Padcev

Behandling med Padcev ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandlingar. Säkerställ god venaccess innan behandlingen påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

*Pembrolizumab ska administreras efter enfortumab vedotin när dessa ges på samma dag. Se produktresumén för pembrolizumab för ytterligare information om dosering av pembrolizumab.

3

4

Dosjusteringar

*Toxicitet klassificerades enligt National Cancer Institute (USA:s nationella cancerinstitut) Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) (gemensamma terminologikriterier för biverkningar) där grad 1 är lindrig, grad 2 är måttlig, grad 3 är svår och grad 4 är livshotande.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter som är ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

5

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt [kreatininclearance (CrCL) > 60-90 ml/min], måttligt (CrCL 30-60 ml/min) eller svårt (CrCL 15–<30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Enfortumab vedotin har inte utvärderats hos patienter med terminal njursjukdom (CrCL < 15 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion [totalt bilirubin på 1 till 1,5 × övre gränsen för normalvärdet (ULN) oavsett ASAT-värde, eller totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN]. Enfortumab vedotin har endast utvärderats hos ett begränsat antal patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion. Nedsatt leverfunktion förväntas öka den systemiska exponeringen för MMAE (det cytotoxiska läkemedlet), patienter ska därför övervakas noga med avseende på eventuella biverkningar. På grund av begränsad mängd data för patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion kan inga specifika doseringsrekommendationer ges (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av enfortumab vedotin för en pediatrisk population för indikationen lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer och MIBC.

Padcev är avsett för intravenös användning. Den rekommenderade dosen måste administreras som intravenös infusion under 30 minuter. Enfortumab vedotin får inte administreras som intravenös push- eller bolusinjektion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Padcev i kombination med pembrolizumab, som neoadjuvant behandling och sedan fortsatt som adjuvant behandling efter radikal cystektomi, är avsett för behandling av vuxna patienter med resektabel muskelinvasiv urinblåsecancer (MIBC).

Padcev i kombination med pembrolizumab är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad urotelial cancer som är lämpliga för platinainnehållande kemoterapi.

Padcev som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer som tidigare har fått platinainnehållande kemoterapi och en hämmare av programmerad celldödsreceptor 1 eller programmerad celldödsligand 1 (se avsnitt Farmakodynamik).

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Hudreaktioner förekommer vid behandling med enfortumab vedotin eftersom enfortumab vedotin binder till nektin-4 som uttrycks i huden. Feber eller influensaliknande symtom kan vara det första tecknet på en svår hudreaktion, och patienten ska observeras om detta inträffar.

Lindriga till måttliga hudreaktioner, främst makulopapulösa utslag, har rapporterats med enfortumab vedotin. Incidensen för hudreaktioner var högre när enfortumab vedotin gavs i kombination med pembrolizumab jämfört med enfortumab vedotin som monoterapi (se avsnitt Biverkningar). Allvarliga hudbiverkningar, inklusive SJS och TEN, med dödlig utgång har också förekommit hos patienter som behandlats med enfortumab vedotin, främst under den första behandlingscykeln.

Patienter ska övervakas med avseende på hudreaktioner från och med att den första cykeln inleds och under hela behandlingen. Lämplig behandling, till exempel med kortikosteroider topikalt och antihistaminer kan övervägas vid lindriga till måttliga hudreaktioner. Vid misstänkt SJS eller TEN eller vid uppkomst av bullösa lesioner, gör omedelbart uppehåll i behandlingen och remittera till

6

specialist. Histologisk bekräftelse inklusive övervägande av multipla biopsier är kritiskt för tidig identifiering eftersom diagnos och intervention kan förbättra prognosen. Sätt ut Padcev permanent vid bekräftad SJS eller TEN, hudreaktioner av grad 4 eller återkommande hudreaktioner av grad 3. Vid förvärrade hudreaktioner av grad 2, grad 2 med feber eller hudreaktioner av grad 3 ska ett uppehåll i behandlingen göras till grad ≤ 1 och remiss till specialist bör övervägas. Behandlingen ska återupptas vid samma dosnivå, alternativt ska dosminskning med en dosnivå övervägas (se avsnitt Dosering).

Allvarlig, livshotande eller dödlig pneumonit/ILD har förekommit hos patienter som behandlats med enfortumab vedotin. Incidensen för pneumonit/ILD, inklusive allvarliga händelser, var högre när enfortumab vedotin gavs i kombination med pembrolizumab jämfört med enfortumab vedotin som monoterapi (se avsnitt Biverkningar).

Övervaka patienter för tecken och symtom som kännetecknar pneumonit/ILD så som hypoxi, hosta, dyspné eller interstitiella infiltrat vid radiologiska undersökningar. Kortikosteroider ska administreras vid händelser av grad ≥ 2 (till exempel med en initial dos prednison om 1-2 mg/kg/dag eller motsvarande, med efterföljande dosnedtrappning).

Gör uppehåll i behandlingen med Padcev vid pneumonit/ILD av grad 2 och överväg dosminskning. Sätt ut Padcev permanent vid pneumonit/ILD av grad ≥ 3 (se avsnitt Dosering).

Hyperglykemi och diabetesketoacidos (DKA), inklusive dödsfall, har förekommit hos patienter med och utan tidigare diabetes mellitus, som behandlats med enfortumab vedotin (se avsnitt Biverkningar). Hyperglykemi förekom oftare hos patienter med tidigare hyperglykemi eller högt BMI (≥ 30 kg/m²). Patienter med hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % vid baseline exkluderades från kliniska studier. Blodglukosnivåerna ska övervakas före dosering och regelbundet under behandlingens gång när kliniskt indicerat hos patienter som har eller löper risk att utveckla diabetes mellitus eller hyperglykemi. Om blodglukosnivån är förhöjd > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) ska ett uppehåll i behandlingen med Padcev göras tills blodglukosnivån är ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl). Behandla på lämpligt sätt (se avsnitt Dosering).

Allvarliga infektioner såsom sepsis eller pneumoni (inklusive dödlig utgång) och opportunistiska infektioner såsom svampinfektioner har rapporterats hos patienter som behandlas med Padcev. Patienter ska noggrant övervakas under behandlingen med avseende på uppkomst av möjliga allvarliga och opportunistiska infektioner.

Perifer neuropati, främst perifer sensorisk neuropati, har förekommit vid behandling med enfortumab vedotin, inklusive grad ≥ 3-reaktioner (se avsnitt Biverkningar). Patienter med tidigare perifer neuropati grad ≥ 2 exkluderades från kliniska studier. Patienter ska övervakas med avseende på symtom på nyuppkommen eller förvärrad perifer neuropati eftersom en fördröjning, dosminskning eller utsättning av enfortumab vedotin kan behövas för dessa patienter (se tabell 3). Padcev ska sättas ut permanent vid perifer neuropati grad ≥ 3 (se avsnitt Dosering).

Ögonsjukdomar, främst torra ögon, har förekommit hos patienter som behandlats med enfortumab vedotin (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas med avseende på ögonsjukdomar. Överväg tårersättning som profylax för torra ögon och remiss för oftalmologisk bedömning om ögonsymtomen kvarstår eller förvärras.

7

Skador på hud och mjukdelar har observerats efter administrering av enfortumab vedotin när extravasering inträffat (se avsnitt Biverkningar). Säkerställ god venaccess innan administreringen av Padcev påbörjas och var uppmärksam på eventuell extravasering vid infusionsstället under administreringen. Om extravasering inträffar ska infusionen avbrytas och eventuella biverkningar övervakas.

Gravida kvinnor ska informeras om eventuella risker för fostret (se avsnitt Graviditet och amning och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Fertila kvinnor ska rekommenderas att ta ett graviditetstest inom 7 dagar innan behandling med enfortumab vedotin påbörjas samt att använda preventivmedel under behandlingen och i minst 6 månader efter att behandlingen avslutats. Män som behandlas med enfortumab vedotin ska rekommenderas att inte bli fäder under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen av Padcev.

Detta läkemedel innehåller 0,40 mg och 0,60 mg polysorbat 20 i varje 20 mg- respektive 30 mg-dos. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Förskrivaren måste diskutera riskerna med Padcev-behandling, inklusive kombinationsbehandling med pembrolizumab, med patienten. Bipacksedeln och patientkortet ska ges till patienten vid varje förskrivning.

Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab

När enfortumab vedotin administreras i kombination med pembrolizumab, se produktresumén för pembrolizumab innan behandlingen sätts in.

Säkerheten för enfortumab vedotin utvärderades i kombination med pembrolizumab hos 1 134 patienter som fick minst en dos enfortumab vedotin på 1,25 mg/kg i kombination med pembrolizumab i en fas 2-studie (EV-103) och tre fas 3-studier (EV-302, EV-303 och EV-304) (se tabell 5). Patienterna exponerades för kombinationen av enfortumab vedotin och pembrolizumab under en mediantid på 9,2 månader (intervall: 0,03 till 45,9 månader). Mediantiden för exponering för enbart enfortumab vedotin var 6,9 månader (intervall: 0,03 till 45,9 månader).

9

De vanligaste biverkningarna av enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab var pruritus (44,2 %), diarré (37,1 %), alopeci (35,4 %), trötthet (35 %), perifer sensorisk neuropati (34 %), minskad aptit (31,5 %), anemi (29,1 %), viktminskning (29,1 %), illamående (28,5 %), makulopapulösa utslag (27,7 %), dysgeusi (25,1 %), förhöjt aspartataminotransferas (20,2 %), förhöjt alaninaminotransferas (20 %), torr hud (16 %), hyperglykemi (15,5 %), utslag (14 %), kräkningar (13,2 %), hypotyreos (12,1 %), neutropeni (12 %) och torra ögon (11,6 %).

De vanligaste svåra biverkningarna (≥ 2 %) var sepsis (3 %), diarré (2,6 %), pneumoni (2,6 % och pneumonit (2,2 %). Trettioåtta procent av patienterna avbröt behandlingen med enfortumab vedotin permanent på grund av biverkningar. Den vanligaste biverkningen (≥ 2 %) som ledde till permanent utsättning var perifer sensorisk neuropati (9,1 %).

Biverkningar som ledde till dosuppehåll av enfortumab vedotin förekom hos 59 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till dosuppehåll var perifer sensorisk neuropati (9,3 %), makulopapulösa utslag (5,3 %), diarré (4,7 %), neutropeni (3,7 %), förhöjt alaninaminotransferas (3,4 %), hyperglykemi (3 %), trötthet (2,7 %), pneumonit (2,1 %) och pruritus (2,1 %).

Biverkningar som ledde till dosminskning av enfortumab vedotin förekom hos 31 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till dosminskning var perifer sensorisk neuropati (6 %), makulopapulösa utslag (4,7 %) och trötthet (2,1 %).

Enfortumab vedotin som monoterapi

Säkerheten för enfortumab vedotin som monoterapi utvärderades hos 793 patienter som fick minst en dos enfortumab vedotin på 1,25 mg/kg i två fas 1-studier (EV-101 och EV-102), tre fas 2-studier (EV-103, EV-201 och EV-203) och en fas 3-studie (EV-301) (se tabell 5). Patienterna exponerades för enfortumab vedotin under en mediantid på 4,7 månader (intervall: 0,3 till 55,7 månader).

De vanligaste biverkningarna av enfortumab vedotin var alopeci (47,7 %), minskad aptit (47,2 %), trötthet (46,8 %), diarré (39,1 %), perifer sensorisk neuropati (38,5 %), illamående (37,8 %), pruritus (33,4 %), dysgeusi (30,4 %), anemi (29,1 %), viktminskning (25,2 %), makulopapulösa utslag (23,6 %), torr hud (21,8 %), kräkningar (18,7 %), förhöjt aspartataminotransferas (17 %), hyperglykemi (14,9 %), torra ögon (12,7 %), förhöjt alaninaminotransferas (12,7 %) och utslag (11,6 %).

De vanligaste svåra biverkningarna (≥ 2 %) var diarré (2,1 %) och hyperglykemi (2,1 %). Tjugoen procent av patienterna avbröt behandlingen med enfortumab vedotin permanent på grund av biverkningar. Den vanligaste biverkningen (≥ 2 %) som ledde till permanent utsättning var perifer sensorisk neuropati (4,8 %).

Biverkningar som ledde till dosuppehåll förekom hos 62 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till dosuppehåll var perifer sensorisk neuropati (14,8 %), trötthet (7,4 %), makulopapulösa utslag (4 %), förhöjt aspartataminotransferas (3,4 %), förhöjt alaninaminotransferas (3,2 %), anemi (3,2 %), hyperglykemi (3,2 %), minskat neutrofilantal (3 %), diarré (2,8 %), utslag (2,4 %) och perifer motorisk neuropati (2,1 %).

Hos 38 % av patienterna krävdes en dosminskning på grund av en biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till en dosminskning var perifer sensorisk neuropati (10,3 %), trötthet (5,3 %), makulopapulösa utslag (4,2 %) och minskad aptit (2,1 %).

10

Biverkningar som observerades under kliniska studier av enfortumab vedotin som monoterapi eller i kombination med pembrolizumab, eller som har rapporterats vid användning av enfortumab vedotin efter marknadsintroduktionen, anges i detta avsnitt efter frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i minskande allvarlighetsgrad.

11

¹Baserat på globala erfarenheter efter marknadsintroduktion.

²Inkluderar akut andnödssyndrom (ARDS), autoimmun lungsjukdom, immunmedierad lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, lungopacitet, organiserande pneumoni, pneumonit, lungfibros, lungtoxicitet, lungsarkoidos och sarkoidos.

Immunogenicitet

Totalt testades 159 patienter för immunogenicitet mot enfortumab vedotin efter att ha fått enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab för behandling av MIBC; 3 patienter bekräftades vara positiva för anti-läkemedelsantikroppar (ADA) vid baseline, och hos patienter som var negativa vid baseline (n = 156) var totalt 2 (1,3 %) positiva efter baseline.

Totalt testades 490 patienter för immunogenicitet mot enfortumab vedotin efter att ha fått enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab för behandling av icke-resektabel eller metastaserad urotelial cancer; 24 patienter bekräftades vara positiva för ADA vid baseline, och hos patienter som var negativa vid baseline (n = 466) var totalt 14 (3 %) positiva efter baseline.

Totalt testades 697 patienter för immunogenicitet mot enfortumab vedotin 1,25 mg/kg som monoterapi; 16 patienter bekräftades vara positiva för ADA vid baseline, och hos patienter som var negativa vid baseline (n = 681) var totalt 24 (3,5 %) positiva efter baseline.

Incidensen av behandlingsrelaterad utveckling av antikroppar mot enfortumab vedotin var konsekvent vid utvärdering efter administrering av enfortumab vedotin som monoterapi och i kombination med pembrolizumab.

12

På grund av det begränsade antalet patienter med antikroppar mot Padcev går det inte att dra några slutsatser kring en potentiell effekt av immunogeniciteten med avseende på effekt, säkerhet eller farmakokinetik.

Hudreaktioner

I kliniska studier med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab förekom hudreaktioner hos 67 % (763) av de 1 134 patienterna och en majoritet av dessa reaktioner utgjordes av makulopapulösa utslag, utslag och makulösa utslag. Svåra (grad 3 eller 4) hudreaktioner förekom hos 15 % (175) av patienterna (grad 3: 14 %, grad 4: 1 %). En patient avled på grund av toxisk epidermal nekrolys. Mediantiden till debut av svåra hudreaktioner var 1,1 månader (intervall: 0,1 till 24,0 månader). Av de patienter som fick hudreaktioner och där det fanns data gällande återhämtning (n = 761) upplevde 81 % fullständig återhämtning, 13 % partiell förbättring och 6 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 19 % av patienterna som hade kvarvarande hudreaktioner vid den sista bedömningen hade 30 % händelser av grad ≥ 2.

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi förekom hudreaktioner hos 57 % (452) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Svåra (grad 3 eller 4) hudreaktioner förekom hos 14 % (108) av patienterna och en majoritet av dessa reaktioner utgjordes av makulopapulösa utslag, stomatit, erytematösa utslag, utslag eller läkemedelsutslag. Mediantiden till debut av svåra hudreaktioner var 0,7 månader (intervall: 0,1 till 8,2 månader). Allvarliga hudreaktioner förekom hos 4,3 % (34) av patienterna. Av de patienter som fick hudreaktioner och det fanns data gällande återhämtning (n = 366) upplevde 61 % fullständig återhämtning, 24 % partiell förbättring och 15 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 39 % av patienterna som hade kvarvarande hudreaktioner vid den sista bedömningen hade 38 % händelser av grad ≥ 2.

Pneumonit/ILD

I kliniska studier med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab förekom pneumonit/ILD hos 8,8 % (100) av de 1 134 patienterna. Allvarlig (grad 3 eller 4) pneumonit/ILD förekom hos 30 patienter (grad 3: 2,0 %, grad 4: 0,6 %). Pneumonit/ILD ledde till utsättning av enfortumab vedotin hos 1,9 % av patienterna. Tre patienter avled av pneumonit/ILD. Mediantiden till debut av pneumonit/ILD oavsett grad var 3,8 månader (intervall: 0,3 till 26,2 månader).

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi förekom pneumonit/ILD hos 3,3 % (26) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Mindre än 1 % av patienterna upplevde allvarlig (grad 3 eller 4) pneumonit/ILD (grad 3: 0,5 %, grad 4: 0,3 %). Pneumonit/ILD resulterade i att behandlingen med enfortumab vedotin avslutades hos 0,5 % av patienterna. Inga patienter avled på grund av pneumonit/ILD. Mediantiden till debut av pneumonit/ILD, oavsett grad, var 2,7 månader (intervall: 0,6 till 6,0 månader) och medianduration för pneumonit/ILD var 1,6 månader (intervall: 0,1 till 43,0 månader). Av de 26 patienter som upplevde pneumonit/ILD hade 8 (30,8 %) tillbakagång av symtom.

Hyperglykemi

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi förekom hyperglykemi (blodglukos > 13,9 mmol/l) hos 17 % (133) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Allvarliga händelser med hyperglykemi inträffade hos 2,5 % av patienterna. Sju procent av patienterna utvecklade allvarlig hyperglykemi (grad 3 eller 4) och 0,3 % av patienterna avled, varav en av hyperglykemi och en av diabetesketoacidos. Incidensen för hyperglykemi grad 3–4 ökade konsekvent hos patienter med högre BMI och hos patienter med högre HbA1c vid baseline. Mediantiden till debut av hyperglykemi var 0,5 månader (intervall: 0 till 20,3 månader). Av de patienter som fick hyperglykemi och det fanns data gällande återhämtning (n = 106) upplevde 66 % fullständig återhämtning, 19 % partiell förbättring och 15 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 34 % av patienterna som hade kvarvarande hyperglykemi vid den sista bedömningen hade 64 % händelser av grad ≥ 2.

13

Perifer neuropati

I kliniska studier av enfortumab vedotin som monoterapi förekom perifer neuropati hos 53 % (422) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Fem procent av patienterna fick allvarlig perifer neuropati (grad 3 eller 4) vilket inkluderade sensoriska och motoriska händelser. Mediantiden till debut av perifer neuropati av grad ≥ 2 var 5 månader (intervall: 0,1 till 20,2 månader). Av de patienter som fick neuropati och det fanns data gällande återhämtning (n = 340) upplevde 14 % fullständig återhämtning, 46 % partiell förbättring och 41 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 86 % av patienterna som hade kvarvarande neuropati vid den sista bedömningen hade 51 % händelser av grad ≥ 2.

Ögonsjukdomar

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi upplevde 30 % av patienterna torra ögon under behandling med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,5 % av patienterna och hos 0,1 % av patienterna sattes behandlingen ut permanent på grund av torra ögon. Allvarliga (grad 3) torra ögon förekom endast hos 3 patienter (0,4 %). Mediantiden till debut av torra ögon var 1,7 månader (intervall: 0 till 30,6 månader).

Äldre

Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab har studerats hos 359 patienter < 65 år och 775 patienter ≥ 65 år. Generellt var biverkningarnas frekvens högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med < 65 år, i synnerhet vid allvarliga biverkningar (61,3 % respektive 47,9 %) och händelser av grad 3 eller högre (79,2 % respektive 68,2 %).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01FX13

Enfortumab vedotin är ett antikroppskonjugat som riktar in sig på nektin-4, ett adhesionsprotein som finns på ytan av de uroteliala cancercellerna. Det består av en helt human IgG1-kappa-antikropp som konjugerats med det mikrotubuli-störande ämnet MMAE via en proteasklyvbar maleimidokaproyl- valin-citrullin-länk. Icke-kliniska studier tyder på att anticancereffekten av enfortumab vedotin beror på bindningen av antikroppskonjugatet till nektin-4-uttryckande celler, följt av internalisering av

14

antikroppskonjugat-nektin-4-komplexet och frisättning av MMAE via proteolytisk klyvning. Frisättningen av MMAE stör nätverket av mikrotubuli i cellen, vilket får till följd att cellcykeln stoppas, apoptos och immunogen celldöd induceras. MMAE som frisätts från celler som enfortumab vedotin riktat in sig på kan sprida sig till närliggande nektin-4-låguttryckande celler, vilket leder till cytotoxisk celldöd. Kombinationen av enfortumab vedotin och hämmare av programmerad celldöd-1 receptor (PD-1) resulterar i ökad antitumöreffekt. Detta överensstämmer med de kompletterande mekanismerna för MMAE-inducerad cellcytotoxicitet och inducering av immunogen celldöd, samt uppregleringen av immunfunktionen genom PD-1-hämning.

Hjärtats elektrofysiologi

Vid den rekommenderade dosen på 1,25 mg/kg förlängde inte enfortumab vedotin det genomsnittliga QTc-intervallet i någon kliniskt relevant utsträckning baserat på EKG-data från en studie med patienter med avancerad urotelial cancer.

Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab

EV-304 (KEYNOTE-B15)

Effekten av Padcev i kombination med pembrolizumab som neoadjuvant behandling och sedan fortsatt som adjuvant behandling efter radikal cystektomi (RC) utvärderades i studie EV-304 (KEYNOTE- B15), en öppen, randomiserad fas 3-multicenterstudie som inkluderade patienter som fick neoadjuvant och adjuvant enfortumab vedotin och pembrolizumab jämfört med neoadjuvant gemcitabin och cisplatin. Viktiga lämplighetskriterier var tidigare obehandlad cT2-T4aN0M0 eller cT1-T4aN1M0 MIBC hos patienter som var lämpliga för cisplatinbaserad kemoterapi och var lämpliga för RC och pelvin lymfkörtelutrymning (PLND), oavsett status av ligand 1 för programmerad celldöd (PD-L1). Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling inom 2 år före behandlingen eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression var olämpliga.

Patienterna randomiserades 1:1 till en av följande behandlingsarmar:

• Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab (n = 405): Neoadjuvant enfortumab vedotin 1,25 mg/kg som en intravenös infusion under 30 minuter på dag 1 och 8 och neoadjuvant pembrolizumab 200 mg under 30 minuter på dag 1 i varje 3-veckorscykel (21 dagar) i 4 cykler. Efter RC och PLND, adjuvant enfortumab vedotin 1,25 mg/kg under 30 minuter på dag 1 och 8 i varje 3-veckorscykel (21 dagar) i 5 cykler och adjuvant pembrolizumab 200 mg under 30 minuter på dag 1 i varje 3-veckorscykel (21 dagar) i 13 cykler.

• Gemcitabin och cisplatin (n = 403): Neoadjuvant gemcitabin 1 000 mg/m² på dag 1 och 8 och cisplatin 70 mg/m² på dag 1 i varje 3-veckorscykel (21 dagar) i 4 cykler. Efter RC och PLND följde observation.

Behandlingen fortsatte tills den var slutförd, till sjukdomsprogression som uteslöt RC och PLND, tills RC och PLND inte genomfördes eller avböjdes, till sjukdomsåterfall i den adjuvanta fasen eller till oacceptabel toxicitet. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid baseline, inom 5 veckor före RC och PLND och 6 veckor efter operation. Efter RC och PLND genomfördes bedömning av tumörstatus var 12:e vecka upp till 2 år och därefter var 24:e vecka. Randomiseringen stratifierades efter

15

tumörstadium (T2N0 jämfört med T3/T4aN0 jämfört med T1-T4aN1), Combined Positive Score (CPS) för PD-L1 (CPS ≥ 10 jämfört med CPS < 10) och geografiskt område (USA jämfört med EU jämfört med resten av världen).

Medianåldern var 66 år (intervall: 35 till 85 år), 81 % var män och 80 % var vita. Patienterna hade performance status enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 (78 %) eller 1 (22 %) vid baseline. Femtiosju procent var CPS ≥ 10 och 43 % var CPS < 10. Nitton procent var T2N0, 73 % T3/T4aN0 och 8 % T1-T4aN1. Nittio procent av patienterna hade histologi med urotelialt karcinom, 5 % hade urotelialt karcinom med skivepitelsdifferentiering, 3 % hade urotelialt karcinom med körteldifferentiering och 3 % hade urotelialt karcinom med andra histologiska varianter.

I den totala populationen var det 351 (87 %) patienter i armen med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab och 361 (90 %) patienter i armen med gemcitabin och cisplatin som genomgick RC och PLND.

Det primära utfallsmåttet för effekt var händelsefri överlevnad (EFS) som utvärderades med hjälp av blindad oberoende central granskning (BICR). Sekundära utfallsmått för effekt omfattade total överlevnad (OS) och andelen patologisk komplett respons (pCR) som utvärderades med hjälp av blindad oberoende patologisk granskning (BIPR).

Studien visade statistiskt signifikanta förbättringar av EFS, OS och pCR hos patienter som behandlades med neoadjuvant och adjuvant enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab jämfört med neoadjuvant gemcitabin och cisplatin. Mediantiden för uppföljning i denna studie var 30,8 månader (intervall: 0,5 till 53,6 månader).

16

I tabell 6 samt figur 1 och 2 sammanfattas effektresultaten för EV-304.

NR = ej uppnått.

a. Händelsefri överlevnad (EFS) definieras som tiden från randomisering till någon av följande händelser: Radiografisk sjukdomsprogression som utesluter en kurativt syftande operation enligt bedömning genom BICR före RC + PLND; deltagare med kvarvarande muskelinvasiv sjukdom eller med en radiografisk sjukdom som inte kan genomgå operation; synlig kvarvarande sjukdom efter operation (kirurgen kunde inte slutföra kurativt syftande operation på grund av icke- resektabel tumör eller nyligen upptäckt metastaserad sjukdom); lokalt eller spritt återfall efter RC + PLND enligt bedömning med DT eller MRT genom BICR och/eller biopsi – om biopsi inte kan genomföras av säkerhetsskäl är enbart DT/MRT tillräckligt; dödsfall oavsett orsak.

b. Baserat på Kaplan-Meier-skattningar.

c. Baserat på en stratifierad Cox-regressionsmodell med Efrons metod för utvärdering av samband

(tie handling) med behandling som en kovariat.

d. Baserat på stratifierat log rank-test.

e. Baserat på stratifierad Miettinen-Nurminen-metod.

17

100

90

80

%⁾₍

70

d a n v

60

e

l r

e v

50

ö

i r f

40

e s e^l

d

30

n H^ä

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Tid (månader)

_{Padcev + pembro} 405 351 317 303 257 154 100 63 23 0

403 350 286 259 216 131 70 45 16 0

100

90

80

%⁾₍

70

d

60

a n v e

50

l r

e v ö

40

a^l o^t

30

T

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Tid (månader)

_{Padcev + pembro} 405 396 377 361 325 215 142 90 34 0

403 392 358 338 295 201 119 67 29 0

18

EV-303 (KEYNOTE-905)

Effekten av Padcev i kombination med pembrolizumab som neoadjuvant behandling och sedan fortsatt som adjuvant behandling efter RC utvärderades i studie EV-303 (KEYNOTE-905), en öppen, randomiserad fas 3-multicenterstudie som inkluderade patienter som fick neoadjuvant och adjuvant enfortumab vedotin och pembrolizumab jämfört med RC och PLND. Viktiga lämplighetskriterier var tidigare obehandlad cT2-T4aN0M0 eller cT1-T4aN1M0 MIBC hos patienter som var olämpliga för eller avböjde cisplatinbaserad kemoterapi och var lämpliga för RC och PLND, oavsett PD-L1-status. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling inom 2 år före behandlingen eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression var olämpliga.

Patienterna randomiserades 1:1:1 till att få neoadjuvant och adjuvant enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab, neoadjuvant och adjuvant pembrolizumab som monoterapi eller enbart RC och PLND. Hypotestestningen uppdaterades till att prioritera jämförelsen av armen med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab jämfört med armen med enbart RC och PLND för händelsefri överlevnad (EFS). Därför stoppades randomiseringen till armen med pembrolizumab som monoterapi tidigt. Utvärderingen av effekten baserades på jämförelsen mellan följande behandlingsarmar:

• Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab (n = 170): Neoadjuvant enfortumab vedotin 1,25 mg/kg som en intravenös infusion under 30 minuter på dag 1 och 8 och neoadjuvant pembrolizumab 200 mg under 30 minuter på dag 1 i varje 3-veckorscykel (21 dagar) i 3 cykler. Efter RC och PLND, adjuvant enfortumab vedotin 1,25 mg/kg under 30 minuter på dag 1 och 8 i varje 3-veckorscykel (21 dagar) i 6 cykler och adjuvant pembrolizumab 200 mg under 30 minuter på dag 1 i varje 3-veckorscykel (21 dagar) i 14 cykler.

• Enbart RC och PLND (n = 174).

Behandlingen fortsatte tills den var slutförd, till sjukdomsprogression som uteslöt RC och PLND, tills RC och PLND inte genomfördes eller avböjdes, till sjukdomsåterfall i den adjuvanta fasen eller till oacceptabel toxicitet. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid baseline, inom 5 veckor före RC och PLND och 6 veckor efter operation. Efter RC och PLND genomfördes bedömning av tumörstatus var 12:e vecka upp till 2 år och därefter var 24:e vecka. Randomiseringen stratifierades efter tumörstadium (T2N0 jämfört med T3/T4aN0 jämfört med T1-T4aN1), cisplatinlämplighet (olämplig för cisplatin jämfört med lämplig för cisplatin men avböjde) och geografiskt område (USA jämfört med EU jämfört med resten av världen).

Medianåldern var 73 år (intervall: 46 till 87 år), 78 % var män och 78 % var vita. Patienterna hade performance status enligt ECOG på 0–1 (86 %) eller 2 (14 %) vid baseline. Fyrtiosju procent var CPS ≥ 10 och 52 % CPS < 10. Arton procent var T2N0, 77 % var T3/T4aN0 och 5 % var T1-T4aN1. Fyrtioen procent av patienterna hade kreatininclearance ≥ 60 ml/min, 59 % hade < 60 ml/min men ≥ 30 ml/min och 0,3 % hade < 30 ml/min vid baseline. Nittioen procent av patienterna hade histologi med urotelialt karcinom; 4 % hade urotelialt karcinom med skivepitelsdifferentiering, 3 % hade urotelialt karcinom med körteldifferentiering och 2 % hade urotelialt karcinom med andra histologiska varianter.

I den totala populationen var det 149 (88 %) patienter i armen med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab och 156 (90 %) patienter i armen med enbart RC och PLND som genomgick RC och PLND. Av patienterna som behandlades med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab inledde 100 patienter adjuvant behandling och 43 patienter slutförde samtliga planerade cykler.

Det primära utfallsmåttet för effekt var EFS som utvärderades med hjälp av BICR. Sekundära utfallsmått för effekt omfattade OS och andelen pCR som utvärderades med hjälp av BIPR.

19

Studien visade statistiskt signifikanta förbättringar av EFS, OS och pCR hos patienter som behandlades med neoadjuvant och adjuvant enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab jämfört med enbart RC och PLND. Mediantiden för uppföljning i denna studie var 18,5 månader (intervall 0,6 till 53,7 månader).

I tabell 7 samt figur 3 och 4 sammanfattas effektresultaten för EV-303.

NR = ej uppnått.

a. Händelsefri överlevnad (EFS) definieras som tiden från randomisering till någon av följande händelser: Radiografisk sjukdomsprogression som utesluter en kurativt syftande operation enligt bedömning genom BICR före RC + PLND; deltagare med kvarvarande muskelinvasiv sjukdom eller med en radiografisk sjukdom som inte kan genomgå operation; synlig kvarvarande sjukdom efter operation (kirurgen kunde inte slutföra kurativt syftande operation på grund av icke- resektabel tumör eller nyligen upptäckt metastaserad sjukdom); lokalt eller spritt återfall efter RC + PLND enligt bedömning med DT eller MRT genom BICR och/eller biopsi – om biopsi inte kan genomföras av säkerhetsskäl är enbart DT/MRT tillräckligt; dödsfall oavsett orsak.

b. Baserat på Kaplan-Meier-skattningar.

c. Baserat på en stratifierad Cox-regressionsmodell med Efrons metod för utvärdering av samband

(tie handling) med behandling som en kovariat.

d. Baserat på stratifierat log-rank-test.

e. Baserad på stratifierad Miettinen-Nurminen-metod.

20

100

90

80

%⁾₍

70

d a n v

60

e

l r

e v

50

ö

i r f

40

e s e^l

d

30

n H^ä

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Tid (månader)

_{Padcev + pembro} 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0

174 116 84 48 33 22 14 9 1 0

100

90

80

%⁾₍

70

d

60

a n v e

50

l r

e v ö

40

a^l o^t

30

T

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Tid (månader)

_{Padcev + pembro} 170 159 144 94 68 56 45 28 10 0

174 150 130 75 54 45 30 18 6 0

21

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Effekten av Padcev i kombination med pembrolizumab utvärderades i studie EV-302 (KEYNOTE- A39), en öppen, randomiserad fas 3-multicenterstudie som inkluderade 886 patienter med icke- resektabel eller metastaserad urotelial cancer som inte hade fått någon tidigare systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter som fick neoadjuvant kemoterapi eller patienter som fick adjuvant kemoterapi efter cystektomi inkluderades i studien om det återkommande tillfället var > 12 månader efter slutförd behandling. Patienterna betraktades som olämpliga för cisplatinbehandling om de uppfyllde minst ett av följande kriterier: glomerulär filtrationshastighet (GFR) mellan 30 och 59 ml/min, performance status enligt ECOG ≥ 2, hörselnedsättning grad ≥ 2 eller hjärtsvikt klass III enligt New York Heart Association (NYHA).

Patienterna randomiserades 1:1 till att få antingen enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab (arm A) eller gemcitabin och platinabaserad kemoterapi (cisplatin eller karboplatin) (arm B). Patienter i arm A fick enfortumab vedotin 1,25 mg/kg som en intravenös infusion under 30 minuter på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel följt av pembrolizumab 200 mg på dag 1 i en 21- dagarscykel ungefär 30 minuter efter enfortumab vedotin. Patienter i arm B fick gemcitabin 1000 mg/m² administrerat på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel med cisplatin 70 mg/m² eller karboplatin (AUC = 4,5 eller 5 mg/ml/min enligt lokala riktlinjer) administrerat på dag 1 i en 21-dagarscykel. Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller slutförande av det högsta antalet behandlingscykler (6 cykler med kemoterapi, 35 cykler med pembrolizumab, ingen angiven gräns för enfortumab vedotin).

Patienter som randomiserades till armen som fick gemcitabin och platinabaserad kemoterapi tilläts få underhållsbehandling med immunterapiläkemedel (t.ex. avelumab). Randomiseringen stratifierades efter lämplighet för cisplatinbehandling (lämplig jämfört med olämplig), PD-L1-uttryck (CPS ≥ 10 jämfört med CPS < 10) och förekomst av levermetastaser (förekomst jämfört med frånvaro). PD-L1- uttrycket baserades på pharmDx-kitet PD-L1 IHC 22C3.

Patienter exkluderades från studien om de hade aktiva metastaser i CNS, pågående sensorisk eller motorisk neuropati grad ≥2, okontrollerad diabetes vilken definierades som HbA1c ≥ 8 % eller HbA1c ≥ 7 % med relaterade diabetessymtom, autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, pneumonit eller andra former av interstitiell lungsjukdom.

Medianåldern var 69 år (intervall: 22 till 91 år), 77 % var män och de flesta var vita (67 %) eller asiater (22 %). Patienterna hade performance status enligt ECOG på 0 (49 %), 1 (47 %) eller 2 (3 %) vid baseline. Fyrtiosju procent av patienterna hade dokumenterat HbA1c på < 5,7 % vid baseline. Vid baseline hade 95 % av patienterna metastaserad urotelial cancer och 5 % av patienterna hade icke- resektabel urotelial cancer. Sjuttiotvå procent av patienterna hade viscerala metastaser vid baseline, inklusive 22 % med levermetastaser. Åttiofem procent av patienterna hade histologi med urotelialt karcinom (UC), 6 % hade skivepitelsdifferentiering blandat med UC och 2 % hade andra histologiska varianter blandat med UC. Fyrtiosex procent av patienterna var olämpliga för cisplatinbehandling och 54 % var lämpliga för cisplatinbehandling vid tidpunkten för randomisering. Av de 877 testade patienterna som hade vävnad som kunde utvärderas för PD-L1-uttryck hade 58 % av patienterna tumörer som uttryckte PD-L1 med CPS ≥ 10 och 42 % hade tumörer som uttryckte PD-L1 med CPS < 10. Mediantiden för uppföljning var 17,3 månader (intervall: 0,3 till 37,2 månader).

De primära utfallsmåtten för effekt var OS och progressionsfri överlevnad (PFS) som utvärderades med hjälp av BICR genom användning av RECIST v1.1. Sekundära utfallsmått för effekt omfattade objektiv responsfrekvens (ORR) som utvärderades med hjälp av BICR genom användning av RECIST v1.1.

22

Studien visade statistiskt signifikanta förbättringar av OS, PFS och ORR hos patienter som hade randomiserats till enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab jämfört med gemcitabin och platinabaserad kemoterapi.

I tabell 8 samt figur 5 och 6 sammanfattas effektresultaten för EV-302.

NR = ej uppnått.

a. Baserat på metoden för komplementär log-log-transformation (Collett, 1994). b. Baserat på en stratifierad Cox proportional hazards-modell. En riskkvot på < 1 innebär fördel för armen med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab.

c. Baserat på stratifierat log-rank-test.

d. Utvärderat med hjälp av BICR genom användning av RECIST v1.1.

e. Baserat på Clopper-Pearson-metoden (Clopper 1934).

f. Inkluderar endast patienter med mätbar sjukdom vid baseline (n = 437 för enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab, n = 441 för gemcitabin och platina). Varaktigheten av respons uppskattades för dem som svarade.

g. Baserat på Cochran-Mantel-Haenszel-test som stratifierats baserat på PD-L1-uttryck, lämplighet för cisplatinbehandling och levermetastaser.

23

100

90

80

%⁾_{( 70}

d a

60

n v e

50

l r

e v ö

40

a^l o^t

30

T

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Tid (månader)

442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1

444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1

100

90

%⁾₍

80

d a

70

n v e

l

60

r

e v ö

50

i r f s

40

n o

i

s

30

s e g^r

20

o P^r

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Tid (månader)

442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 45 33 17 6 3 1

444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 8 6 5 3 2 1 1

24

Enfortumab vedotin som monoterapi

EV-301

Effekten av Padcev som monoterapi utvärderades i studien EV-301, en öppen, randomiserad, fas 3 multicenterstudie som inkluderade 608 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer som fått tidigare platinainnehållande kemoterapi och en hämmare av PD-1 eller PD- L1. Det primära effektmåttet i studien var OS och sekundära effektmått inkluderade PFS och ORR [PFS och ORR utvärderades genom prövarbedömning med hjälp av RECIST v1.1]. Patienterna randomiserades 1:1 för att få antingen enfortumab vedotin 1,25 mg/kg på dag 1, 8 och 15 i en 28- dagarscykel, eller någon av följande kemoterapier utifrån prövarens val: docetaxel 75 mg/m² (38 %), paklitaxel 175 mg/m² (36 %) eller vinflunin 320 mg/m² (25 %) på dag 1 i en 21-dagarscykel.

Patienter exkluderades från studien om de hade aktiva metastaser i CNS, pågående sensorisk eller motorisk neuropati grad ≥ 2, känd historik av infektion (hiv 1 eller 2) orsakad av humant immunbristvirus (hiv), aktiv hepatit B eller C, eller okontrollerad diabetes vilken definierades som HbA1c ≥ 8 % eller HbA1c ≥ 7 % med relaterade diabetessymtom.

Medianåldern var 68 år (intervall: 30 till 88 år), 77 % var män och de flesta patienterna var vita (52 %) eller asiater (33 %). Alla patienterna hade performance status enligt ECOG på 0 (40 %) eller 1 (60 %) vid baseline. Nittiofem procent (95 %) av patienterna hade metastaserad sjukdom och 5 % hade lokalt avancerad sjukdom. Åttio procent av patienterna hade viscerala metastaser inklusive 31 % med levermetastaser. Sjuttiosex procent av patienterna hade en histologi med urotelialt karcinom/övergångsepitelkarcinom, 14 % hade övergångsepitelkarcinom i kombination med en annan cellhistologi och cirka 10 % hade andra histologiska varianter. Totalt 76 (13 %) patienter hade tidigare fått ≥ 3 linjer med systemisk behandling. Femtiotvå procent (314) av patienterna hade tidigare fått PD- 1-hämmare, 47 % (284) hade tidigare fått PD-L1-hämmare och ytterligare 1 % (9) av patienterna hade fått både PD-1- och PD-L1-hämmare. Endast 18 % (111) av patienterna svarade på den tidigare behandlingen med en PD-1- eller PD-L1-hämmare. Sextiotre procent (383) av patienterna hade tidigare fått cisplatin-baserad behandling, 26 % (159) hade tidigare fått karboplatin-baserad behandling och ytterligare 11 % (65) hade fått behandling med både cisplatin och karboplatin.

25

I tabell 9 sammanfattas effektresultaten för studien EV-301 efter en medianuppföljningstid på 11,1 månader (95 % KI: 10,6 till 11,6).

a. Förbestämd effektgräns = 0,00679, ensidig (justerat efter ett antal observerade dödsfall av 301). b. Utvärderad genom bedömning av prövare med hjälp av RECIST v1.1.

c. Förbestämd effektgräns = 0,02189, ensidig (justerat efter antal observerade PFS1-händelser av 432). d. Förbestämd effektgräns = 0,025, ensidig (justerad med 100 % informationsfraktion).

1,0

^d 0,8

a n v e

l r

^ve 0,6

ö

ö^r

f e^t

^h_k 0,4

i

o^l

n n a

^S 0,2

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 16 17 22 23 24

Tid (månader)

301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 4 3 2 1 1 0

307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4 2 2 1 0 0

26

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för enfortumab vedotin för alla grupper av den pediatriska populationen för urotelial cancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt frystorkat pulver.

Formella läkemedelsinteraktionsstudier med enfortumab vedotin har inte utförts. Samtidig administrering av enfortumab vedotin och CYP3A4 (substrat)-metaboliserade läkemedel medför ingen kliniskt relevant risk för inducering av farmakokinetiska interaktioner (se avsnitt Farmakokinetik).

CYP3A4-hämmare, -substrat eller -inducerare

Baserat på fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modellering förutsägs samtidig användning av enfortumab vedotin och ketokonazol (en kombinerad P-gp- och stark CYP3A-hämmare) öka C_max för okonjugerat MMAE och AUC exponering i mindre utsträckning, utan någon förändring i exponeringen för antikroppskonjugatet. Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med CYP3A4-hämmare. Patienter som samtidigt får starka CYP3A4-hämmare (t.ex. boceprevir, klaritromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol) ska övervakas mer noggrant beträffande tecken på toxicitet.

Okonjugerat MMAE förutsägs inte förändra AUC för samtidiga läkemedel som är CYP3A4-substrat (t.ex. midazolam).

Starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört [Hypericum perforatum]) kan minska exponeringen för okonjugerat MMAE med måttlig effekt (se avsnitt Farmakokinetik).

8

Graviditetstest rekommenderas för fertila kvinnor inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 6 månader efter att behandlingen avslutats. Män som behandlas med enfortumab vedotin ska rekommenderas att inte bli fäder under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen Padcev.

Baserat på djurstudier kan Padcev orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor. Studier av embryo- och fosterutveckling hos honråttor har visat att intravenös administrering av enfortumab vedotin resulterade i ett lägre antal livsdugliga foster, mindre kullar och ökat antal tidig resorption (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Padcev rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder ett effektivt preventivmedel.

Det är okänt om enfortumab vedotin utsöndras i bröstmjölk. En risk för barn som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Padcev och i minst 6 månader efter den sista dosen.

Hos råttor resulterade administrering av upprepade doser av enfortumab vedotin i testikulär toxicitet och kan förändra fertiliteten hos män. MMAE har visats ha aneugena egenskaper (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Män som behandlas med detta läkemedel ska därför rekommenderas att frysa in spermaprover för förvaring före behandlingen. Det finns inga data om effekten av Padcev på fertiliteten hos människa.

Padcev har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns inget känt motgift vid överdosering av enfortumab vedotin. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant med avseende på biverkningar och stödjande behandling ska administreras vid behov med hänsyn tagen till halveringstiden på 3,6 dagar (antikroppskonjugat) och 2,6 dagar (MMAE).

Det beräknade medelvärdet för distributionsvolymen för antikroppskonjugatet vid steady-state var 12,8 liter efter 1,25 mg/kg enfortumab vedotin. In vitro varierade bindningen av okonjugerat MMAE till humana plasmaproteiner från 68 % till 82 %. Det är inte troligt att okonjugerat MMAE tränger undan eller trängs undan av starkt proteinbundna läkemedel. In vitro-studier indikerar att okonjugerat MMAE är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp).

En liten fraktion av det okonjugerade MMAE som frisätts från enfortumab vedotin metaboliseras. In vitro-data indikerar att metabolismen av okonjugerat MMAE främst sker via oxidering av CYP3A4.

Medelvärdet för clearance av antikroppskonjugatet och okonjugerat MMAE hos patienter var 0,11 liter/timme respektive 2,11 liter/timme. Elimineringen av antikroppskonjugatet uppvisade en multiexponentiell minskning med en halveringstid på 3,6 dagar.

Elimineringen av okonjugerat MMAE verkade begränsas av takten med vilken det frisattes från enfortumab vedotin. Elimineringen av okonjugerat MMAE uppvisade en multiexponentiell minskning med en halveringstid på 2,6 dagar.

Utsöndringen av okonjugerat MMAE sker främst via feces och en mindre andel via urin. Efter en enstaka dos av ett annat antikroppskonjugat som innehöll okonjugerat MMAE återfanns cirka 24 % av det okonjugerade MMAE som totalt administrerats i feces och urin som oförändrat okonjugerat MMAE under en period på 1 vecka. Den största delen återfunnet okonjugerat MMAE utsöndrades i feces (72 %). En liknande utsöndringsprofil förväntas för okonjugerat MMAE efter administrering av enfortumab vedotin.

Äldre

Analys av farmakokinetik utifrån population indikerar att ålder [intervall: 24 till 90 år; 60 % (450/748) > 65 år, 19 % (143/748) > 75 år] inte har en kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för enfortumab vedotin.

Etnicitet och kön

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys har etnicitet [69 % (519/748) vita, 21 % (158/748) asiater, 1 % (10/748) svarta och 8 % (61/748) övriga eller okänt] och kön [73 % (544/748) män] inte någon kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetiken för enfortumab vedotin.

27

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för antikroppskonjugat och okonjugerat MMAE utvärderades efter administrering av 1,25 mg/kg enfortumab vedotin till patienter med lindrigt (CrCL > 60–90 ml/min), måttligt (CrCL 30–60 ml/min) och svårt (CrCL 15–<30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Inga signifikanta skillnader i AUC-exponering för antikroppskonjugatet eller okonjugerat MMAE observerades hos patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Enfortumab vedotin har inte utvärderats hos patienter med terminal njursjukdom (CrCL < 15 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med data från kliniska studier på patienter med metastaserad urotelial cancer var det inga signifikanta skillnader i antikroppskonjugatexponering, och en ökning av genomsnittliga koncentrationer på 37 % respektive 16 % för okonjugerat MMAE hos patienter med tidigare behandlad och tidigare obehandlad lokalt avancerad metastaserad urotelial cancer, med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin på 1 till 1,5 × ULN och vilket ASAT-värde som helst, eller totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN) jämfört med patienter med normal leverfunktion. Enfortumab vedotin har endast studerats hos ett begränsat antal patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (n = 5) eller svårt nedsatt leverfunktion (n = 1). Effekten av måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 × ULN och vilket ASAT-värde som helst) eller levertransplantation på farmakokinetiken för antikroppskonjugatet eller okonjugerat MMAE är inte känd.

Samtidig användning av enfortumab vedotin och ketokonazol (en kombinerad P-gp- och stark CYP3A-hämmare) förutsägs öka C_max för okonjugerat MMAE och AUC exponering i mindre utsträckning, utan någon förändring i exponeringen för antikroppskonjugatet.

Samtidig användning av enfortumab vedotin och rifampin (en kombinerad P-gp- och stark CYP3A- inducerare) förutsägs minska C_max för okonjugerat MMAE och AUC exponering med måttlig effekt, utan någon förändring i exponeringen för antikroppskonjugatet. Den fulla effekten av rifampin på C_max för okonjugerat MMAE kan vara underskattad i PBPK-modellen.

Samtidig användning av enfortumab vedotin förutsägs inte påverka exponeringen för midazolam (ett känsligt CYP3A-substrat). In vitro-studier med humana levermikrosomer indikerar att okonjugerat MMAE hämmar CYP3A4/5 men inte andra CYP450-isoformer. Okonjugerat MMAE inducerade inte viktiga CYP450-enzymer i humana hepatocyter.

In vitro-studier

In vitro-studier indikerar att okonjugerat MMAE är ett substrat och inte en hämmare av effluxtransportören P-gp. In vitro-studier visade att okonjugerat MMAE inte är ett substrat till bröstcancerresistensprotein (BCRP), multiresistensassocierat protein 2 (MRP2), organisk anjontransportpolypeptid 1B1 eller 1B3 (OATP1B1 eller OATP1B3), organisk katjontransportör 2 (OCT2) eller organisk katjontransportör 1 eller 3 (OAT1 eller OAT3). Okonjugerat MMAE var inte en hämmare av gallsalt-exportpumpen (BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 eller OATP1B3 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Genotoxicitetsstudier visade att MMAE inte har någon märkbar genotoxisk potential vid ett omvänt mutationstest med bakterier (Ames test) eller i en mutationsanalys med L5178Y TK+/- muslymfom. MMAE inducerade kromosomala avvikelser i mikronukleustestet i råttor vilket överensstämmer med den farmakologiska effekten hos mikrotubuli-störande läkemedel.

28

Hudlesioner observerades i studier med upprepade doser i råttor (4 och 13 veckor) och i apor (4 veckor). Hudförändringarna var helt återställda i slutet av en återhämtningsperiod på 6 veckor.

Hyperglykemi som rapporterats i de kliniska studierna förekom inte i toxicitetsstudierna med vare sig råttor eller apor, och det fanns inga histopatologiska fynd i pankreas hos någon av arterna.

Fostertoxicitet (mindre kullar eller fullständig förlust av kullen) observerades och minskningen av kullens storlek motsvarades av en ökning av tidiga resorptioner. Medelvikten för överlevande foster vid en dos på 2 mg/kg var lägre jämfört med kontrollgruppen.

Skelettavvikelser hos foster på grund av enfortumab vedotin bedömdes som utvecklingsförseningar. En dos på 2 mg/kg (ungefär liknande som exponeringen vid den rekommenderade dosen för människor) resulterade i maternell toxicitet, embryonal-fetal dödlighet och strukturella deformiteter som inkluderade gastroschisis, felroterat bakben, avsaknad av framtass, felplacerade inre organ och fusion av halskotbåge. Dessutom observerades skelettanomalier (asymmetriska, sammanväxta, ofullständigt ossifierade och missbildade sternebrae, missbildad halskotbåge samt ensidig ossifikation av centrum i bröstkota) och minskad fostervikt.

Testikulär toxicitet som observerades, endast hos råttor, var delvis reversibel i slutet av en återhämtningsperiod på 24 veckor.

Inga särskilda prekliniska säkerhetsstudier har utförts med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab.

Histidin Histidinhydrokloridmonohydrat Trehalosdihydrat Polysorbat 20 (E 432)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

4 år.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska lösningen från injektionsflaskan/-flaskorna, efter beredning, tillsättas omedelbart till infusionspåsen. Användaren ansvarar för förvaringstider och -förhållanden före användning av beredda injektionsflaskor som inte används omedelbart och normalt ska de inte förvaras i mer än 24 timmar i kylskåp vid 2 °C – 8 °C. Får ej frysas.

29

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den utspädda lösningen i påsen, efter spädning i infusionspåsen, omedelbart administreras till patienten. Användaren ansvarar för förvaringstider och -förhållanden före användning av utspädd läkemedelsvätska som inte används omedelbart och normalt ska vätskan inte förvaras i mer än 16 timmar i kylskåp vid 2 °C – 8 °C, inklusive infusionstiden. Får ej frysas.

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

10 ml injektionsflaska av typ I-glas med grå propp av bromobutylgummi, 20 mm aluminiumförsegling med en grön ring och ett grönt lock. Varje kartong innehåller 1 injektionsflaska.

10 ml injektionsflaska av typ I-glas med grå propp av bromobutylgummi, 20 mm aluminiumförsegling med en silverfärgad ring och ett gult lock. Varje kartong innehåller 1 injektionsflaska.

Beredning i injektionsflaska, singeldos

1. Följ rutiner för korrekt hantering och kassering av cancerläkemedel.

2. Använd lämplig aseptisk teknik för beredning och förberedelser av läkemedelsvätskor.

3. Beräkna rekommenderad dos utifrån patientens vikt för att fastställa hur många injektionsflaskor och vilken styrka av injektionsflaskorna (20 mg eller 30 mg) som behövs.

4. Bered varje injektionsflaska på följande sätt och rikta, om det är möjligt, flödet av sterilt vatten för injektion längs injektionsflaskans insida och inte direkt mot det frystorkade pulvret: a. Injektionsflaska, 20 mg: Tillsätt 2,3 ml sterilt vatten för injektion, vilket ger 10 mg/ml enfortumab vedotin.

b. Injektionsflaska, 30 mg: Tillsätt 3,3 ml sterilt vatten för injektion, vilket ger 10 mg/ml enfortumab vedotin.

5. Snurra injektionsflaskan långsamt tills innehållet har lösts upp helt. Låt den eller de beredda injektionsflaskorna stå i minst 1 minut tills bubblorna har försvunnit. Skaka inte injektionsflaskan. Utsätt inte för direkt solljus.

6. Inspektera lösningen visuellt med avseende på partiklar eller missfärgning. Den beredda lösningen ska vara klar till svagt opalescent, färglös till ljusgul och fri från synliga partiklar. Kassera injektionsflaskor med synliga partiklar eller missfärgning.

30

Spädning i infusionspåse

7. Dra upp den beräknade mängden av den beredda lösningen från injektionsflaskan/-flaskorna och överför den till en infusionspåse.

8. Späd enfortumab vedotin med antingen glukoslösning 50 mg/ml (5 %), natriumkloridlösning

9 mg/ml (0,9 %) eller Ringer-laktat injektionsvätska, lösning. Infusionspåsen ska rymma tillräckligt med vätska för att uppnå en slutlig koncentration på 0,3 mg/ml till 4 mg/ml enfortumab vedotin.

Utspädd läkemedelsvätska med enfortumab vedotin kan användas med påsar för intravenös infusion gjorda av polyvinylklorid (PVC), etylvinylacetat, polyolefin såsom polypropen (PP), eller flaskor för intravenös vätska gjorda av polyeten (PE), glykolmodifierad polyetentereftalat och infusionsset gjorda av PVC med antingen mjukgörare (bis-(2etylhexyl)-ftalat (DEHP) eller tris-(2etylhexyl)-trimellitat (TOTM)), PE och med filtermembran (porstorlek 0,2–1,2 μm) gjorda av polyetersulfon, polyvinyliden difluorid eller blandade cellulosaestrar.

9. Blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt. Skaka inte påsen. Utsätt inte för direkt solljus.

10. Inspektera visuellt med avseende på partiklar eller missfärgning i infusionspåsen innan den används. Den beredda lösningen ska vara klar till svagt opalescent, färglös till ljusgul och fri från synliga partiklar. Använd inte infusionspåsen om det förekommer partiklar eller missfärgningar.

11. Kassera oanvänt läkemedel som är kvar i singeldos-injektionsflaskorna.

Administrering

12. Administrera infusionen under 30 minuter genom ett infusionsaggregat. Får inte administreras som en intravenös push- eller bolusdos.

Inga inkompatibiliteter har observerats med överföringsanordningar med slutet system gjorda av akrylnitril-butadien-styren (ABS), akryl, aktivt kol, etenpropendienmonomer, metakrylat ABS, polykarbonat, polyisopren, polyoximetylen, PP, silikon, rostfritt stål, termoplastisk elastomer för beredd lösning.

13. Får inte administreras samtidigt med andra läkemedel genom samma infusionsaggregat.

14. Det rekommenderas att använda in-line-filter eller sprutfilter (porstorlek 0,2–1,2 μm, rekommenderat material: polyetersulfon, polyvinyliden difluorid, blandade cellulosaestrar) under administreringen.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Padcev 20 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning Padcev 30 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 20 mg enfortumab vedotin.

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 30 mg enfortumab vedotin.

Efter beredning innehåller varje ml lösning 10 mg enfortumab vedotin.

Enfortumab vedotin består av en helt human IgG1-kappa-antikropp som konjugerats med det mikrotubuli-störande ämnet monometylauristatin E (MMAE) via en proteasklyvbar maleimidokaproyl-valin-citrullin-länk.

Varje 20 mg-dos innehåller 0,40 mg polysorbat 20.

Varje 30 mg-dos innehåller 0,60 mg polysorbat 20.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nederländerna

EU/1/21/1615/001 EU/1/21/1615/002

31

Datum för det första godkännandet: 13 april 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

32