Pemazyre

Behandlingen ska inledas av en läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av patienter med gallvägscancer.

FGFR 2-fusionspositivitetsstatus måste vara känd innan behandling med Pemazyre påbörjas. Bedömning av FGFR 2-fusionspositivitet i tumörprov ska utföras med ett lämpligt diagnostiskt test.

Den rekommenderade dosen är 13,5 mg pemigatinib som tas en gång dagligen i 14 dagar följt av 7 dagar utan behandling.

Om en dos av pemigatinib missas med 4 timmar eller mer eller om kräkning inträffar efter att en dos tagits ska ingen ytterligare dos administreras och doseringen ska återupptas med nästa schemalagda dos.

Behandlingen ska fortsätta så länge patienten inte uppvisar tecken på sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Hos alla patienter ska en fosfatfattig kost inledas när serumfosfatnivån är > 5,5 mg/dl (1,77 mmol/l) och tillägg av en fosfatsänkande behandling bör övervägas när nivån är > 7 mg/dl (2,26 mmol/l). Dosen av fosfatsänkande behandling ska justeras tills serumfosfatnivån återgår till < 7 mg/dl (2,26 mmol/l). Långvarig hyperfosfatemi kan orsaka utfällning av kalciumfosfatkristaller som kan leda till hypokalcemi, mineralisering av mjukvävnad, muskelkramper, krampanfallsaktivitet, förlängning av QT-intervall och arytmier (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Uppehåll av fosfatsänkande behandling och kost ska övervägas under behandlingsuppehåll med Pemazyre eller om serumfosfatnivån faller under normalintervallet. Svår hypofosfatemi kan visa sig som förvirring, krampanfall, fokala neurologiska fynd, hjärtsvikt, andningssvikt, muskelsvaghet, rabdomyolys och hemolytisk anemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av pemigatinib och starka cyp3a4-hämmare

Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare, inkl grapefruktjuice, ska undvikas under behandling med pemigatinib. Om samtidig administrering med en stark CYP3A4-hämmare är nödvändig ska dosen för patienter som tar 13,5 mg pemigatinib en gång dagligen minskas till 9 mg en gång dagligen och dosen för patienter som tar 9 mg pemigatinib en gång dagligen ska minskas till 4,5 mg en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosjusteringar eller avbrytande av dosering ska övervägas för hantering av toxiciteter.

Pemigatinibs dosreduktioner sammanfattas i tabell 1.

Behandlingen ska avbrytas permanent om patienten inte tolererar 4,5 mg pemigatinib en gång dagligen.

Dosjusteringar för hyperfosfatemi anges i tabell 2.

Dosjusteringar för exudativ (serös) näthinneavlossning anges i tabell 3.

Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Dosjustering krävs inte för patienter med lätt, måttligt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (End Stage Renal Disease, ESRD) som får hemodialys. För de patienter som tar 13,5 mg pemigatinib en gång dagligen och med svårt nedsatt njurfunktion ska dosen minskas till 9 mg en gång dagligen och dosen för patienter som tar 9 mg pemigatinib en gång dagligen ska minskas till 4,5 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. För patienter med svårt nedsatt leverfunktion och som tar 13,5 mg pemigatinib en gång dagligen ska dosen minskas till 9 mg en gång dagligen och dosen för patienter som tar 9 mg pemigatinib en gång dagligen ska minskas till 4,5 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

Säkerhet och effekt av Pemazyre för patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Pemazyre är avsett för oral användning. Tabletterna ska tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Patienterna ska inte krossa, tugga, dela eller lösa upp tabletterna. Pemigatinib kan tas med eller utan mat.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig användning med johannesört (se avsnitt Interaktioner).

Pemazyre som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerat eller metastaserat kolangiokarcinom, med fusion eller rearrangemang av fibroblasttillväxtfaktorreceptor 2 (FGFR2) som har progredierat efter minst en tidigare linjes systemisk behandling.

Hyperfosfatemi är en farmakodynamisk effekt som förväntas vid administrering av pemigatinib (se avsnitt Farmakodynamik). Långvarig hyperfosfatemi kan orsaka utfällning av kalciumfosfatkristaller som kan leda till hypokalcemi, mineralisering av mjukvävnad, anemi, sekundär hyperparatyreoidism, muskelkramper, krampanfallsaktivitet, förlängning av QT-intervall och arytmier (se avsnitt Dosering). Mineralisering av mjukvävnad, inklusive kutan förkalkning, kalcinos och icke-uremisk kalcifylaxi har observerats vid behandling med pemigatinib.

Rekommendationer för hantering av hyperfosfatemi inkluderar fosfatbegränsning i kosten, administrering av fosfatsänkande behandling och dosjustering vid behov (se avsnitt Dosering). Fosfatsänkande behandling användes av 19 % av patienterna under behandling med pemigatinib (se avsnitt Biverkningar).

Uppehåll av fosfatsänkande behandling och kost ska övervägas under behandlingsuppehåll med pemigatinib eller om serumfosfatnivån faller under normalintervallet. Svår hypofosfatemi kan visa sig som förvirring, krampanfall, fokala neurologiska fynd, hjärtsvikt, andningssvikt, muskelsvaghet, rabdomyolys och hemolytisk anemi (se avsnitt Dosering). Hypofosfatemireaktioner av ≥ grad 3 förekom hos 14,3 % av studiedeltagarna. Ingen av händelserna var allvarlig, ledde till utsättning eller dosreduktion. Dosavbrott inträffade hos 1,4 % av deltagarna.

För patienter med hyperfosfatemi eller hypofosfatemi rekommenderas ytterligare noggrann övervakning och uppföljning avseende dysreglering av benmineralisering.

Pemigatinib kan orsaka exudativa näthinneavlossningsreaktioner, som kan visa sig med symtom som dimsyn, flytande fläckar i synfältet eller fotopsi (se avsnitt Biverkningar). Detta kan ha måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Trafik och maskiner).

Oftalmologisk undersökning, inklusive optisk koherenstomografi (optical coherence tomography, OCT) ska utföras innan behandlingen påbörjas och varannan månad under de första sex månaderna av behandlingen, var tredje månad därefter, och akut när som helst vid synsymtom. För exudativa näthinneavlossningsreaktioner ska riktlinjerna för dosjustering följas (se avsnitt Dosering).

Under genomförandet av den kliniska studien förekom ingen rutinmässig övervakning, inklusive OCT, för att upptäcka asymtomatisk exudativ näthinneavlossning. Incidensen av asymtomatisk exudativ näthinneavlossning med pemigatinib är därför okänd.

Noggrann hänsyn ska tas till patienter som har kliniskt signifikanta medicinska ögonsjukdomar, såsom retinala sjukdomar, inklusive men inte begränsat till, central serös retinopati, makuladegeneration/ retinal degeneration, diabetesretinopati och tidigare näthinneavlossning.

Pemigatinib kan orsaka torra ögon (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska använda slemhinneskyddande medel för ögonen för att förebygga eller behandla torra ögon efter behov.

Baserat på verkningsmekanismen och resultaten från en reproduktionsstudie på djur (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter) kan pemigatinib orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna. Gravida kvinnor ska även informeras om den potentiella risken för fostret. Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda effektiva preventivmedel under behandling med pemigatinib och under en vecka efter sista dosen. Män med kvinnliga fertila partners ska rekommenderas att använda effektiva preventivmedel under behandling med pemigatinib och under minst en vecka efter sista dosen (se avsnitt Graviditet och amning).

Pemigatinib kan öka serumkreatinin genom att minska renal tubulär sekretion av kreatinin. Detta kan inträffa på grund av hämning av de renala transportörerna OCT2 och MATE1 och påverkar eventuellt inte glomerulär funktion. Inom den första cykeln ökade serumkreatinin (genomsnittlig ökning med 0,2 mg/dl [18 µmol/l]) och nådde steady-state vid dag 8 och minskade sedan under de 7 dagarna med behandlingsuppehåll (se avsnitt Biverkningar). Alternativa markörer för njurfunktion ska övervägas om ihållande förhöjningar av serumkreatinin observeras.

Samtidig användning av pemigatinib och protonpumpshämmare ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av pemigatinib och starka CYP3A4-hämmare kräver dosjustering (se avsnitt Dosering och Interaktioner). Patienterna ska rådas att undvika att äta grapefrukt och att dricka grapefruktjuice vid behandling med pemigatinib.

Samtidig användning av pemigatinib och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Eftersom obehandlad eller progressiv hjärn-/CNS-metastas inte var tillåtet i studien, har effekten i denna population inte utvärderats och inga dosrekommendationer kan göras, pemigatinibs penetration av blod-hjärnbarriären förväntas vara låg (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Baserat på fynd i en djurstudie och dess verkningsmekanism kan Pemazyre orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna. Fertila kvinnor som behandlas med Pemazyre ska avrådas från att bli gravida och män som behandlas med Pemazyre ska avrådas från att göra en kvinna gravid under behandlingen. En effektiv preventivmedelsmetod ska användas hos fertila kvinnor och hos män med fertila kvinnliga partners under behandling med Pemazyre och under en vecka efter avslutad behandling (se avsnitt Graviditet och amning).

Ett graviditetstest ska genomföras innan behandlingen påbörjas för att utesluta graviditet.

De vanligaste biverkningarna var hyperfosfatemi (60,5 %), alopeci (49,7 %), diarré (47,6 %), nageltoxicitet (44,9 %), trötthet (43,5 %), illamående (41,5 %), stomatit (38,1 %), förstoppning (36,7 %), dysgeusi (36,1 %), muntorrhet (34,0 %), artralgi (29,9 %), ögontorrhet (27,9 %), hypofosfatemi (23,8 %), torr hud (21,8 %) och palmoplantart erytrodysestesisyndrom (16,3 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var hyponatremi (2,0 %) och förhöjt kreatinin i blodet (1,4 %). Ingen allvarlig biverkning ledde till dosminskning av pemigatinib. En allvarlig biverkning på grund av hyponatremi (0,7 %) ledde till dosavbrott. En allvarlig biverkning på grund av förhöjt kreatinin i blodet (0,7 %) ledde till utsättande av dosen.

Allvarliga ögonbiverkningar var näthinneavlossning (0,7 %), icke-artritisk optisk ischemisk neuropati (0,7 %) och retinal artärocklusion (0,7 %).

Biverkningarna presenteras i tabell 4. Frekvenskategorierna är mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad.

^a Omfattar hyperfosfatemi och ökad fosforhalt i blodet. Se ”Hyperfosfatemi” nedan.

^b Omfattar hypofosfatemi och sänkt fosforhalt i blodet ^c Omfattar exudativ näthinneavlossning, näthinneavlossning, avlossning av näthinnepigmentepitel, näthinneförtjockning, subretinal vätska, korioretinala veck, korioretinalt ärr och makulopati. Se nedan ”Exudativ näthinneavlossning”. ^d Omfattar nageltoxicitet, nagelrubbningar, missfärgning av nageln, nageldystrofi, nagelhypertrofi, nagelfåror, nagelinfektion, onykalgi, onykoklasi, onykolys, onykomades, onykomykos och paronyki

Hyperfosfatemi rapporterades hos 60,5 % av alla patienter som behandlades med pemigatinib. Hyperfosfatemi över 7 mg/dl (2,26 mmol/l) och 10 mg/dl (3,23 mmol/l) upplevdes av 27,2 % respektive 0,7 % av patienterna. Hyperfosfatemi utvecklas vanligtvis inom de första 15 dagarna. Ingen av reaktionerna var ≥ grad 3 i svårighetsgrad, allvarlig eller ledde till utsättning av pemigatinib. Dosavbrott förekom hos 1,4 % av patienterna och dosminskning hos 0,7 % av patienterna. Dessa resultat antyder att fosfatbegränsning i kosten och/eller administrering av fosfatsänkande behandling tillsammans med en vecka med dosuppehåll var effektiva strategier för att hantera denna måleffekt av pemigatinib.

Rekommendationer för hantering av hyperfosfatemi finns i avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Exudativ näthinneavlossning förekom hos 4,8 % av alla patienter som behandlades med pemigatinib. Reaktionerna var i allmänhet av svårighetsgrad 1 eller 2 (4,1 %). Reaktioner ≥ grad 3 och allvarliga reaktioner omfattade näthinneavlossning hos en patient (0,7 %). Två biverkningar i form av näthinneavlossning (0,7 %) och avlossning av näthinnepigmentepitel (0,7 %) ledde till dosavbrott. Ingen av reaktionerna ledde till dosminskning eller utsättning.

Rekommendationer för behandling av exudativ näthinneavlossning finns i avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via .

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EN02

Pemigatinib är en kinashämmare av FGFR1, 2 och 3 som hämmar FGFR-fosforylering och signalering och minskar cellviabiliteten i celler som uttrycker FGFR-genetiska förändringar, inklusive punktmutationer, amplifieringar och fusioner eller rearrangemang. FGFR2-fusioner/rearrangemang är starka onkogena drivkrafter och är den vanligaste FGFR-förändringen som förekommer, nästan uteslutande, vid 10-16 % av intrahepatiska kolangiokarcinom (cholangiocarcinoma, CCA).

Pemigatinib ökade serumfosfatnivån till följd av FGFR-hämning. I kliniska studier med pemigatinib var fosfatsänkande behandling och dosmodifieringar tillåtna för att hantera hyperfosfatemi (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

FIGHT-202 var en öppen, singelarmad multicenterstudie för att utvärdera effekt och säkerhet av Pemazyre hos tidigare behandlade patienter med lokalt framskridet/metastaserande eller kirurgiskt icke-resekterbart kolangiokarcinom. Effektpopulationen består av 108 patienter (107 patienter med intrahepatisk sjukdom) som hade progredierat efter minst en tidigare behandling och med FGFR2-fusion eller FGFR2-rearrangemang, enligt vad som fastställts av testet som utfördes på ett centralt laboratorium.

Patienterna fick Pemazyre i 21-dagarscykler bestående av 13,5 mg oral dos en gång dagligen i 14 dagar, följt av 7 dagars behandlingsavbrott. Pemazyre administrerades fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. De viktigaste effektresultatmåtten var objektiv responsfrekvens (objective response rate, ORR) och varaktighet för respons (duration of response, DoR), enligt beslut av oberoende granskningskommitté (independent review committee, IRC) enligt utvärderingskriterierna vid solida tumörer (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1.

Medianåldern var 55,5 år (intervall: 26 till 77 år), 23,1 % var ≥ 65 år, 61,1 % var kvinnor och 73,1 % var kaukasier. De flesta (95,4 %) patienter hade en funktionsstatus enligt skalan Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) vid baslinjen på 0 (42,6 %) eller 1 (52,8 %). Alla patienter hade fått minst en tidigare linje med systemisk behandling, 27,8 % hade fått två tidigare linjer med behandling och 12,0 % hade fått tre eller fler tidigare linjer med behandling. 96 % av patienterna hade tidigare fått platinabaserad behandling, inklusive 78 % som tidigare fått gemcitabin/cisplatin.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Mediantiden till respons var 2,69 månader (intervall 0,7–16,6 månader).

ORR - CR + PR KI = Konfidensintervall Obs! Data är från IRC enligt RECIST v1.1, och fullständiga och partiella responser är bekräftade.

^a 95 % KI beräknades med Brookmeyer-Crowley-metoden

I den kliniska studien av pemigatinib var 23,1 % av patienterna 65 år och äldre och 4,6 % av patienterna var 75 år och äldre. Ingen skillnad i effektrespons upptäcktes mellan dessa patienter och patienter < 65 år.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Pemazyre för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av kolangiokarcinom. (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Tablett.

Rund (5,8 mm), vit till benvit tablett, präglad med ”I” på ena sidan och ”4.5” på den andra.

Oval (10 × 5 mm), vit till benvit tablett, präglad med ”I” på ena sidan och ”9” på den andra.

Rund (8,5 mm), vit till benvit tablett, präglad med ”I” på ena sidan och ”13.5” på den andra.

En stark CYP3A4-hämmare (itrakonazol 200 mg en gång dagligen) ökade det geometriska medelvärdet för AUC för pemigatinib med 88 % (90 % KI av 75 %, 103 %), vilket kan öka incidensen och svårighetsgraden av biverkningar med pemigatinib. För de patienter som tar 13,5 mg pemigatinib en gång dagligen ska dosen minskas till 9 mg en gång dagligen och dosen för patienter som tar 9 mg pemigatinib en gång dagligen ska minskas till 4,5 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering).

En stark CYP3A4-inducerare (rifampin 600 mg en gång dagligen) minskade det geometriska medelvärdet för AUC för pemigatinib med 85 % (90 % KI av 84 %, 86 %), vilket kan minska effekten av pemigatinib. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin) ska undvikas under behandling med pemigatinib (se avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig användning av pemigatinib och johannesört är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Vid behov ska andra enzyminducerare (t.ex. efavirenz) användas under noggrann övervakning.

Pemigatinibs geometriska genomsnittskvoter (90 % KI) för C_max och AUC var 65,3 % (54,7; 78,0) respektive 92,1 % (88,6; 95,8) vid samtidig administrering till friska forskningspersoner med esomeprazol (en protonpumpshämmare) jämfört med enbart pemigatinib. Samtidig administrering av en protonpumpshämmare (esomeprazol) ledde inte till någon kliniskt betydelsefull förändring av exponeringen för pemigatinib.

Hos mer än en tredjedel av patienterna som fick PPI:er (protonpumpshämmare [proton pump inhibitor]) observerades dock en signifikant minskning av exponeringen av pemigatinib. PPI:er ska undvikas hos patienter som får pemigatinib (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av ranitidin ledde inte till någon kliniskt betydelsefull förändring av exponeringen för pemigatinib.

In vitro-studier tyder på att pemigatinib inducerar CYP2B6. Samtidig administrering av pemigatinib och CYP2B6-substrat (t.ex. cyklofosfamid, ifosfamid, metadon, efavirenz) kan minska deras exponering. Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när pemigatinib administreras tillsammans med dessa läkemedel eller något CYP2B6-substrat med ett smalt terapeutiskt index.

In vitro är pemigatinib en hämmare av P-gp. Samtidig administrering av pemigatinib och P-gp-substrat (t.ex. digoxin, dabigatran, kolkicin) kan öka deras exponering och därmed deras toxicitet.

Administrering av pemigatinib ska ske minst sex timmar före eller efter administrering av P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index.

Baserat på fynd i en djurstudie och dess verkningsmekanism kan pemigatinib orsaka fosterskada när det ges till en gravid kvinna. Fertila kvinnor som behandlas med pemigatinib ska avrådas från att bli gravida och män som behandlas med pemigatinib ska avrådas från att göra en kvinna gravid under behandlingen. En effektiv preventivmedelsmetod ska användas av fertila kvinnor och av män med fertila kvinnliga partners under behandling med pemigatinib och under en vecka efter avslutad behandling. Eftersom effekten av pemigatinib på metabolismen och effekten av preventivmedel inte har undersökts, ska barriärmetoder användas som en andra form av preventivmedel för att undvika graviditet.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av pemigatinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Baserat på djurdata och pemigatinibs farmakologi skall Pemazyre inte användas under graviditet såvida inte tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med pemigatinib. Ett graviditetstest ska genomföras innan behandlingen påbörjas för att utesluta graviditet.

Det är okänt om pemigatinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Pemazyre och under en vecka efter att behandling avslutats.

Det finns inga data om pemigatinibs inverkan på fertiliteten hos människa. Inga fertilitetsstudier på djur har utförts med pemigatinib (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Baserat på pemigatinibs farmakologi kan nedsatt fertilitet hos män och kvinnor inte uteslutas.

Pemigatinib har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar som trötthet och synstörningar har förknippats med pemigatinib. Försiktighet ska därför iakttas vid framförande av fordon eller användning av maskiner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns ingen information om överdosering av pemigatinib.

Pemigatinib uppvisar linjär farmakokinetik i dosintervallet 1 till 20 mg. Efter oral administrering av Pemazyre 13,5 mg en gång dagligen uppnåddes steady-state efter fyra dagar med en geometrisk genomsnittlig ackumuleringskvot på 1,6. Det geometriska medelvärdet för AUC_{0-24 tim} vid steady-state var 2 620 nM·h (54 % variationskoefficient [coefficient of variation, CV]) och C_max var 236 nM (56 % CV) för 13,5 mg en gång dagligen.

Mediantiden för att uppnå maximal plasmakoncentration (t_max) var 1 till 2 timmar.

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken för pemigatinib observerades efter administrering av en fettrik och kaloririk måltid (800 till 1 000 kalorier där cirka 50 % av den totala kalorihalten i måltiden kom från fett) hos patienter med cancer.

Pemigatinib binds till 90,6 % till humana plasmaproteiner, huvudsakligen till albumin. Den uppskattade skenbara distributionsvolymen var 235 l (60,8 %) hos patienter med cancer.

Pemigatinib metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 in vitro. Efter oral administrering av en singeldos på 13,5 mg radioaktivt märkt pemigatinib var oförändrat pemigatinib den huvudsakliga

läkemedelsrelaterade delen i plasma och inga metaboliter > 10 % av den totala cirkulerande radioaktiviteten observerades.

Efter oral administrering av pemigatinib 13,5 mg en gång dagligen till patienter med cancer var den geometriska genomsnittliga elimineringshalveringstiden (t½) 15,4 (51,6 % CV) timmar och geometrisk genomsnittlig skenbar clearance (CL/F) var 10,6 l/h (54 % CV).

Efter en oral singeldos av radioaktivt märkt pemigatinib återfanns 82,4 % av dosen i avföring (1,4 % i oförändrad form) och 12,6 % i urin (1 % i oförändrad form).

Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för pemigatinib utvärderades i en studie av nedsatt njurfunktion hos forskningspersoner med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min), gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min och som inte stod på hemodialys) och njursjukdom i slutstadiet (ESRD) (GFR < 30 ml/min och som stod på hemodialys). Hos forskningspersoner med gravt nedsatt njurfunktion var de geometriska medelkvoterna (90 % KI) jämfört med normala kontroller 64,6 % (44,1 %, 94,4 %) för C_max och 159 % (95,4 %, 264 %) för AUC_0-∞. Hos forskningspersoner med ESRD före hemodialys var de geometriska medelvärdena (90 % KI) 77,5 % (51,2 %, 118 %) för C_max och 76,8 % (54,0 %, 109 %) för AUC_0-∞. Hos deltagare med ESRD efter hemodialys var dessutom de geometriska medelvärdena (90 % KI) 90,0 % (59,3 %, 137 %) för C_max och 91,3 % (64,1 %, 130 %) för AUC_0-∞. Baserat på dessa resultat ska dosen av pemigatinib minskas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för pemigatinib utvärderades i en studie av nedsatt leverfunktion hos forskningspersoner med normal leverfunktion, måttligt (Child-Pugh klass B) och gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Hos forskningspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion var de geometriska medelkvoterna (90 % KI) jämfört med normala kontroller 96,7 % (59,4 %, 157 %) för C_max och 146 % (100 %, 212 %) för AUC_0-∞. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion var den geometriska medelkvoten (Geometric Mean Ratio, GMR) (90 % KI) 94,2 % (68,9 %, 129 %) för C_max och 174 % (116 %, 261 %) för AUC_0-∞. Baserat på dessa resultat rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion. Dosen av pemigatinib ska dock minskas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Pemigatinib vid kliniskt relevanta koncentrationer är inte en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 eller en inducerare av CYP1A2 eller CYP3A4.

Pemigatinib är ett substrat av både P-gp och BCRP. P-gp- eller BCRP-hämmare förväntas inte påverka pemigatinibexponeringen vid kliniskt relevanta koncentrationer.

In vitro är pemigatinib en hämmare av OATP1B3, OCT2 och MATE1. Hämning av OCT2 kan öka serumkreatinin.

De mest framträdande fynden efter administrering av upprepad dos av pemigatinib till både råttor och apor tillskrevs den avsedda farmakologin för pemigatinib (hämning av FGFR1, FGFR2 och FGFR3), inklusive hyperfosfatemi, fyseal dysplasi och mineralisering av mjukvävnad; vissa av dessa fynd observerades vid exponeringar (AUC) som var lägre än terapeutiska. Mineralisering observerades i

flera vävnader, inklusive njurar, mage, artärer, äggstockar (endast apor) och ögon (hornhinna, endast råtta). Mineralisering av mjukvävnad var inte reversibel, medan fyseal- och broskfynd var reversibla. Dessutom observerades förändringar i benmärgen (råttor) och njurlesioner.

Pemigatinib var inte mutagent i ett bakteriellt mutagenicitetstest och inte heller klastogent i ett in vitro kromosomavvikelsetest och resulterade inte i induktion av benmärgsmikrokärnor i ett in vivo mikrokärntest på råtta.

Karcinogenicitetsstudier med pemigatinib har inte genomförts.

Inga specifika djurstudier med pemigatinib för att utvärdera effekter av pemigatinib på fertiliteten har utförts. I toxicitetsstudier med upprepad dosering resulterade oral administrering av pemigatinib inte i några dosrelaterade biverkningar på manliga och kvinnliga fortplantningsorgan.

Hos råttor resulterade administrering av pemigatinib med ≥ 0,3 mg/kg/dag under organogenesperioden i 100 % postimplantationsförlust. Vid 0,1 mg/kg/dag observerades en ökning av skelettmissbildningar hos fostret och större blodkärlsvariationer, minskad benbildning och minskad fostervikt. Exponeringen vid den dosen är cirka 20 % av den kliniska exponeringen vid den maximala rekommenderade dosen till människa på 13,5 mg baserat på AUC.

In vitro visade pemigatinib en IC50 för hERG-hämning > 8 μM (högsta möjliga koncentration baserat på löslighet), vilket är > 360-faldigt högre än obundet C_max vid klinisk steady-state vid dosen 13,5 mg. In vivo sågs inga negativa fynd i säkerhetsfarmakologiska bedömningar av pemigatinib, inklusive in vivo-studier av det respiratoriska systemets eller centrala nervsystemets funktion hos råttor och kardiovaskulära studier hos apor.

Mikrokristallin cellulosa (E-460) Natriumstärkelseglykolat (typ A) Magnesiumstearat (E-572)

Ej relevant.

4 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/Aluminium-blister innehållande 14 tabletter. Kartong innehållande 14 eller 28 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Pemazyre 4,5 mg tabletter Pemazyre 9 mg tabletter Pemazyre 13,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 4,5 mg pemigatinib.

Varje tablett innehåller 9 mg pemigatinib.

Varje tablett innehåller 13,5 mg pemigatinib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nederländerna

EU/1/21/1535/001 EU/1/21/1535/002

EU/1/21/1535/003 EU/1/21/1535/004

EU/1/21/1535/005 EU/1/21/1535/006

Datum för det första godkännandet: 26 mars 2021
Datum för den senaste förnyelsen: 16 februari 2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu, och på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se.