Orgovyx

Behandlingen med Orgovyx bör inledas och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av medicinsk behandling av prostatacancer.

Behandlingen med Orgovyx ska inledas med en laddningsdos på 360 mg (tre tabletter) den första dagen, följt av en dos på 120 mg (en tablett) en gång dagligen, ungefär vid samma tid varje dag.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet krävs hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Orgovyx för barn och ungdomar under 18 år för indikationen behandling av avancerad, hormonkänslig prostatacancer.

Oral användning.

Orgovyx kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletterna ska sväljas hela tillsammans med vätska.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Orgovyx är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad, hormonkänslig prostatacancer.

Långvarig testosteronsuppression hos män som genomgått orkiektomi eller som behandlats

agonist är förknippad med minskad bentäthet.

minskad bentäthet leda till osteoporos och

ökad risk för skelettfraktur.

Patienter med känd eller misstänkt leversjukdom har inte inkluderats i några kliniska långtidsstudier med relugolix. Övergående, lätt förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) har observerats, men har inte åtföljts av förhöjt bilirubin och inte heller varit förknippat med några kliniska symtom (se avsnitt Biverkningar). Det rekommenderas att leverfunktionen hos patienter med känd eller misstänkt leversjukdom övervakas under behandlingen. Farmakokinetiken för relugolix hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte utvärderats (se avsnitt Farmakokinetik).

Exponeringen för relugolix hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion kan öka upp till två gånger (se avsnitt Farmakokinetik). Eftersom en lägre dos av relugolix inte finns tillgänglig, måste försiktighet iakttas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid administrering av en dos på 120 mg relugolix en gång dagligen. Det är okänt hur stor mängd relugolix som avlägsnas genom hemodialys.

(30 %) och förstoppning (12 % vardera).

Biverkningarna som är listade i tabell 2 är klassificerade efter frekvens och organsystem. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^a Omfattar diarré och kolit ^b Omfattar artralgi, ryggsmärtor, smärta i extremiteter, muskuloskeletal smärta, myalgi, skelettsmärta, nacksmärta, artrit, muskuloskeletal stelhet, icke-kardiell bröstsmärta, ryggradssmärta och muskuloskeletala besvär ^c Omfattar trötthet och asteni ^d Ökningar av grad 3/4 som identifierats genom övervakning med kliniska laboratorieprover (se nedan) ^e Det förekom inga rapporterade förhöjda kolesterolvärden > grad 2

Förändringar i laboratorieparametrar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: endokrinterapi, övriga antihormoner och relaterade medel. ATC- kod: L02BX04

Relugolix är en icke-peptid GnRH-antagonist som kompetitivt binder till GnRH-receptorer i främre hypofysen och därigenom förhindrar naturligt GnRH från att binda och stimulera insöndring av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH). Som ett resultat minskar produktionen av testosteron i testiklarna. Hos människor sjunker FSH- och LH-koncentrationerna snabbt när behandlingen med Orgovyx inleds, och testosteronkoncentrationerna hålls nere under den fysiologiska koncentrationen. Behandlingen är inte förknippad med den initiala ökning av FSH- och LH-koncentrationer och efterföljande testosteronökning (”uppflamning”) som observerats när behandling med en GnRH-analog

inleds. Efter avslutad behandling återgår hypofyshormonerna och könshormonerna till fysiologiska koncentrationer.

Totalt 934 patienter randomiserades till att få Orgovyx eller leuprorelin i förhållandet 2:1 under 48 veckor:

De primära effektresultaten för Orgovyx jämfört med leuprorelin när det gällde att erhålla och bibehålla testosteronnivån i serum på kastratnivåer (T < 50 ng/dl) visas i tabell 3 och bild 1. Testosteronnivåerna vid baslinjen och tidsförloppet för testosteronsuppression med Orgovyx och leuprorelin under den 48 veckor långa behandlingsperioden visas i bild 2.

^c Kaplan-Meier-uppskattningar inom gruppen.

^d Icke-underlägsenhet (non-inferiority) testades med en marginal på -10 %.

En sammanfattning av resultaten för de viktigaste, sekundära effektmåtten visas i tabell 4.

Förkortningar: PSA = prostataspecifikt antigen

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Orgovyx för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av avancerad hormonkänslig prostatacancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett.

Ljusröd, mandelformad, filmdragerad tablett (11 mm [längd] × 8 mm [bredd]), märkt med ”R” på ena sidan och med ”120” på den andra sidan.

Inga kliniskt signifikanta skillnader har observerats i farmakokinetiken för relugolix vid samtidig administrering av relugolix och syrareducerande läkemedel.

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet. Därför ska användning av Orgovyx samtidigt med läkemedel som är kända att förlänga QT-intervallet eller läkemedel som kan inducera Torsade de pointes, såsom antiarytmika i klass IA (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) och de antiarytmiska medlen metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. övervägas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förkortningar: QD: en gång dagligen, BID: två gånger dagligen, QID: fyra gånger dagligen, HIV: humant immunbristvirus, HCV: hepatit C-virus.

*: Vid samtidig administrering av azitromycin och relugolix observerades upp till 5-faldiga exponeringsökningar för relugolix under de första 3 timmarna efter dosering på mediankoncentration-tidkurvorna. Efter ett dosseparationsfönster på 6 timmar var ökningen av relugolixexponering på mediankoncentration-tidkurvorna maximalt 1,6-faldig under de första 3 timmarna efter dosering.

Relugolix är en svag inducerare av CYP3A-medierad metabolism och en hämmare av BCRP och P-gp in vitro. Effekten av samtidig administrering av relugolix på exponeringen för midazolam, rosuvastatin och dabigatran och tillhörande doseringsrekommendationer sammanfattas i tabell 2. Denna lista innehåller även förväntade potentiella interaktionseffekter av relugolix på andra läkemedel.

In vitro-studier

Cytokrom p450 (cyp)-enzymer:

Relugolix är inte en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 och inte heller en inducerare av CYP1A2 eller CYP2B6 vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer.

Transportsystem:

Relugolix är inte en hämmare av OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K eller BSEP vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer.

Förkortningar: QD: en gång dagligen

Detta läkemedel är inte avsett för kvinnor i fertil ålder. Det ska inte användas till kvinnor som är eller kan bli gravida eller som ammar (se avsnitt Indikationer).

Det är inte känt om relugolix eller dess metaboliter förekommer i sperma. Baserat på fynd hos djur och på verkningsmekanismen, måste en patient som har sexuellt umgänge med en kvinna i fertil ålder använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och i 2 veckor efter den sista dosen av Orgovyx.

Det finns begränsad mängd data från användning av relugolix i gravida kvinnor. Djurstudier har visat att exponering för relugolix tidigt under graviditeten kan öka risken för tidigt missfall (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Baserat på de farmakologiska effekterna, kan negativa effekter på graviditet inte uteslutas.

Resultat från icke-kliniska studier tyder på att relugolix utsöndras i mjölken hos lakterande råttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det finns inga tillgängliga data angående förekomsten av relugolix eller dess metaboliter i bröstmjölk eller dess effekt på spädbarn som ammas. Effekter på ammade nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas.

Baserat på fynd hos djur och på verkningsmekanismen, kan Orgovyx försämra fertiliteten hos fertila män (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Orgovyx har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Uttalad trötthet och yrsel är mycket vanliga (uttalad trötthet) och vanliga (yrsel) biverkningar som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Efter peroral administrering av en laddningsdos på 360 mg var medelvärdet (± standardavvikelse [± SD]) för AUC_0-24 och C_max för relugolix 985 (± 742) ng.tim/ml respektive 215 (± 184) ng/ml. Efter administrering av en dos på 120 mg en gång dagligen var medelvärdet (± SD) av C_max, C_avg (genomsnittlig plasmakoncentration under doseringsintervallet på 24 timmar) och C_dalvärde för relugolix vid steady state 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml respektive 10,7 (± 4) ng/ml.

Ackumuleringen av exponering för relugolix, vid administrering av en dos på 120 mg relugolix en gång dagligen, är ungefär tvåfaldig. Vid administrering av relugolix en gång dagligen, efter en laddningsdos på 360 mg den första administreringsdagen, uppnås steady state av relugolix på dag 7.

Absorptionen av relugolix efter peroral administrering medieras primärt av intestinalt P-gp, för vilket relugolix är ett substrat. Efter peroral administrering absorberas relugolix snabbt och når en kvantifierbar koncentration 0,5 timme efter dosering, följt av en eller flera efterföljande absorptionstoppar. Mediantiden (intervallet) till C_max (t_max) för relugolix är 2,25 timmar (0,5 till 5,0 timmar). Den absoluta biotillgängligheten för relugolix är 11,6 %.

Efter administrering av en enkeldos relugolix 120 mg, efter intag av en måltid med högt kaloriinnehåll och hög fetthalt (cirka 800 till 1 000 kalorier varav 500, 220 respektive 124 från fett, kolhydrater respektive protein), minskade AUC_0-∞ och C_max med 19 % respektive 21 %. Den minskade exponeringen för relugolix i samband med måltid anses inte ha klinisk betydelse, och därför kan Orgovyx administreras utan hänsyn till måltider (se avsnitt Dosering).

In vitro-studier indikerar att de primära CYP-enzymer som bidrog till den totala, oxidativa metabolismen av relugolix i levern var CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) med de oxidativa metaboliterna, metabolit A och metabolit B, bildade av CYP3A4/5 respektive CYP2C8.

När relugolix väl har absorberats, elimineras cirka 19 % av läkemedlet som oförändrad aktiv substans i urinen och cirka 80 % elimineras via flera olika metabolismvägar, däribland CYP3A och CYP2C8 och flera andra mindre metabolismvägar. I mindre utsträckning utsöndras även oförändrat läkemedel och/eller metaboliterna i gallan. Cirka 38 % av den administrerade dosen utsöndras som metaboliter (andra än metabolit C) i feces och urin. Metabolit C, som bildas av den intestinala mikrofloran, är den primära metaboliten i feces (51 %) och återspeglar också icke-absorberat läkemedel.

Relugolix förknippas med större än dosproportionella exponeringsökningar vid doser under cirka 80 mg, vilket är förenligt med den dosberoende mättnaden av intestinalt P-gp och motsvarande minskande bidrag av efflux genom intestinalt P-gp i förhållande till den orala biotillgängligheten av relugolix efter hand som dosen ökas. När intestinalt P-gp är mättat styrs en större del av absorptionen av relugolix av passiv diffusion, och exponeringen för relugolix

ökar i proportion till dosen inom dosintervallet 80–360 mg. Det intestinala P-glykoproteinets mättnad vid högre doser av relugolix, visas genom den dosrelaterade ökningen av exponeringen för relugolix i samband med erytromycin, en stark P-gp-hämmare (och måttlig CYP3A-hämmare), där exponeringsökningen var mindre för en dos på 120 mg jämfört med lägre doser av relugolix (20 eller 40 mg) (se avsnitt Interaktioner).

Baserat på de särskilda studierna om nedsatt njurfunktion med 40 mg relugolix ökade exponeringen för relugolix (AUC_0-t) 1,5 gånger hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och upp till 2,0 gånger jämfört med personer med normal njurfunktion. Ökningen hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion anses inte vara kliniskt betydande. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion måste försiktighet iakttas vid administrering av en dos på 120 mg relugolix en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Effekten av njursjukdom i terminalfas, med eller utan hemodialys, på farmakokinetiken för relugolix har inte utvärderats. Mängden relugolix som avlägsnas genom hemodialys är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en enkeldos relugolix 40 mg till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion, minskade den totala exponeringen för relugolix (AUC_0-∞) med 31 % respektive var likvärdig jämfört med personer med normal leverfunktion. Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av relugolix hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion var jämförbar med den hos friska kontrollpersoner.

Det krävs ingen justering av Orgovyx-dosen hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering). Effekterna av svårt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för relugolix har inte utvärderats.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa utöver de som diskuteras nedan.

Hos dräktiga kaniner som fått perorala doser av relugolix under organogenesen observerades spontanabort och total kullförlust vid exponeringsnivåer (AUC) som var lägre än de som uppnås vid den rekommenderade humandosen på 120 mg/dag. Inga effekter observerades på den embryofetala utvecklingen hos råttor, men relugolix interagerar inte med GnRH- receptorerna hos denna art i någon betydande utsträckning.

Hos lakterande råttor som fick en enkeldos radiomärkt relugolix på 30 mg/kg dag 14 postpartum, återfanns relugolix och/eller dess metaboliter i mjölken, i koncentrationer som var upp till 10 gånger högre än de i plasma 2 timmar efter att dosen hade administrerats och minskade därefter till låga nivåer 48 timmar efter dosering. Större delen av den radioaktivitet i mjölken som härrörde från relugolix utgjordes av oförändrad relugolix.

Studier av miljöriskbedömningar har visat att relugolix kan utgöra en risk för vattenmiljön (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Mannitol (E421) Natriumstärkelseglykolat (E468) Hydroxipropylcellulosa (E463) Magnesiumstearat (E572) Hypromellos (E464) Titandioxid (E171) Röd järnoxid (E172) Karnaubavax (E903)

Ej relevant.

4 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Orgovyx filmdragerade tabletter levereras i en burk. Varje burk av högdensitetspolyeten (HDPE) innehåller 30, 33, 90 eller 95 filmdragerade tabletter och ett torkmedel och är försedd med induktionsförsegling och ett barnskyddande lock av polypropen (PP). Förpackningsstorlekar med 30, 33, 90 (3 förpackningar av 30 eller 1 förpackning av 90) och 95 filmdragerade tabletter.

Orgovyx filmdragerade tabletter levereras också i Alu/Alu-blister innehållande 30 och 90 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Orgovyx 120 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 120 mg relugolix.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanien

EU/1/22/1642/001 EU/1/22/1642/002 EU/1/22/1642/003 EU/1/22/1642/004 EU/1/22/1642/005 EU/1/22/1642/006 EU/1/22/1642/007

Datum för det första godkännandet: 29 april 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens