydramin 50 mg eller motsvarande)

• intravenös H2-blockerare (famotidin 20 mg eller motsvarande).

För premedicinering som inte finns tillgänglig eller inte tolereras intravenöst kan motsvarande läkemedel administreras peroralt.

Om kliniskt indicerat kan kortikosteroiddosen trappas ned i steg om högst 2,5 mg till en minimidos på 5 mg dexametason (i.v.) eller motsvarande. Patienten bör ha fått minst tre på varandra följande i.v.-infusioner av Onpattro utan att uppleva några IRR före varje minskning av premedicinering med kortikosteroid.

Ytterligare eller högre doser av ett eller flera premedicineringsläkemedel kan vid behov administreras för att minska risken för IRR (se avsnitten Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Om en dos har missats ska Onpattro administreras så snart som möjligt.

• Om Onpattro administreras inom 3 dagar efter den missade dosen ska dosering fortsätta enligt patientens ursprungliga schema.

• Om Onpattro administreras mer än 3 dagar efter den missade dosen ska dosering fortsätta var tredje vecka därefter.

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 års ålder (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ 1 x övre normalgränsen (upper limit of normal, ULN) och aspartataminotransferas [ASAT] > 1 x ULN eller bilirubin > 1,0 till 1,5 x ULN och alla ASAT-värden). Onpattro har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion och bör inte användas hos sådana patienter om inte den förväntade kliniska nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig vid lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m²). Onpattro har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom och bör inte användas hos sådana patienter om inte den förväntade kliniska nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Onpattro för barn eller ungdomar < 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Onpattro är avsett för intravenös användning.

• Onpattro måste spädas före intravenös infusion (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

• En särskilt avsatt slang med ett infusionsset försett med ett inbyggt infusionsfilter av typen

1,2 mikrometer polyetersulfonfilter (PES-filter) måste användas. Infusionsseten och slangarna måste vara fria från di(2-etylhexyl)ftalat (DEHP).

• Den spädda lösningen med Onpattro ska infunderas intravenöst under ungefär 80 minuter med en initial infusionshastighet på ungefär 1 ml/min under de första 15 minuterna, följt av en ökning till ungefär 3 ml/min under resten av infusionen. Infusionstiden kan ökas i händelse av en IRR (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Onpattro måste administreras genom en intravenös infart med fritt flöde. Infusionsstället ska övervakas för eventuell infiltration under administrering. Misstänkt extravasering ska hanteras i enlighet med lokala standardrutiner för icke-kärlretande ämnen.

• Patienten ska observeras under infusion och, om kliniskt indicerat, efter infusion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Det intravenösa infusionssetet ska spolas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) efter slutförd infusion för att säkerställa att allt läkemedel har administrerats.

Infusion av Onpattro i hemmet kan övervägas för patienter som har tolererat minst 3 infusioner väl på kliniken. Beslut om att patient ska få infusioner i hemmet ska tas efter utvärdering och rekommendation av den behandlande läkaren. Infusioner i hemmet ska administreras av sjukvårdspersonal.

Svår överkänslighet (t.ex. anafylaxi) mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller 2.

IRR har observerats hos patienter som behandlats med Onpattro. Hos de patienter som upplevt en IRR så upplevde majoriteten sin första IRR under någon av de första två infusionerna (se avsnitt Biverkningar). De vanligaste symtomen (rapporterades hos ≥ 2 % av patienter) på IRR var rodnad/värmevallning, ryggsmärta, illamående, buksmärta, dyspné och huvudvärk genomgående i kliniska studier. IRR kan även omfatta hypotension och synkope.

För att minska risken för IRR ska patienter få premedicinering på dagen för infusion med Onpattro, minst 60 minuter innan infusionen påbörjas (se avsnitt Dosering). Om en IRR inträffar, bör man överväga att sänka hastigheten på eller avbryta infusionen och ge medicinsk behandling (t.ex. kortikosteroider eller annan symtomatisk behandling) enligt vad som är kliniskt indicerat. Om infusionen avbryts, kan man överväga att återuppta den med en långsammare infusionshastighet efter att symtomen återgått till det normala. Infusionen ska sättas ut permanent i händelse av allvarlig eller livshotande IRR.

En del patienter som upplever IRR kan ha fördel av en långsammare infusionshastighet eller ytterligare eller högre doser av ett eller flera premedicineringsläkemedel i samband med efterföljande infusioner för att minska risken för IRR.

Genom att minska TTR-protein i serum leder Onpattro-behandling till en minskning av vitamin A (retinol)-nivåer i serum (se avsnitt Farmakodynamik). Vitamin A-nivåer i serum under den nedre normalgränsen ska korrigeras och alla ögonsymtom eller -tecken orsakade av vitamin A-brist bör utvärderas före initiering av behandling.

Patienter som får Onpattro bör ta peroralt tillskott på ungefär 2 500 IE vitamin A per dag för att minska den potentiella risken för okulär toxicitet på grund av vitamin A-brist. Konsultation för oftalmologisk bedömning rekommenderas om patienter utvecklar ögonsymtom som tyder på vitamin A-brist, inklusive försämrat mörkerseende eller nattblindhet, ihållande torra ögon, ögoninflammation, inflammation eller sårbildning på hornhinnan, hornhinneförtjockning eller perforation av hornhinnan.

Vitamin A-nivåer i serum bör inte användas som vägledning för tillskott av vitamin A under behandling med Onpattro (se avsnitt Interaktioner).

Under graviditetens första 60 dagar kan både för höga och för låga vitamin A-nivåer vara förknippade med en ökad risk för fosterskador. Därför ska graviditet uteslutas före initiering av Onpattro och fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod. Om en kvinna planerar att bli gravid ska Onpattro och tillskott av vitamin A sättas ut och vitamin A-nivåerna i serum ska övervakas och ha återgått till de normala innan befruktningsförsök inleds.

I händelse av en oplanerad graviditet ska Onpattro sättas ut (se avsnitt Graviditet och amning). Tillskott av vitamin A bör sättas ut under den första trimestern, såvida inte den gravida kvinnan har kliniska tecken på vitamin A-brist. Om sådana tecken finns bör tillskott av vitamin A inte överstiga 2 500 IE per dag. Därefter ska tillskott av vitamin A på 2 500 IE per dag återupptas under den andra och tredje trimestern om vitamin A-nivåerna i serum ännu inte återgått till de normala, på grund av den ökade risken för vitamin A-brist under den tredje trimestern.

Detta läkemedel innehåller 3,99 mg natrium per ml vilket motsvarar 0,2 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för en vuxen.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter behandlade med Onpattro var perifert ödem (29,7 %) och infusionsrelaterade reaktioner (18,9 %). En patient (0,7 %) avbröt behandlingen under kliniska studier på grund av en infusionsrelaterad reaktion.

Biverkningarna presenteras enligt föredragen terminologi enligt MedDRA och MedDRA-databasen om klassificering av organsystem enligt frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad. Frekvensen för biverkningarna uttrycks enligt följande kategorier:

• Mycket vanliga (≥ 1/10)

• Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

• Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Symtom på IRR omfattar men är inte begränsade till: artralgi eller smärta (inklusive smärta i rygg, nacke eller muskuloskeletal smärta), värmevallning/rodnad (inklusive erytem i ansiktet eller varm hud), illamående, buksmärta, dyspné eller hosta, dysfoni, obehag i bröstet eller bröstsmärta, huvudvärk, utslag, klåda, frossa, yrsel, utmattning, ökad hjärtfrekvens eller hjärtklappning, hypotoni som kan omfatta synkope, hypertoni och ansiktsödem.

I kliniska studier fick alla patienter premedicinering med en kortikosteroid, paracetamol samt H1- och H2-blockerare för att minska risken för IRR. I den dubbelblindade placebokontrollerade studien upplevde 18,9 % av patienter som behandlades med Onpattro IRR jämfört med 9,1 % av placebobehandlade patienter. Hos patienter behandlade med Onpattro var alla IRR antingen lindriga (95,2 %) eller måttliga (4,8 %) i svårighetsgrad. Bland patienter som behandlades med Onpattro och som upplevde en IRR upplevde 78,6 % en första IRR under någon av de första två infusionerna. Frekvensen av IRR minskade med tiden. Vissa patienter upplevde fortfarande IRR efter 18 månaders behandling och hos en del patienter fortsatte IRR att vara frekventa. Få IRR ledde till avbrytande av infusion. IRR ledde till permanent utsättning av Onpattro hos < 1 % av patienter i kliniska studier. För klinisk handläggning av IRR, se avsnitt Varningar och försiktighet.

I den placebokontrollerade studien rapporterades perifert ödem hos 29,7 % av patienter som behandlades med Onpattro och 22,1 % av placebobehandlade patienter. Alla händelser var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och ledde inte till utsättning av behandling. Hos patienter som behandlades med Onpattro minskade frekvensen av händelser över tid.

Extravasering observerades vid < 0,5 % av infusionerna i kliniska studier. Tecken och symtom omfattade flebit eller tromboflebit, svullnad vid infusions- eller injektionsstället, dermatit (subkutan inflammation), cellulit, erytem eller rodnad vid injektionsstället, sveda eller smärta vid injektionsstället.

I en öppen studie på 23 patienter med hATTR amyloidos och progredierande polyneuropati efter levertransplantation, stämde säkerhetsprofilen för patisiran överens med den som framkommit i tidigare kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik).

Antikroppar mot Onpattro utvärderades genom att mäta antikroppar specifika mot PEG₂₀₀₀-C-DMG, en lipidkomponent som är exponerad på ytan av Onpattro. I de placebokontrollerade och öppna kliniska studierna utvecklade 7 av 194 (3,6%) av patienter med hATTR-amyloidos antikroppar mot läkemedlet under behandling med Onpattro. En ytterligare patient hade tidigare existerande antikroppar mot läkemedlet. Antikroppstitrar mot läkemedlet var låga och övergående utan bevis på effekt på klinisk effekt, säkerhetsprofil eller farmakokinetiska eller farmakodynamiska profiler för Onpattro.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC-kod: N07XX12

Onpattro innehåller patisiran, en dubbelsträngad liten interfererande ribonukleinsyra (small interfering ribonucleic acid, siRNA) som specifikt riktar sig mot en genetisk bevarad sekvens i den icke-translaterade 3’-regionen av alla variant- och vildtyp-TTR-mRNA. Patisiran är formulerat som lipidnanopartiklar för att leverera siRNA till hepatocyter, den primära källan för TTR-protein i cirkulationen. Genom en naturlig process som kallas RNA-interferens (RNAi) orsakar patisiran katalytisk nedbrytning av TTR-mRNA i levern vilket leder till en minskning av TTR-protein i serum.

Genomsnittligt serum-TTR minskades med ungefär 80 % inom 10 till 14 dagar efter en enstaka dos med 300 mikrogram per kg Onpattro. Med upprepade doser var tredje vecka var genomsnittlig minskning av serum-TTR efter 9 och 18 månader med behandling 83 % respektive 84 %. Minskningen av serum-TTR bibehölls med fortsatt dosering

Serum-TTR är en bärare av retinolbindande protein som underlättar transporten av vitamin A i blodet. Genomsnittliga minskningar med retinolbindande protein på 45 % och vitamin A på 62 % i serum observerades under 18 månader (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Onpattros effekt studerades i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie med 225 hATTR-amyloidos-patienter med en TTR-mutation och symtomatisk polyneuropati. Patienter randomiserades i förhållandet 2:1 till att få 300 mikrogram per kg Onpattro eller placebo via intravenös infusion en gång var tredje vecka under 18 månader. Alla patienter fick premedicinering med en kortikosteroid, paracetamol samt H1- och H2-blockerare.

I studien fick 148 patienter Onpattro och 77 patienter fick placebo. Medianpatientålder vid baslinjen var 62 (intervall 24 till 83) år och 74 % av patienterna var män, 26 % var kvinnor. Trettionio (39) olika TTR-mutationer var representerade. De vanligaste (≥ 5 %) var V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) och S50R (5 %). Ungefär 10 % av patienterna hade en V30M-mutation och tidig symtomdebut (< 50 års ålder). Vid baslinjen hade 46 % av patienterna sjukdom i stadie 1 (oförsämrad gångförmåga, mestadels lindrig sensorisk, motorisk och autonom neuropati i nedre extremiteter) och 53 % hade sjukdom i stadie 2 (krävde assistans i samband med gång, mestadels måttlig försämringsprogression i nedre extremiteter, övre extremiteter och bål). Ungefär hälften (53 %) av patienterna hade fått tidigare behandling med tafamidismeglumin eller diflunisal. Fyrtionio procent (49 %) och 50 % av patienterna hade New York Heart Association (NYHA) klass I respektive II. Cirka hälften av patienterna (56 %) hade fördefinierad kardiologisk påverkan (definierat som väggtjocklek i vänsterkammaren vid baslinjen på ≥ 13 mm utan anamnes på hypertoni eller aortaklaffsjukdom). Patientdemografi och baslinjeegenskaper var balanserade mellan patientgrupperna, förutom en högre andel patienter inom Onpattro-gruppen med en icke-V30M-mutation (62 % jämfört med 48 %). Nittiotre procent (93 %) av Onpattro-behandlade och 62 % av placebobehandlade patienter fullföljde 18 månader med tilldelad behandling.

Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen till 18 månader enligt modifierad skala för neuropatisk försämring +7 (modified Neurologic Impairment Score +7, mNIS+7). Detta effektmått är ett sammansatt mått på motorisk, sensorisk och autonom polyneuropati inklusive bedömningar av motorisk styrka, reflexer, kvantitativ sensorisk testning, nervöverledningsstudier och ortostatiskt blodtryck med en poäng som varierar från 0 till 304 poäng där en högre poäng anger förvärrad nedsättning.

En statistiskt signifikant fördel av mNIS+7 med Onpattro jämfört med placebo observerades vid 18 månader (tabell 2). Fördelar jämfört med placebo observerades även tvärsöver alla mNIS+7-komponenter. Förändringar observerades också vid 9 månader, den första bedömningen efter baslinjen i studien, där behandling med Onpattro ledde till en skillnad i behandlingen på 16,0 poäng, med en medelförändring från baslinjen på -2,0 poäng jämfört med en ökning på 14,0 poäng med placebo. I en tröskelanalys av mNIS+7 (förändring från baslinjen på < 0 poäng) upplevde 56,1 % av patienterna behandlade med Onpattro, jämfört med 3,9 % av placebobehandlade patienter, en förbättring av mNIS+7 (p < 0,001).

Patienter som behandlades med Onpattro upplevde statistiskt signifikanta fördelar med avseende på alla sekundära resultatmått jämfört med patienter som fick placebo (alla p < 0,001) (tabell 2).

Det huvudsakliga sekundära resultatmåttet var förändringen från baslinjen till 18 månader enligt totalpoäng på Norfolk-skalan om livskvalitet vid diabetesneuropati (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Frågeformuläret Norfolk QoL-DN (patientrapporterat) omfattar områden som relaterar till nervfunktion i små nervfibrer, stora nervfibrer och autonom nervfunktion, symtom och aktiviteter i dagligt liv med en totalpoäng varierande från -4 till 136, där en högre poäng anger en försämring av livskvalitet. Vid 18 månader observerades en fördel med Onpattro jämfört med placebo tvärsöver alla områden av Norfolk QoL-DN och 51,4 % av patienter behandlade med Onpattro upplevde en förbättring av livskvalitet (förändring av Norfolk QoL-DN från baslinjen med < 0 poäng) jämfört med 10,4 % av placebobehandlade patienter. Förbättring observerades vid 9 månader, den första bedömningen efter baslinjen i studien.

SD = standardavvikelse, Genomsnittlig LS = genomsnittlig minstakvadratmetod (least squares mean), SEM = medelvärdets standardavvikelse (standard error of the mean), KI = konfidensintervall, NIS-W, NIS- svaghet (motorisk styrka), R-ODS = patientrapporterad förmåga att utföra aktiviteter i dagligt liv (Rasch-Built Overall Disability), 10-meters gångtest (gånghastighet); mBMI = nutritionsstatus (modified body mass index), COMPASS 31 = patientrapporterade symtompoäng (Composite Autonomic Symptom Score 31)

^aAlla resultatmått analyserades genom att använda metoden blandeffektmodell med upprepade mått (mixed-effect model repeated measures, MMRM).

^bEn lägre siffra anger mindre nedsättning/färre symtom.

^cEn högre siffra anger mindre funktionshinder/mindre försämring.

^dmBMI: kroppsmasseindex (body mass index, BMI; kg/m²) multiplicerat med serumalbumin (g/l), en högre siffra anger bättre nutritionsstatus; nutritionsstatus gynnade Onpattro så tidigt som vid 3 månader.

Patienter som fick Onpattro upplevde liknande fördelar jämfört med placebo av mNIS+7- och Norfolk QoL-DN-poäng tvärsöver alla undergrupper, inklusive ålder, kön, ras, region, NIS-poäng, V30M-mutationsstatus, tidigare användning av tafamidismeglumin eller diflunisal, sjukdomsstadie och patienter med fördefinierad kardiologisk påverkan. Patienter upplevde nytta tvärsöver alla TTR-mutationer och det fullständiga spannet av sjukdomssvårighetsgrad som studerades.

Hos patienter med fördefinierad kardiologisk påverkan visade centralbedömda EKG minskningar av väggtjocklek i vänsterkammaren (genomsnittlig skillnad LS: −0,9 mm [95 % KI −1,7, −0,2]) och longitudinell strain (genomsnittlig skillnad LS: −1,37 % [95 % KI −2,48, −0,27]) med Onpattro- behandling jämfört med placebo. N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) var 727 ng/l och 711 ng/l vid baslinjen (geometriskt genomsnitt) för Onpattro-behandlade respektive placebobehandlade patienter. Vid 18 månader var det justerade geometriska genomsnittsförhållandet jämfört med baslinjen 0,89 med Onpattro och 1,97 med placebo (förhållande 0,45; p < 0,001), vilket motsvarar 55 % skillnad till fördel för Onpattro.

Av 218 patienter som slutförde en av de två huvudstudierna med patisiran (18 månaders placebokontrollerad studie [studie 004] eller 2 års öppen studie [studie 003]) deltog 211 patienter (25 som tidigare fått patisiran från studie 003, 49 som tidigare fått placebo och 137 som tidigare fått patisiran från studie 004) i en global öppen förlängningsstudie (studie 006). Alla patienter i studie 006 fick patisiran 300 mikrogram per kg via i.v. infusion en gång var tredje vecka. Vid baslinjen i studie 006, i grupperna som tidigare (studie 004) fått patisiran och placebo, hade 42,3 % respektive 28,6 % sjukdom i stadium 1, 51,8 % respektive 55,1 % sjukdom i stadium 2 och 5,8 % respektive 16,3 % sjukdom i stadium 3.

När behandlingen med patisiran hade påbörjats i studie 006 observerades klinisk nytta hos patienter som tidigare hade fått placebo, vilket påvisades med stabila mätningar av sjukdomsmanifestationer. Men även om dessa patienters sjukdom stabiliserades, förblev mätningarna av sjukdomsmanifestationer sämre jämfört med gruppen som tidigare hade fått patisiran, vilket stöder tidig insättning av patisiranbehandling efter symtomdebut. Fortsatt behandling med patisiran under år 3, i olika sjukdomsstadier, resulterade i fortsatt nytta.

I en öppen studie behandlades 23 patienter med hATTR amyloidos och progredierande polyneuropati efter levertransplantation med patisiran i dosen 300 mikrogram per kg via i.v. infusion en gång var tredje vecka. Mediantid från transplantationen till den första patisirandosen var 9,4 år och mediantid för behandlingen med patisiran var 13,1 månader. Alla patienter fick samtidig immunhämmande behandling. Studien visade en statistiskt signifikant mediansänkning av TTR-nivåerna i serum på 91 % (p < 0,001) från baslinjen. Patienterna visade också stabila eller förbättrade resultat för effektmåtten vid månad 12 jämfört med baslinjen. Detta överensstämde med fynden i den placebokontrollerade studien av patisiran.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Onpattro för alla grupper av den pediatriska populationen för hATTR-amyloidos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Vit till benvit, opalskimrande homogen lösning (pH ungefär 7).

Inga formella kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har gjorts. Vid högre doser än den kliniskt relevanta dosen observerades inducering och tidsberoende inducering av CYP2B6 in vitro. Nettoeffekten på CYP2B6-substrat (t.ex. bupropion och efavirenz) in vivo är okänd. Onpattro förväntas inte orsaka interaktioner med eller påverkas av hämmare eller inducerare av cytokrom P450- enzymer.

Serum-TTR är en bärare av retinolbindande protein som underlättar transporten av vitamin A i blodet. Behandling med Onpattro minskar nivåerna av TTR i serum, vilket leder till minskade nivåer av retinolbindande protein och vitamin A i serum. Transport och vävnadsupptag av vitamin A kan emellertid ske genom alternativa mekanismer i frånvaro av retinolbindande protein. Till följd av detta, under behandling med Onpattro, speglar inte laboratorietester för vitamin A i serum den totala mängden vitamin A i kroppen och bör inte användas som vägledning för tillskott av vitamin A (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Behandling med Onpattro minskar nivåerna av vitamin A i serum. Både för höga och för låga vitamin A-nivåer kan vara förknippade med en ökad risk för fosterskador. Därför ska graviditet uteslutas före initiering av behandling och fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod. Om en kvinna planerar att bli gravid ska Onpattro och tillskott av vitamin A sättas ut och vitamin A-nivåerna i serum ska övervakas och ha återgått till de normala innan befruktningsförsök inleds.

Det finns inga data från användningen av Onpattro hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). På grund av potentiell teratogen risk orsakad av obalanserade vitamin A-nivåer ska Onpattro inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling. Som försiktighetsåtgärd ska nivåerna av vitamin A och sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) hos modern mätas tidigt under graviditeten (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Fostret ska övervakas noga i händelse av oplanerad graviditet, särskilt under första trimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandling med Onpattro.

Det är okänt om Onpattro utsöndras i bröstmjölk. En risk för det det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat utsöndring av små mängder av lipidkomponenterna DLin-MC3-DMA och PEG₂₀₀₀-C-DMG i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Onpattro efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om effekterna av Onpattro på fertilitet hos människa. Ingen påverkan på manlig eller kvinnlig fertilitet sågs i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Baserat på de farmakodynamiska och farmakokinetiska profilerna anses Onpattro ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I händelse av en överdos rekommenderas det att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar och ges symptomrelaterad behandling, enligt vad som är lämpligt.

De farmakokinetiska egenskaperna för Onpattro karakteriserades genom mätning av plasmakoncentrationer av patisiran och lipidkomponenterna DLin-MC3-DMA och PEG₂₀₀₀-C-DMG.

Mer än 95 % av patisiran i cirkulationen är förknippat med lipidnanopartiklar. Vid dosregimen på 300 mikrogram per kg var tredje vecka uppnåddes jämviktskoncentration (steady-state) vid 24 veckor med behandling. Den uppskattade genomsnittliga ± SD toppjämviktskoncentrationen (C_max), dalvärdet (C_min) och area under kurvan (AUCτ) för patisiran var 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml respektive 184 ± 159 µg·h/ml. Ackumulering av AUCτ var 3,2-faldig vid jämviktskoncentration jämfört med första dosen.

Det uppskattade genomsnittliga ± SD jämviktsvärdet för C_max, C_min och AUC_τ för DLin-MC3-DMA var 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml respektive 1 403 ± 105 µg·h/ml. Ackumulering av AUC_τ var 1,76-faldig vid jämviktskoncentration jämfört med första dosen.

Det uppskattade genomsnittliga ± SD jämviktsvärdet för C_max, C_min och AUC_τ för PEG₂₀₀₀-C-DMG var 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml respektive 145 ± 64,7 µg·h/ml. Det förekom ingen ackumulering av AUC_τ vid jämviktskoncentration jämfört med första dosen.

Plasmaproteinbindning för Onpattro är låg med ≤ 2,1 % bindning observerat in vitro med humant serumalbumin och humant α1-syraglykoprotein. Vid dosregimen på 300 mikrogram per kg var tredje vecka var den genomsnittliga distributionsvolymen (V_ss) vid ± SD jämviktskoncentration för patisiran, DLin-MC3-DMA och PEG₂₀₀₀-C-DMG 0,26 ± 0,20 liter/kg, 0,47 ± 0,24 liter/kg respektive 0,13 ± 0,05 liter/kg.

Patisiran metaboliseras av nukleaser till nukleotider av varierande längder. DLin-MC3-DMA metaboliseras primärt till 4-dimetylaminosmörsyra (DMBA) genom hydrolys. Det sker liten eller ingen metabolism av PEG₂₀₀₀-C-DMG.

Vid dosregimen på 300 mikrogram per kg var tredje vecka var genomsnittlig plasmaclearance vid ± SD jämviktskoncentration (CL_ss) för patisiran 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Den genomsnittliga ± SD terminala elimineringshalveringstiden (t_1/2β) för patisiran var 3,2 ± 1,8 dagar. Mindre än 1 % av patisiran i den administrerade dosen återfanns intakt i urin.

Den uppskattade genomsnittliga ± SD CL_ss för DLin-MC3-DMA vid jämviktskoncentration var 2,1 ± 0,8 ml/t/kg. Ungefär 5,5 % av DLin-MC3-DMA återfanns efter 96 timmar som sin metabolit (DMBA) i urin.

Den uppskattade genomsnittliga ± SD CL_ss för PEG₂₀₀₀-C-DMG vid jämviktskoncentration var 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Hos råttor och apor elimineras PEG₂₀₀₀-C-DMG oförändrat i gallan. Utsöndring av PEG₂₀₀₀-C-DMG hos människor mättes inte.

Exponering för patisiran och lipidkomponenterna (DLin-MC3-DMA och PEG₂₀₀₀-C-DMG) ökade proportionellt med dosökning över det intervall som undersöktes i kliniska studier (10 till 500 mikrogram per kg). Patisiran och lipidkomponenterna uppvisar linjär och tidsoberoende farmakokinetik med kronisk dosering vid dosregimen på 300 mikrogram per kg var tredje vecka.

Ökad dos av patisiran ledde till en större minskning av TTR med maximal minskningsplatå vid patisiranexponering som erhölls med dosering med 300 mikrogram per kg var tredje vecka.

Komponenterna i Onpattro är inte hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer eller transportörer, med undantag för CYP2B6 (se avsnitt Interaktioner). Patisiran är inte ett substrat för cytokrom P450-enzymer.

Kliniska studier identifierade inte några signifikanta skillnader för farmakokinetiska parametrar vid jämviktskoncentration eller TTR-minskning beroende på kön eller ras (icke-vit jämfört med vit).

Inga data finns tillgängliga för patienter som väger ≥ 110 kg.

I den placebokontrollerade studien var 62 (41,9 %) patienter som behandlades med Onpattro ≥ 65 år och 9 (6,1 %) patienter var ≥ 75 år. Det fanns inte några signifikanta skillnader för farmakokinetiska parametrar vid jämviktskoncentration eller TTR-minskning mellan patienter som var < 65 år och ≥ 65 år.

Populationsanalyser av farmakokinetik och farmakodynamik påvisade ingen påverkan vid lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ 1 x ULN och ASAT > 1 x ULN eller bilirubin > 1,0 till 1,5 x ULN och något ASAT-värde) vid exponering för patisiran eller TTR-minskning jämfört med patienter med normal leverfunktion. Onpattro har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion.

I en klinisk studie på patienter med hATTR amyloidos som tidigare hade genomgått levertransplantation, var de farmakokinetiska parametrarna vid steady state och TTR-sänkningen jämförbara med dem som sågs hos patienter som inte hade genomgått levertransplantation.

Populationsanalyser av farmakokinetik och farmakodynamik påvisade ingen påverkan vid lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m²) vid exponering för patisiran eller TTR-minskning jämfört med patienter med normal njurfunktion. Onpattro har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.

Lever och mjälte var de primära målorganen för toxicitet hos både råttor och apor. Intravenös administration med Onpattro ledde till ökningar av serumlevermarkörer (alaninaminotransferas [ALAT], ASAT, alkaliskt fosfatas [ALP] och/eller totalt bilirubin) och histopatologiska fynd i levern (hepatocellulär nekros/singelcellsnekros, inflammation, pigmentdeposition och/eller monocytinfiltration) vid doser > 100 mikrogram per kg var fjärde vecka och > 1,0 mg/kg var tredje vecka hos råttor respektive apor. Lymfoid atrofi/nekros och histiocytos i vit pulpa i mjälten observerades hos råttor och hypocellularitet i röd pulpa observerades hos apor.

De fynd som observerades i slutet av doseringen i toxicitetsstudier på råttor och apor visade fullständig återhämtning eller observerades med minskad svårighetsgrad i slutet av den 60–90 dagar långa återhämtningsperioden, vilket anger att toxiciteterna var åtminstone delvis reversibla.

Onpattro visade inte genotoxisk potential in vitro eller in vivo och var inte karcinogent för transgena rasH2-möss.

Hos råttor fanns visserligen parentala minskningar av serumnivåerna för TTR (≥ 90 %), tyroxin (≥ 66 %) och vitamin A (≥ 75 %) vid användning av ett råttspecifikt surrogat för patisiran, men inga effekter hittades på hanars eller honors fertilitet, på embryo/fosterutveckling, eller pre-/postnatal utveckling

Hos kaniner genererade Onpattro spontana aborter, minska överlevnad för embryo/foster samt minskad fosterkroppsvikt vid modertoxiska doser ≥ 1 mg/kg (humanekvivalent dos [HED] 3.2 gånger högre än rekommenderad humandos [RHD]). Eftersom patisiran inte är farmakologiskt aktivt hos kaniner beror inte dessa effekter på minskning av TTR, tyroxin eller vitamin A.

Intravenös administrering av Onpattro hade ingen effekt på bedömningar av hanfortplantning hos könsmogna krabbmakaker.

Hos diande råttor förekom patisiran inte i mjölk, även om små mängder av lipidkomponenterna Dlin-MC3-DMA and PEG₂₀₀₀-C-DMG förekom i mjölk (upp till 7 % av samtidiga plasmakoncentrationer hos modern). Det fanns inga biverkningar på ungarna.

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriakonta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimetylamino)- butanoat) PEG₂₀₀₀-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy)propanoxy]-karbonylamino}-propyl)-ω-metoxy, polyoxyetylen) DSPC (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfokolin) Kolesterol Dinatriumvätefosfat, heptahydrat Kaliumdivätefosfat, vattenfritt Natriumklorid Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

4 år.

Kemisk och fysisk stabilitet har visats i 16 timmar vid rumstemperatur (högst 30 ºC). Från en mikrobiologisk ståndpunkt rekommenderas att läkemedlet används omedelbart. Om det inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och ska inte vara längre än 16 timmar vid antingen 2 ºC till 8 ºC eller rumstemperatur (högst 30ºC), inklusive infusionstid.

Förvaras i kylskåp (2 ºC–8 ºC).

Får ej frysas.

Om kylskåpsförvaring inte finns tillgänglig kan Onpattro förvaras i rumstemperatur vid högst 25 °C i upp till 14 dagar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska av glas av typ I med en gummipropp av klorobutyl och en flip-off-kapsyl av aluminium.

Förpackningsstorlek med 1 injektionsflaska innehållande 5 ml koncentrat.

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk.

Onpattro måste spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) före intravenös infusion. Den spädda lösningen för infusion ska beredas av sjukvårdspersonal genom att använda aseptisk teknik enligt följande:

• Ta ut Onpattro ur kylskåpet. Får inte skakas eller snurras.

• Kassera injektionsflaskan om den har varit fryst.

• Inspektera visuellt för att upptäcka partiklar och missfärgning. Använd inte om missfärgning eller främmande partiklar förekommer. Onpattro är en vit till benvit, opalskimrande, homogen lösning. En vit till benvit beläggning kan observeras på insidan av injektionsflaskan, vanligtvis vid området överst vid vätskans yta. Produktkvaliteten påverkas inte av förekomst av vit till benvit beläggning.

• Beräkna den volym av Onpattro som krävs baserat på den rekommenderade viktbaserade dosen

(se avsnitt Dosering).

• Dra upp allt innehåll från en eller flera injektionsflaskor i en enda steril spruta.

• Filtrera Onpattro genom ett sterilt 0,45 mikrometer polyetersulfonsprutfilter (PES-filter) till en steril behållare.

• Dra upp önskad volym av filtrerat Onpattro från den sterila behållaren genom att använda en steril spruta.

• Späd önskad volym av filtrerat Onpattro i en infusionspåse med natriumkloridlösning 9 mg/ml

(0,9 %) för en total volym på 200 ml. Använd infusionspåsar som är fria från di(2- etylhexyl)ftalat (DEHP).

• Vänd påsen försiktigt för att blanda lösningen. Skaka inte. Blanda eller späd inte med andra läkemedel.

• Kassera den mängd av Onpattro som inte används. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Onpattro 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En ml innehåller patisirannatrium motsvarande 2 mg patisiran.

En injektionsflaska innehåller patisirannatrium motsvarande 10 mg patisiran formulerat som lipidnanopartiklar.

En ml koncentrat innehåller 3,99 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nederländerna

EU/1/18/1320/001

Datum för det första godkännandet: 27 Augusti 2018
Datum för den senaste förnyelsen: 04 april 2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu och på Läkemedelsverkets webbplats