Piqray

Behandling med Piqray ska sättas in av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Patienter med HR-positiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer ska väljas baserat på förekomst av en PIK3CA-mutation i tumör- eller plasmaprover, bedömd med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) med motsvarande avsedda användningsområde. Om ingen CE-märkt medicinteknisk produkt för IVD finns tillgänglig ska ett alternativt validerat test användas. Om ingen mutation upptäcks i ett plasmaprov ska tumörvävnad testas om sådan finns tillgänglig.

Rekommenderad dos är 300 mg alpelisib (2x 150 mg filmdragerade tabletter) som tas kontinuerligt en gång dagligen. Den maximala rekommenderade dagliga dosen av Piqray är 300 mg.

Om en dos missas kan den tas omedelbart efter måltid om det gått mindre än 9 timmar sedan dosen normalt skulle tagits. Om det har gått mer än 9 timmar ska patienten hoppa över dosen den dagen. Nästa dag ska dosen tas vid ordinarie tidpunkt. Om patienten kräks efter att ha tagit dosen ska patienten inte ta någon mer dos den dagen utan börja igen med det vanliga doseringsschemat nästa dag vid ordinarie tidpunkt.

Piqray ska administreras tillsammans med fulvestrant. Den rekommenderade dosen av fulvestrant är 500 mg som administreras intramuskulärt på dag 1, 15 och 29 och därefter månatligen. Se den fullständiga förskrivningsinformationen för fulvestrant.

Behandlingen ska pågå så länge klinisk nytta kan observeras eller tills oacceptabel toxicitet utvecklas. Dosändringar kan krävas för att förbättra tolerabiliteten.

För att hantera svåra eller intolererabla biverkningar kan tillfälligt behandlingsavbrott, dosminskning och/eller utsättning av Piqray bli nödvändigt. Vid behov av dosminskning, se rekommenderade riktlinjer för dosminskning vid biverkningar i tabell 1. Högst 2 dosminskningar rekommenderas, därefter bör behandlingen med Piqray sättas ut permanent. Dosminskning ska baseras på den kraftigaste föregående toxiciteten.

I tabellerna 2-5 sammanfattas rekommendationerna för behandlingsavbrott, dosminskning och utsättning av Piqray för specifika läkemedelsbiverkningar. Behandlande läkares kliniska bedömning, inklusive bekräftelse av laboratorievärden när detta bedöms vara nödvändigt, ska vara vägledande för behandlingen av varje patient, baserat på den individuella nytta-riskbedömningen.

Hyperglykemi

Konsultation med vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid övervägas och rekommenderas för patienter med prediabetes eller för de med fasteglukos (FG) >250 mg/dl eller 13,9 mmol/l, body mass index (BMI) ≥30 eller patienter ≥75 år.

Konsultation med endokrinolog eller vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid ske för patienter med diabetes.

Diabetes och prediabetes status vid baseline, BMI ≥30 och ålder ≥75 år vid baseline, har visats vara en riskfaktor för hyperglykemi hos patienter som behandlas med alpelisib. Dessa riskfaktorer fanns hos 72,9 % av patienterna med någon grad av hyperglykemi och hos 83 % av patienterna med hyperglykemi av grad 3 eller 4 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hudutslag

Administrering av oralt antihistamin kan övervägas som profylax när behandlingen med Piqray sätts in. Dessutom rekommenderas antihistaminer för att hantera symtomen på hudutslag.

Topikal behandling med kortikosteroider ska sättas in vid de första tecknen på hudutslag och systemiska kortikosteroider ska övervägas för måttliga till svåra hudutslag. Baserat på hudutslagens svårighetsgrad kan behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Piqray behövas enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt Biverkningar).

Diarré eller kolit

Övriga toxiciteter

Äldre

Dosen behöver inte justeras för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsade data för patienter ≥75 år och särskilt för patienter ≥85 år.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys behöver dosen inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Försiktighet ska iakttas för patienter med svår njurfunktionsnedsättning då erfarenhet av Piqray i denna population saknas.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en studie av nedsatt leverfunktion där deltagare utan cancer med nedsatt leverfunktion deltog, behövs ingen dosjustering för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A, B respektive C) (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Piqray hos barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Piqray ska tas peroralt. Tabletterna ska sväljas hela. De får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs. Tabletter som är söndriga, spruckna eller på annat vis inte intakta ska inte tas.

Tabletterna ska tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag (se avsnitt Farmakokinetik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Piqray är, i kombination med fulvestrant, indicerat för behandling av postmenopausala kvinnor, och män, med hormonreceptorpositiv (HR-positiv), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-negativ), lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer med en PIK3CA mutation efter sjukdomsprogress efter en endokrinbaserad behandlingsregim (se avsnitt Farmakodynamik och för biomarkörbaserat patienturval se avsnitt Dosering).

På grund av begränsade data hos patienter som använt fulvestrant tidigare (n=39, studie CBYL719X2101), anses effekten inte vara etablerad i denna population (se avsnitt Farmakodynamik).

Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem) som visar sig genom symtom som inkluderar, men inte är begränsade till, dyspné, rodnad, hudutslag, feber eller takykardi, rapporterades hos patienter som behandlades med Piqray (se avsnitt Biverkningar). Piqray ska sättas ut permanent och inte återinsättas hos patienter med allvarliga överkänslighetsreaktioner. Lämplig behandling ska sättas in utan dröjsmål.

Svåra hudreaktioner har rapporterats med alpelisib. I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III studierna rapporterades Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och erythema multiforme (EM) hos 2 (0,5 %) respektive 3 (0,8 %) patienter. Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats efter godkännande för försäljning (se avsnitt Biverkningar).

Behandling ska inte inledas hos patienter med en historik av svåra hudreaktioner.

Patienterna ska informeras om tecken och symtom på svåra hudreaktioner (t.ex. prodromalstadium med feber, influensaliknande symtom, slemhinnelesioner eller progressivt hudutslag). Om tecken eller symtom på svåra hudreaktioner föreligger ska behandlingsuppehåll göras med Piqray tills reaktionens etiologi har fastställts. Konsultation med en hudläkare rekommenderas.

Om en svår hudreaktion bekräftas ska Piqray sättas ut permanent. Det ska inte återinsättas hos patienter som tidigare har haft svåra hudreaktioner. Om en svår hudreaktion inte fastställs kan behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Piqray krävas enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt Dosering).

Svår hyperglykemi, i vissa fall associerat med hyperglykemiskt hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HHNKS) eller ketoacidos, har observerats hos patienter som behandlats med Piqray. Några fall av ketoacidos med dödlig utgång har rapporterats efter godkännande för försäljning.

I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna förekom hyperglykemi oftare hos patienter med diabetes (1 av 18 patienter [5,6 %] med grad 1-2 och 15 av 18 patienter [83,3 %] med grad 3-4), prediabetes (55 av 192 patienter [28,6 %] med grad 1-2 och 91 av 192 patienter [47,4 %] med grad 3-4), med ett BMI ≥30 vid screening (21 av 91 patienter [23,1 %] med grad 1-2 och 47 av 91 patienter [51,6 %] med grad 3-4) eller med ålder ≥75 år (10 av 46 patienter [21,7 %] med grad 1-2 och 22 av 46 patienter [47,8 %] med grad 3-4).

Eftersom hyperglykemi kan ha ett snabbt förlopp efter att behandlingen påbörjats rekommenderas täta egen-kontroller under de första 4 veckorna och i synnerhet under de första 2 veckorna av behandlingen, såsom kliniskt indicerat. Ett särskilt schema för övervakning av fasteglukos rekommenderas i tabell 6.

I den kliniska fas III-studien CBYL719C2301 intensifierades antidiabetika behandlingen hos patienter med en historik av diabetes mellitus under behandlingen med Piqray.

Alla patienter ska få råd om livsstilsförändringar som kan reducera hyperglykemin (t.ex. kostrestriktioner och fysisk aktivitet).

Patienterna ska informeras om tecken och symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, behov av att kissa oftare än vanligt eller större volymer urin än vanligt, ökad aptit med viktnedgång).

Hos de 258 patienterna med hyperglykemi hanterades 86 % (222/258) med antidiabetika och 74,4% (192/258) rapporterade användning av metformin enbart eller i kombination med annan medicinering mot diabetes (t.ex. insulin, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare, SGLT2 hämmare och sulfonylurea).

Oral antidiabetika användes hos 204 patienter. Av dessa 204 patienter avbröt 19 (9,3 %) studiebehandlingen på grund av hyperglykemi. Insulin användes samtidigt hos 76 patienter, av dessa avbröt 15 (19,7 %) studiebehandlingen på grund av hyperglykemi.

Av 206 patienter med hyperglykemi ≥grad 2, hade 195 minst 1 grad förbättring , tiden i median till förbättring från första händelsen var 8 dagar (95 %KI: 8 till 10 dagar).

Av patienterna med förhöjt FPG som fortsatte behandling med fulvestrant efter att ha avslutat Piqray behandlingen (n=80), hade 95,0 % (n=76) FPG-värden som återgick till baseline.

Säkerheten av Piqray hos patienter med typ 1- och okontrollerad typ 2-diabetes har inte fastställts eftersom dessa patienter uteslöts från de kliniska fas III-studierna. Patienter med en medicinsk historik med typ 2-diabetes inkluderades. Patienter med en historik med diabetes mellitus kan behöva intensifierad behandling mot diabetes och ska övervakas noga.

Baserat på hyperglykemins svårighetsgrad kan det behövas behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Piqray enligt riktlinjerna i tabell 2 (se avsnitt Dosering).

Pneumonit, inklusive allvarliga fall av pneumonit/akut interstitiell lungsjukdom, har rapporterats hos patienter som behandlats med Piqray i kliniska studier. Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna. För patienter med symtom i andningsvägarna, nya eller förvärrade, eller patienter som misstänks ha utvecklat pneumonit ska behandlingen med Piqray omedelbart avbrytas. Dessa patienter ska utvärderas för pneumonit. Diagnosen icke-infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, hosta, dyspné eller interstitiella infiltrat vid röntgenundersökning samt där infektiösa, neoplastiska och andra orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Piqray ska sättas ut permanent hos patienter med bekräftad pneumonit.

Patienter ska övervakas med avseende på diarré och andra symtom på kolit såsom buksmärta och slem eller blod i avföringen.

Svår diarré och kliniska konsekvenser som uttorkning och akut njurskada har rapporterats under behandling med Piqray. Situationerna kunde lösas med hälp av lämliga återgärder. I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna upplevde 57,7 % av patienterna (n=217) diarré under behandling med Piqray. Diarré av grad 3 förekom hos 6,1% (n=23) av patienterna, inga fall av grad 4 rapporterades. Bland patienter med diarré av grad 2 eller 3 (n=94) var mediantiden till händelsen 49,5 dagar (intervall: 1 till 1 731 dagar).

I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna krävdes dosminskningar av Piqray hos 4,8 % av patienterna och 2,7 % av patienterna avbröt behandling med Piqray på grund av diarré. Hos de 217 patienter som upplevde diarré krävdes behandling med läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) för att hantera symtomen hos 62,2 % (135/217).

Baserat på diarréns eller kolitens svårighetsgrad kan doseringsuppehåll, minskning av dosen eller utsättning av behandlingen krävas enligt beskrivning i tabell 4 (se avsnitt Dosering).

Patienter ska rådas att starta behandling mot diarré, öka vätskeintaget och meddela läkare om diarré eller andra symtom på kolit uppkommer under behandling med Piqray. Vid kolit kan ytterligare behandling, såsom steroider, anses vara kliniskt indicerad.

Försiktighet ska iakttas när Piqray används samtidigt eller sekventiellt med bisfosfonater eller RANK- ligand-hämmare (t.ex. denosumab). Behandling med Piqray ska inte påbörjas hos patienter med pågående osteonekros i käken orsakad av tidigare eller samtidig behandling med bisfosfonater/denosumab. Patienter ska rådas att omedelbart rapportera nya eller försämrade orala symtom (såsom tandrörlighet, smärta eller svullnad, munsår som inte läker eller vätskar) under behandling med Piqray.

Hos patienter som utvecklar osteonekros i käken ska behandling enligt medicinsk praxis inledas.

Effekten och säkerheten av detta läkemedel har inte studerats hos patienter med symtomatisk visceral sjukdom.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Säkerhetsprofilen är baserad på data poolade säkerhetsdata från 376 patienter i Piqray plus fulvestrant gruppen i de dubbelblinda, placebokontrollerade fas III studierna CBYL719C2301 (N=284) och CBYL719C2303 (N=92).

De vanligaste biverkningarna (rapporterade med en frekvens >20 % i den kombinerade studiepopulationen med eller utan mutation) var förhöjt plasmaglukos (77,4 %), förhöjt kreatinin (68,9 %), diarré (57,7 %), minskat antal lymfocyter (56,4 %), förhöjt gamma-glutamyltransferas (54,5 %), hudutslag (50,0 %), förhöjt alaninaminotransferas (47,6 %), illamående (46,3 %), anemi (45,7 %), trötthet (43,4 %), förhöjt lipas (40,2 %), minskad aptit (35,4 %), stomatit (27,1 %), sänkt plasmaglukos (26,9 %), kräkning (26,9 %), viktminskning (25,0 %), förlängd aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) (24,5 %), hypokalcemi (23,7 ) och slemhinneinflammation (20,5 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 (rapporterade med en frekvens ≥2 %) var förhöjt plasmaglukos (35,6 %), hudutslag (20,2 %), förhöjt gamma-glutamyltransferas (13,3 %), minskat antal lymfocyter (8,8 %), förhöjt lipas (6,6 %), diarré (6,1 %), viktminskning (5,9 %), trötthet (5,3 %), hypokalemi (5,1 %), förhöjt alaninaminotransferas (4,5 %), anemi (4,0 %), hypertoni (4,0 %), förhöjt kreatinin (2,9 %), stomatit (2,9 %), illamående (2,4 %), osteonekros i käken (2,4 %), slemhinneinflammation (2,4 %) och akut njurskada (2,1 %).

De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandlingen var hyperglykemi (5,6 %), hudutslag (5,1 %), diarré (2,7 %) och trötthet (1,9 %).

Biverkningarna från de kliniska fas III-studierna och efter marknadsgodkännande (tabell 7) listas efter organklass i enlighet MedDRA-systemet. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras dessutom på följande princip: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna rapporterades hyperglykemi hos 258 (68,6 %) patienter, grad 2 (FPG >160-250 mg/dl), grad 3 (FPG >250-500 mg/dl) och grad 4 (FPG >500 mg/dl) rapporterades hos 17,3 %, 33,5 % respektive 4,0 % av patienterna.

Baserat på värden för FPG och HbA1c vid baseline ansågs 51 % av patienterna ha prediabetes (FPG >100-125 mg/dl [5,6 till 6,9 mmol/l] och/eller HbA1c 5,7-6,4 %) och 4,8 % av patienterna diabetes (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] och/eller HbA1c ≥6,5 %). Av de patienter som hade prediabetes vid baseline utvecklade totalt 76 % hyperglykemi (av någon grad) vid behandling med alpelisib. Hos patienter med hyperglykemi av grad ≥2 (FPG >160 mg/dl) var mediantiden till första uppträdandet 15 dagar (intervall: 5 dagar till 1 458 dagar) (baserat på laboratoriedata). Durationen av hyperglykemi grad ≥2 var i median 8 dagar (95 % KI: 8 till 10 dagar). Hos patienter med grad ≥2 hyperglykemi var tiden till förbättring (minst en grad från första händelsen) 8 dagar i median (95 % KI:8 till 10 dagar). Hos 95,0 % av patienter som fortsatte behandling med fulvestrant efter att Piqray satts ut återgick FPG nivåerna till startvärdet (normal).

Hyperglykemi behandlades med antidiabetika, se avsnitt Varningar och försiktighet.

I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna rapporterades hudutslag (inklusive makulopapulöst, makulärt, generaliserat, papulärt och kliande utslag samt dermatit och acneiform dermatit, läkemedelsutlöst hudutslag och genitalt utslag) hos 195 (51,9 %) patienter. Hudutslagen var huvudsakligen lindriga eller måttliga (grad 1 eller 2) och svarade på behandling. I vissa av fallen hade patienterna även klåda och torr hud. Hudutslag av grad 2 och 3 rapporterades hos 13,0% respektive 20,7 % av patienterna med en mediantid till första uppträdandet på 12 dagar (intervall: 2 till 220 dagar).

Hos patienter som fick profylaktisk behandling mot hudutslag, inklusive antihistaminer, rapporterades färre fall av hudutslag än i den totala populationen (28,9 % jämfört med 51,9 %) för alla grader, 14,1 % jämfört med 20,7 % för grad 3 och 4,4 % jämfört med 5,1 % för hudutslag vilket ledde till permanent utsättning av Piqray. Följaktligen kan administrering av antihistaminer övervägas som profylax när behandling med Piqray sätts in.

I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna rapporterades diarré, illamående och kräkning hos 57,7 %, 46,3 % respektive 26,9 % av patienterna (se tabell 7).

Diarré av grad 2 respektive 3 rapporterades hos 18,9 % respektive 6,1 % av patienterna, med en mediantid till första uppträdandet av grad ≥2-diarré på 49,5 dagar (intervall: 1 dag till 1 731 dagar).

Svår diarré och kliniska konsekvenser såsom uttorkning och akut njurskada har rapporterats under behandling med Piqray och har lösts med lämplig intervention (se tabell 4). Antiemetika (t.ex. ondansetron) och läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) användes hos 40/197 (20,3 %) respektive 135/217 (62,2 %) patienter för att hantera symtom.

I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna rapporterades ONJ hos 5,1 % av patienterna (19/376) i Piqray plus fulvestrant-gruppen. Alla patienter som upplevde ONJ hade tidigare eller samtidigt exponerats för bisfosfonater (t.ex. zoledronsyra) eller RANK-ligand-hämmare (t.ex. denosumab). Därför går det inte att utesluta en ökad risk för utveckling av ONJ hos patienter som får Piqray och bisfosfonater eller RANK-ligand-hämmare.

I det poolade säkerhetsdatasetet från de kliniska fas III-studierna hos patienter ≥65 år som behandlades med alpelisib plus fulvestrant var incidensen av hyperglykemi av grad 3-4 högre (44,6 %) än hos patienter <65 år (32,4 %), medan grad 3-4 hyperglykemi hos patienter <75 år var 36,1 % jämfört med 47,8 % hos patienter ≥75 år.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, Proteinkinashämmare, fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) hämmare, ATC-kod: L01EM03

Alpelisib är en α-specifik fosfatidylinositol-3-kinas-hämmare av klass I (PI3Kα-hämmare). Så kallade ”gain-of-function”-mutationer i genen som kodar för den katalytiska α-subenheten av PI3K (PIK3CA) leder till aktivering av PI3Kα- och AKT-signalering, cellulär transformation och tumörbildning i in vitro- och in vivo-modeller.

I bröstcancercellinjer hämmade alpelisib fosforyleringen av nedströms mål för PI3K, inklusive AKT, och visade aktivitet i cellinjer med en PIK3CA-mutation.

In vivo hämmade alpelisib PI3K/AKT-signaleringsvägen och reducerade tumörtillväxt i xenograftmodeller, inklusive bröstcancer-modeller.

PI3K-hämning med alpelisib-behandling har visats inducera en ökning av transkriberingen av östrogenreceptor (ER) i bröstcancerceller. Kombinationen av alpelisib och fulvestrant visade ökad anti-tumöraktivitet jämfört med endast en av behandlingarna i xenograftmodeller härledda från ER- positiva, PIK3CA-muterade bröstcancercellinjer.

PI3K/AKT-signaleringsvägen ligger bakom glukoshomeostasen, och hyperglykemi är en förväntad on-target-biverkning av PI3K-hämning.

Piqray utvärderades i en pivotal randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie av alpelisib i kombination med fulvestrant hos postmenopausala kvinnor, och män, med HR-positiv, HER2-negativ, avancerad (lokoregionalt recidiv eller metastatisk) bröstcancer vars sjukdom hade progredierat eller återkommit under eller efter en behandling med aromatashämmare (med eller utan CDK4/6-hämmare).

Totalt 572 patienter rekryterades till två kohorter, den ena med bröstcancer med PIK3CA-mutation och den andra med bröstcancer utan PIK3CA-mutation. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen alpelisib 300 mg plus fulvestrant eller placebo plus fulvestrant. Randomiseringen stratifierades efter närvaro av lung- och/eller levermetastaser och tidigare behandling med CDK4/6-hämmare.

I kohorten med PIK3CA-mutation randomiserades 169 patienter med en eller flera PIK3CA mutationer (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G>T only], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R eller H1047Y) till att få alpelisib i kombination med fulvestrant och 172 patienter till att få placebo i kombination med fulvestrant. I denna kohort hade 170 (49,9 %) patienter lever- /lungmetastaser och 20 (5,9 %) patienter hade tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare

Patienterna hade en medianålder på 63 år (intervall: 25 till 92 år). 44,9 % av patienterna var 65 år eller äldre och ≤85 år. Patienterna som inkluderades var kaukasier (66,3 %), asiater (21,7 %) och svarta eller afroamerikaner (1,2 %). Studiepopulationen inkluderade en man som rekryterades till PIK3CA- mutationstkohorten och behandlades med alpelisib och fulvestrant. 66,0 % respektive 33,4 % av patienterna hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 respektive 1.

Totalt 97,7 % av patienterna hade tidigare fått endokrin behandling. Hos 67,7 % av studiedeltagarna var den sista behandlingen innan de rekryterades till studien endokrin behandling. Letrozol och anastrozol var de endokrina behandlingar som oftast använts. Den senaste endokrina behandlingen före rekryteringen till studien hade varit terapeutisk hos 47,8 % av studiedeltagarna och adjuvant behandling hos 51,9 % av studiedeltagarna. Totalt 85,6 % av patienterna ansågs ha en endokrinresistent sjukdom. Primär endokrin resistens (de novo resistens) observerades hos 13,2 % och sekundär endokrin resistens (återfall/progression efter ett initialt svar) hos 72,4 % av patienterna.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen, ECOG-funktionsstatus, tumörbörda och tidigare antineoplastisk behandling var väl balanserade mellan studiearmarna.

Under den randomiserade behandlingsfasen administrerades alpelisib 300 mg eller placebo kontinuerligt oralt en gång dagligen . Fulvestrant 500 mg administrerades intramuskulärt i cykel 1 på dag 1 och 15 och därefter på dag 1 av en 28-dagarscykel under behandlingsfasen (administrering ±3 dagar).

Patienterna fick inte byta från placebo till alpelisib under studien eller efter sjukdomsprogression.

Studiens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) med användning av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1, baserat på prövarens bedömning hos patienter med en PIK3CA-mutation. Det viktigaste sekundära effektmåttet var total överlevnad (OS) för patienter med en PIK3CA-mutation.

Övriga sekundära effektmått inkluderade PFS samt OS för patientkohorten utan en PIK3CA-mutation.

Primär effekt analys

Studien uppnådde sitt primära mål vid den primära PFS-analysen (brytdatum 12-jun-2018), som visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS, enligt prövarens bedömning, i kohorten med PIK3CA mutation för patienter som fick alpelisib plus fulvestrant jämfört med patienter som fick placebo plus fulvestrant med en uppskattad riskreduktion på 35 % för sjukdomsprogression eller död till fördel för behandling med alpelisib plus fulvestrant (se tabell 8).

I PIK3CA-muterade kohorten visade subgruppsanalyser av PFS baserat på prövares bedömning, efter de stratifieringsfaktorer som användes vid randomiseringen en generellt konsekvent behandlingseffekt till fördel för alpelisib-gruppen. Detta oberoende av närvaro eller frånvaro av lung-/levermetastaser.

Bland 20 patienter som tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare var riskkvoten för PFS 0,48 (95 % KI: 0,17;1,36), median PFS 1,8 månader (95 % KI: 1,7; 3,6) i placebo plus fulvestrant gruppen och 5,5 månader (95 % KI: 1,6; 16,8) i alpelisib plus fulvestrant gruppen.

Vid brytdatum 12-jun-2018 var resultaten för PFS i subgrupperna med endokrinresistenta patienter (Riskkvot=0,64; 95 % KI:0,49; 0,85, n=292) och endokrinkänsliga patienter (Riskkvot=0,87; 95 % KI: 0,35; 2,17, n=39) till fördel för gruppen som fick alpelisib plus fulvestrant. Antalet endokrinkänsliga patienter med en PIK3CA mutation var begränsat (n=39) och resultaten ska tolkas med försiktighet.

Vid användning av datum för brytdatum 12-jun-2018 var den totala svarsfrekvensen hos patienter med mätbar sjukdom vid baseline 35,7 % (95 % KI: 27,4; 44,7) i gruppen som fick alpelisib plus fulvestrant och 16,2 % (95 % KI: 10,4; 23,5) i gruppen som fick placebo plus fulvestrant.

Vid tidpunkten när den slutliga OS analysen genomfördes (brytdatum 23-apr-2020) gjordes en deskriptiv uppföljande effektanalys av PFS data. Med en medianlängd från randomisering till brytdatum på cirka 42 månader var de rapporterade PFS-resultaten överensstämmande med resultatenfrån den primära PFS analysen. Det fanns en beräknad 36 % riskreduktion för progression eller dödsfall till förmån för behandling med alpelisib plus fulvestrant (riskkvot=0,64; 95 % KI: 0,50; 0,81) (figur 1).

100

TCiednpsunokritnerg f Törim ceenssurering AAllppeelliissiibb+ + f uFluv.lv ( n(/nN/N = =1 2142/146/196) 9) PPllaacceebboo + + f uFlvu.l v(n (/nN/ N= =14 194/197/12)7 2)

80

d

RHiaszkakvrdo tR =a 0ti,o6 4= 0.64

a n v

9955% % K CI I[ 0[0,5.50;0 0;0,8.81]1 ]

e

l r e

Kaplan-Meier-medianer (månader)

⁾%₍^vö

i

AKalppellaisni-bM +e fieulrv m.: e1d1,ia0 ns (Months)

y^rf

_tn

60

^il_io

Alpelisib + Fulv : 11.0

bⁱ_s

Placebo + fulv.: 5,7

a^s

^b_o^er_g ⁾%

Placebo + Fulv : 5.7

r (

p^or

e^p _r

e_ö

rf f t

40

^-_te

n^h

e^k

il

^vE^o_n n a S

20

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

TTidim (me å(nMaodnert)h s)

An^Nt^ua^ml ^bp^ea^r t^oi^fe ^sn^ut^be^jr^{e c}f^to^s r^st^tf^ila^l r^aa^t n^rid^ske i riskzonen

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

169 123 85 66 54 44 37 29 24 18 12 6 1 0 0

172 89 67 51 40 33 22 13 10 7 4 1 1 1 0

Slutlig analys av total överlevnad (overall survival, os)

Vid den slutliga OS analysen uppnådde inte studien sitt huvudsakliga sekundära mål. Från och med brytdatumet 23-apr-2020, rapporterades totalt 87 (51,5 %) dödsfall i alpelisib plus fulvestrant gruppen och 94 (54,7 %) i placebo plus fulvestrant gruppen. Riskkvoten var 0,86 (95 % KI: 0,64; 1,15; p=0,15, ensidig) och den förutbestämda O’Brien-Fleming effektgränsen behölls på p ≤0,0161. Median OS var 39,3 månader (95 % KI: 34,1, 44,9) i alpelisib plus fulvestrant gruppen och 31,4 månader (95 % KI: 26,8; 41,3) i placebo plus fulvestrant gruppen (figur 2).

100

⁾%₍ d a

80

n v e

l r e ⁾%₍^vö

i

Tidpunkter för censurering

y^r_f

60

^ts

^ili_bn

A^C_Al^ep_lpeⁿ_el^si_ls_i^o_sib^r_ib^{i n}+ ^g₊ f u^T_Flⁱ_uv^m_l._v ^e( n^s₍/_nN_/N = ₌8 7₈/₇1_/6₁9₆) ₉₎

o

a bⁱ

o^s

_rs pe

P^Pla^lac^ceb^eo^{b o}+ ⁺fu ^Flv^u. ^lv(n /⁽N^{n/ N}= 9⁼4 ⁹/1⁴7^/2¹)^{7 2)}

^erg

^e_ro

^f-_t^rp

40

H^Ha^az^za^ard^rd r a^Rti^ao^{t i}=^o 0⁼. 8⁰6^{. 86}

n _r

^e_vö

E^f

9⁹5⁵% ^% K ^CI ^I[ 0^[0,6^.64;⁴ 1^;1,1^.15]^{5 ]}

^te

h k

Kaplan-Meier-medianer (månader)

il

Kaplan-Meier medians (Months)

o

20

n

A^Al^lp^pe^el^liⁱs^siⁱb^b +⁺ f^Fu^ulv^lv.: ^:3 9³,⁹3^{. 3}

n a

Placebo + Fulv : 31.4

S

Placebo + fulv.: 31,4 L^Lo^og^{g r}r^aanⁿk^k p^p-^-v^vä^ard^lue^e 1 ¹-s^-i^sdⁱi^dg^et ^d= ⁼0, 1⁰5^{.1 5}

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

Anta_Nl_u p_ma_bt_ei_re _on_f t_se_ur_b f_jeo_cr_tstf _sa_tr_ila_l n_atd _re_{is k}i riskzonen Tid^{T i}(^mm^eå n^(Mad^oeⁿr)^{t hs)}

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

69 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0

72 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0

Hos patienter som tidigare behandlats med CDK4/6i (n=20), var OS i median i alpelisib plus fulvestrant gruppen 29,8 månader (95 % KI: 6,7;38,2) jämfört med 12,9 månader (95 % KI: 2,5; 34,6) i placebo plus fulvestrant gruppen (HR=0,67; 95 % KI: 0,21; 2,18).

Ingen PFS-fördel observerades hos patienter vars tumörer inte hade någon PIK3CA-mutation.

Piqray utvärderades även i en randomiserad, internationell, dubbelblind, placebokontrollerad fas III- studie av alpelisib i kombination med fulvestrant hos postmenopausala kvinnor och män med HR- positiv, HER2-negativ (definierat som immunhistokemi [IHC] 0 eller 1+, eller IHC 2+/negativ in situ- hybridisering [ISH−]) avancerad bröstcancer med en PIK3CA-mutation, vars sjukdom hade progredierat eller recidiverat under eller efter behandling med en aromatashämmare (AI) i kombination med en CDK4/6-hämmare.

Vid tidpunkten för den primära effektanalysen (brytdatum 15-okt-2024) hade totalt 188 patienter randomiserats till behandling med antingen alpelisib 300 mg i kombination med fulvestrant eller placebo i kombination med fulvestrant i förhållandet 1:1. Randomiseringen stratifierades efter förekomst av lung- och/eller levermetastaser samt tidigare behandling med CDK4/6-hämmare (adjuvant respektive metastaserad sjukdom).

Patienternas medianålder var 62 år (intervall: 32–84 år). Totalt var 41,0 % av patienterna 65 år eller äldre. Majoriteten av patienterna var vita (89,9 %). Studiepopulationen omfattade två manliga patienter som behandlades med placebo i kombination med fulvestrant. Totalt hade 60,1 % respektive 38,3 % av patienterna ECOG performance status 0 respektive 1.

Samtliga patienter hade avancerad bröstcancer med en PIK3CA-mutation och hade tidigare behandlats med en aromatashämmare och en CDK4/6-hämmare. Nittiotre (98,9 %) patienter hade fått sin senaste behandling med en CDK4/6-hämmare vid metastaserad sjukdom, och 1 (1,1 %) patient hade fått behandlingen i adjuvant situation. Letrozol var den mest använda aromatashämmaren, och ribociklib och palbociklib var de mest använda CDK4/6-hämmarna. Den senaste endokrina behandlingen före studiestart hade givits vid metastaserad sjukdom hos 97,3 % av patienterna och som adjuvant behandling hos 9,6 % av patienterna. Totalt bedömdes 83,5 % av patienterna ha endokrin resistent sjukdom; primär endokrin resistens (de novo-resistens) observerades hos 6,9 % av patienterna och sekundär endokrin resistens (återfall/progression efter initial respons) hos 76,6 % av patienterna. Vid metastaserad sjukdom hade tidigare kemoterapi erhållits av 12,8 % respektive 18,1 % av patienterna i gruppen som behandlades med alpelisib i kombination med fulvestrant respektive placebo i kombination med fulvestrant.

Demografiska data och sjukdomskarakteristika vid baslinjen, ECOG performance status, tumörbörda samt tidigare antineoplastisk behandling var väl balanserade mellan behandlingsgrupperna.

Under den randomiserade behandlingsfasen administrerades alpelisib 300 mg eller placebo oralt en gång dagligen kontinuerligt. Fulvestrant 500 mg administrerades intramuskulärt dag 1 och 15 i cykel 1 och därefter dag 1 i varje 28-dagarscykel under behandlingsfasen.

Patienterna tilläts byta från placebo till alpelisib efter att sjukdomsprogression bekräftats av en blindad oberoende granskningskommitté (Blinded Independent Review Committee, BIRC).

Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt RECIST v1.1-kriterier, baserat på bedömningar BIRC. De sekundära effektmåtten var total överlevnad (OS), total responsfrekvens (ORR) och klinisk nytta-frekvens (clinical benefit rate, CBR), baserat på bedömningar av BIRC.

Primär effektanalys

Vid den primära analysen av PFS (brytdatum 15-okt-2024) uppnådde studien sitt primära mål och visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS enligt bedömning av BIRC hos patienter som behandlades med alpelisib i kombination med fulvestrant jämfört med placebo i kombination med fulvestrant (se tabell 9 och figur 3).

Den totala svarsfrekvensen hos patienter med mätbar sjukdom vid baseline var 24,7 % (95 % KI: 16,0; 35,3) för alpelisib i kombination med fulvestrant och 4,4 % (95 % KI: 1,2; 11,0) för placebo i kombination med fulvestrant (brytdatum 15-okt-2024).

⁾%₍

Tidpunkter för censurering Alpelisib +fulv.

d a

Placebo +fulv..

n v e

l r e v ö

i r f s n o

i s s e ^rg o ^rp ^rö f ^te

h k

il

o n n a S

Tid (månader)

Antal patienter fortfarande i riskzonen

Tid (månader) Alpelisib +fulv.

Placebo +fulv..

Stratifierat log-rank-test och stratifierad Cox-modell med de IRT-definierade stratifieringsfaktorerna: (i) förekomst av lung- och/eller levermetastaser.

Final os analys

Den slutliga analysen av total överlevnad (OS) utfördes på 212 patienter (105 i gruppen som behandlades med alpelisib i kombination med fulvestrant och 107 i gruppen som behandlades med placebo i kombination med fulvestrant), vid brytdatum den 26-maj-2025 och inkluderade ytterligare 24 randomiserade patienter (11 i gruppen alpelisib i kombination med fulvestrant och 13 i gruppen placebo i kombination med fulvestrant) jämfört med den primära analysen. Vid den finala analysen hade totalt 34 (32,4 %) dödsfall rapporterats i gruppen som behandlades med alpelisib i kombination med fulvestrant och 50 (46,7 %) i gruppen som behandlades med placebo i kombination med fulvestrant. Riskkvoten var 0,64 (95 % KI: 0,41; 0,99; nominellt p=0,021, ensidigt). Median OS var 29,5 månader (95 % KI: 20,17; NE) i gruppen som behandlades med alpelisib i kombination med fulvestrant och 23,8 månader (95 % KI: 17,28; 28,52) i gruppen som behandlades med placebo i kombination med fulvestrant (figur 4). Fyrtiotre patienter (40,2 %) som behandlades med placebo i kombination med fulvestrant och vars sjukdomsprogression hade bekräftats av en blindad oberoende granskningskommitté (BIRC), bytte till behandling med alpelisib i kombination med fulvestrant.

⁾%₍ d

Tidpunkter för censorering

a n

Alpelisib + fulv.

v e

Placebo + fulv.

l r e v ö ^rö f ^te

h k

il

o n n a S

Tid (månader)

Antal patienter fortfarande i riskzonen

Tid (månader) Alpelisib + fulv.

Placebo + fulv.

Stratifierat log-rank-test och stratifierad Cox-modell med de IRT-definierade stratifieringsfaktorerna: (i) förekomst av lung- och/eller levermetastaser.

Patienter som tidigare behandlats med fulvestrant inkluderades inte i de pivotala studierna. I fas I studien CBYL719X2101 rapporterade 39 patienter tidigare användning av fulvestrant. Det bästa totala svaret på behandling med alpelisib plus fulvestrant för de 21 patienter som hade PIK3CA mutationer och mätbar sjukdom vid baseline var partiellt svar hos 7 patienter, stabil sjukdom hos 11 patienter och progressiv sjukdom hos 2 patienter. På grund av begränsade data vid denna tidpunkt kan bevis på effekten av denna behandling hos patienter som tidigare behandlats med fulvestrant inte fastställas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Piqray för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett (tablett).

Ljusrosa, rund, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, stämplad med ”L7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan. Ungefärlig diameter: 7,2 mm.

Blekröd, oval, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, stämplad med ”UL7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 14,2 mm (längd), 5,7 mm (bredd).

Ljusröd, oval, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, stämplad med ”YL7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan. Ungefärlig storlek: 16,2 mm (längd), 6,5 mm (bredd).

Alpelisib är ett substrat för BCRP in vitro. BCRP deltar i den hepatobiliära exporten och den intestinala sekretionen av alpelisib, och följaktligen kan hämning av BCRP i levern och tarmen under eliminering leda till ökad systemisk exponering av alpelisib. Därför rekommenderas försiktighet och övervakning för toxicitet vid samtidig behandling med hämmare av BCRP (t.ex. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol).

Vid samtidig administrering av H2-receptorantagonisten ranitidin och en oral engångsdos på 300 mg alpelisib resulterade i en något minskad biotillgänglighet av alpelisib samt minskning av den totala exponeringen av alpelisib. I samband med en måltid med lågt innehåll av fett och energi (LFLC) minskade AUC_inf med i genomsnitt 21 % och C_max med 36 % vid samadministrering med ranitidin. I frånvaro av föda var effekten tydligare, med en minskning på 30 % av AUC_inf och på 51 % av C_max tillsammans med ranitidin jämfört med fastande utan samadministrering med ranitidin. Populationsfarmakokinetisk analys visade ingen signifikant effekt på alpelisibs farmakokinetik av samadministrering med syrareducerande läkemedel, inklusive protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister och antacida. Därför kan alpelisib administreras tillsammans med syrareducerande medel, förutsatt att alpelisib tas omedelbart efter föda (se avsnitt Dosering).

Administrering en gång dagligen av 600 mg rifampicin (en stark CYP3A4-inducerare) i 7 dagar följt av samtidig administrering med en oral engångsdos på 300 mg alpelisib på dag 8, minskade alpelisibs C_max med 38 % och AUC med 57 % hos friska vuxna (N=25). Samtidig administrering av rifampicin 600 mg en gång dagligen i 15 dagar med alpelisib 300 mg en gång dagligen från dag 8 till dag 15 minskade alpelisibs C_max vid steady-state med 59 % och AUC med 74 %.

Samtidig administrering med en stark CYP3A4-inducerare minskar alpelisibs AUC, vilket kan minska alpelisibs effekt. Samtidig administrering av alpelisib med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampicin, johannesört) bör undvikas och val av ett alternativt samtidigt givet läkemedel, med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4, bör övervägas.

Ingen dosjustering krävs vid samadministrering av alpelisib med CYP3A4-substrat (t.ex. everolimus, midazolam), CYP2C8-substrat (t.ex. repaglinid), CYP2C9-substrat (t.ex. warfarin), CYP2C19-substrat (t.ex. omeprazol). För CYP2B6-substrat observerades ingen relevant förändring i exponering vid samadministrering med alpelisib men resultaten bör tolkas med försiktighet då begränsad data finns tillgänglig (se avsnitt Farmakokinetik).

I en läkemedelsinteraktionsstudie där alpelisib samadministrerades med everolimus, ett känsligt CYP3A4-substrat, bekräftades att det inte föreligger några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner (minskning av AUC med 11,2 %) mellan alpelisib och CYP3A4-substrat. Ingen förändring av exponeringen för everolimus observerades vid alpelisibdoser från 250 till 300 mg.

Hos friska studiedeltagare ökade samadministrering av CYP2C9-substrat (S-warfarin) med alpelisib S-warfarin exponeringen med i genomsnitt 34% och 19% för AUC_inf respektive C_max, jämfört med administrering med enbart S-warfarin, vilket indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.

In vitro-utvärderingar indikerade att alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) har en potential att hämma aktiviteterna för OAT3-läkemedelstransportörer och intestinalt BCRP och P-gp. Alpelisib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för dessa transportörer som uppvisar ett smalt terapeutiskt index eftersom alpelisib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.

Inga kliniska studier för att bedöma potentialen för läkemedelsinteraktioner mellan alpelisib och hormonella preventivmedel har genomförts.

Piqray är indicerat för män och postmenopausala kvinnor. Det ska inte användas hos kvinnor som är eller kan vara gravida eller kvinnor som ammar (se avsnitt Indikationer).

Fertila kvinnor ska informeras om att djurstudier och alpelisibs verkningsmekanism har visat att alpelisib kan vara skadligt för det växande fostret. Studier av embryo-fetal utveckling hos råttor och kaniner har visat att oral administrering av alpelisib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om fertila kvinnor tar Piqray ska de använda effektiva preventivmedel (t.ex. dubbel barriärmetod) under behandling med Piqray och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen med Piqray.

Manliga patienter med partner som är gravida, kan vara gravida eller som skulle kunna bli gravida ska använda kondom vid samlag under behandling med Piqray och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen.

Se avsnitt Graviditet och amning i förskrivningsinformationen för fulvestrant.

Piqray är inte indicerat och ska inte användas av kvinnor som är eller skulle kunna vara gravida (se avsnitt Indikationer).

Det finns inga data från användningen av alpelisib till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Piqray rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Kvinnor som kan bli gravida ska graviditetstestas innan behandlingen med Piqray börjar.

Det är okänt om alpelisib utsöndras i bröstmjölk.

Kvinnor ska inte amma under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen av Piqray på grund av potentialen för allvarliga biverkningar hos barn som ammas.

Det finns inga kliniska data tillgängliga om alpelisibs effekt på fertiliteten. Baserat på studier av toxicitet och fertilitet vid upprepad dosering hos djur kan alpelisib försämra fertiliteten hos män och kvinnor i fertil ålder (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Piqray har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de känner sig trötta eller ser suddigt under behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

De biverkningar som har förknippats med överdosering har överensstämt med säkerhetsprofilen för Piqray och har inkluderat hyperglykemi, illamående, asteni och hudutslag.

Allmänt symtomlindrande och understödjande åtgärder ska sättas in efter behov vid alla fall av överdosering. Det finns ingen känd antidot mot Piqray.

Farmakokinetiken för alpelisib undersöktes hos patienter under oral doseringsregim från 30 till 450 mg dagligen. Friska deltagare fick enskilda orala doser från 300 till 400 mg. Farmakokinetiken var jämförbar mellan cancerpatienter och friska studiedeltagare.

Efter oral administrering av alpelisib var mediantiden till att uppnå maximal plasmakoncentration (T_max) mellan 2,0 till 4,0 timmar, oberoende av dos, tid eller regim. Baserat på absorptionsmodellering uppskattades biotillgängligheten vara mycket hög (>99 %) efter födointag men lägre vid fasta (ca 68,7 % vid en dos på 300 mg). Hos de flesta patienter kan steady-state-plasmanivåerna av alpelisib förväntas nås dag 3 efter det att daglig behandling påbörjats.

Absorptionen av alpelisib påverkas av födointag. Efter en oral engångsdos på 300 mg alpelisib hos friska frivilliga ökade AUC_inf med 73 % och C_max med 84 % efter en måltid med högt fett- och energi- innehåll (HFHC, 985 kalorier och 58,1 g fett) jämfört med intag vid fastande. Efter en måltid med lågt fett- och energi-innehåll (LFLC, 334 kalorier och 8,7 g fett) ökade AUC_inf med 77 % och C_max med 145 % jämfört med intag vid fastande. Ingen signifikant skillnad påvisades för AUC_inf mellan LFLC och HFHC, med ett geometriskt medelvärde på 0,978 (KI: 0,876, 1,09), vilket visar att varken fettinnehållet eller det totala energiintaget har någon större inverkan på absorptionen. Ökningen av gastrointestinal löslighet på grund av galla vilket utsöndras som reaktion på födointaget är den potentiella orsaken till födoeffekten. Piqray ska därför tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag.

Alpelisib binder måttligt till protein med en fri fraktion på 10,8 % oberoende av koncentration. Alpelisib distribuerades i samma omfattning mellan röda blodkroppar och plasma med en genomsnittlig blod-till-plasma-kvot in vivo på 1,03. Eftersom alpelisib är ett substrat för humana effluxtransportörer förväntas ingen penetration av blod-hjärnbarriären ske hos människa. Distributionsvolymen för alpelisib vid steady state (Vss/F) uppskattas till 114 liter (CV-% mellan individer 49 %).

In vitro-studier har visat att bildningen av hydrolysmetaboliten BZG791 genom kemisk och enzymatisk amidhydrolys var en huvudsaklig metaboliseringsväg, följt av CYP3A4-medierad hydroxylering. Alpelisibhydrolys sker systemiskt genom både kemisk nedbrytning och enzymatisk hydrolys via enzymer med hög kapacitet som uttrycks allmänt i kroppen (esteraser, amidaser, kolinesteras), inte begränsat till levern. CYP3A4-medierade metaboliter och glukuronider uppgick till ca 15 % av dosen. BZG791 stod för ca 40-45 % av dosen. Resten av dosen, som konstaterades som oförändrad alpelisib i urin och faeces, utsöndrades antingen som alpelisib eller absorberades inte.

Alpelisib uppvisar låg clearance med 9,2 l/h (CV-% 21 %) baserat på populationsfarmakokinetisk analys efter måltid. Den populationshärledda halveringstiden, oberoende av dos och tid, var 8 till 9 timmar vid steady state med 300 mg en gång dagligen.

I en human massbalansstudie hittades alpelisib och dess metaboliter primärt i faeces (81,0 %), som alpelisib eller alpelisib metaboliserad som BZG791 efter oral administrering. Utsöndringen i urinen är liten (13,5 %), i form av oförändrad alpelisib (2,0 %). Efter en enskild oral dos av [14C]-alpelisib återfanns 94,5 % av den totala administrerade radioaktiva dosen inom 8 dagar.

Farmakokinetiken mellan 30 och 450 mg visades vara linjär med avseende på dos och tid efter måltid. Efter flera doser är alpelisibexponeringen (AUC) vid steady state endast något högre än vid en enskild dos, med en genomsnittlig ackumulering på 1,3 till 1,5 vid dosering en gång dagligen.

I en läkemedelsinteraktionsstudie har samadministrering med upprepad dosering av alpelisib 300 mg tillsammans med en enkel dosav de känsliga substraten CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) och CYP2B6 (bupropion), administrerade som en cocktail, visat att det inte finns klinisk signfikant farmakokinetisk interaktion. Data från CYP2B6- substrat (bupropion) bör tolkas med försiktighet på grund av den lilla provstorleken.

Hos friska patienter har samadministrering av CYP2C9-substrat (S-warfarin) med upprepade doser av 300 mg alpelisib vid steady-state, ökat S-warfarin exponeringen med i genomsnitt 34% och 19% för AUC_inf respektive C_max, jämfört med administrering med enbart S-warfarin. Detta indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.

I en läkemedelsinteraktionsstudie med det känsliga CYP3A4 och P-gp-substratet everolimus, hos patienter med avancerade solida tumörer, minskade AUC med 11,2 %. Ingen kliniskt betydelsefull förändring förväntas till följd av läkemedelsinteraktion med CYP3A4-substrat.

I en läkemedelsinteraktionsstudie bekräftade samtidig administrering av alpelisib och rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, att det finns en kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion mellan alpelisib och starka CYP3A4-inducerare (se avsnitt Interaktioner).

Baserat på in-vitro data kan hämning av renal organisk anjontransportör OAT3 av alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) inte avfärdas hos patienter vid den terapeutiska dosen. Alpelisib visade endast svag in vitro-hämning mot de allmänt uttryckta effluxtransportörerna (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), solute carrier transportörer vid leveringången (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) och solute carrier transportörer i njurarna (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Eftersom de systemiska obundna koncentrationerna vid steady-state (eller koncentrationerna vid ingången till levern) vid både den terapeutiska dosen och den maximala tolererade dosen är signifikant lägre än den experimentellt fastställda hämningskonstanten för obunden substans eller IC₅₀, har hämningen inte någon klinisk signifikans. På grund av höga alpelisibkoncentrationer i tarmlumen kan en effekt på intestinalt P-gp och BCRP inte helt uteslutas.

Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av ålder, kroppsvikt eller kön på den systemiska exponeringen för alpelisib som skulle föranleda dosjustering av Piqray.

Farmakokinetiken för Piqray för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Av 376 patienter som fick Piqray i kombination med fulvestrant i fas III-studierna var 157 patienter ≥65 år och 46 patienter var mellan 75 år och 87 år. Inga generella skillnader i exponeringen för Piqray observerades mellan dessa patienter och yngre patienter (se avsnitt Dosering).

Populationsfarmakokinetiska analyser och farmakokinetiska analyser från en fas I-studie med japanska cancerpatienter visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av etnicitet på exponeringen för Piqray.

Ickekompartmentella farmakokinetiska parametrar efter dosering en eller flera gånger dagligen med Piqray till japanska patienter överensstämde i hög grad med de som rapporterats för den kaukasiska populationen.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med 117 patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²/CLcr ≥90 ml/min), 108 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till <90 ml/min/1,73 m²/CLcr 60 till <90 ml/min) och 45 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till <60 ml/min/1,73 m²), hade lätt och måttligt nedsatt njurfunktion ingen inverkan på exponeringen för alpelisib (se avsnitt Dosering).

Baserat på en farmakokinetisk studie av patienter med nedsatt leverfunktion hade måttligt och svårt nedsatt leverfunktion försumbar inverkan på exponeringen för alpelisib (se avsnitt Dosering). Medelexponeringen för alpelisib ökade 1,26-faldigt hos patienter med svår (GMR: 1,00 för C_max, 1,26 för AUC_last/AUC_inf) leverfunktionsnedsättning.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 230 patienter med normal leverfunktion, 41 patienter med lätt leverfunktionsnedsättning och inga patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, gavs ytterligare stöd för resultaten från den särskilda studien av leverfunktionsnedsättning att lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion inte påverkade exponeringen för alpelisib (se avsnitt Dosering).

Huvuddelen av de observerade effekterna av alpelisib hade samband med alpelisibs farmakologiska aktivitet som en p110α-specifik hämmare av PI3K-signaleringsvägen, såsom den inverkan på glukoshomeostasen som leder till hyperglykemi och risk för förhöjt blodtryck. Benmärgen och lymfvävnaden, pankreas och vissa fortplantningsorgan hos båda könen var målorgan för biverkningar. Effekter på benmärg och lymfvävnad var generellt reversibla när behandlingen avbröts. Effekterna på pankreas och fortplantningsorgan gick inte tillbaka helt men visade en tendens mot återhämtning. I explorativa studier på råtta hittades tecken på inflammatoriska förändringar i huden.

In vitro inhibering av hERG-kanaler (IC₅₀ av 9,4 µM) sågs vid koncentrationer cirka 13-gånger högre än human exponering vid den rekommenderade dosen på 300 mg/dag. Ingen relevant elektrofysiologisk effekt sågs hos hundar.

Resultat från standard genotoxicitetsstudier in vitro med alpelisib var negativa. Alpelisib var inte genotoxiskt i en toxicitetsstudie vid upprepad dosering hos råtta där analys av mikrokärna var integrerad upp till exponeringsnivåer om cirka två gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade dosen 300 mg.

Alpelisib var inte karcinogent i en 2-årig karcinogenicitetsstudie utförd på råttor vid daglig oral administrering med sond i doser upp till 4 mg/kg (ungefär 0,2 gånger den kliniska exponeringen hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 300 mg/dag baserat på AUC).

Studier av embryo-fetal utveckling hos råttor och kaniner har visat att oral administrering av alpelisib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet. Efter prenatal exponering av råttor och kaniner för alpelisib observerades ökade incidenser av pre- och postimplantationsförlust, minskade fostervikter och ökade incidenser av avvikelser hos fostren (förstorad hjärnventrikel, minskad benbildning och missbildningar av skelettet), med början från exponeringar under dem hos människa vid den högsta rekommenderade dosen på 300 mg vilket indikerar en potentiell klinisk relevans.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades biverkningar i fortplantningsorganen, såsom vaginal- eller livmoderatrofi och östruscykelvariationer hos råttor, minskning av prostata och testikelvikt hos råttor och hundar och prostataatrofi hos hundar vid kliniskt relevanta doser baserat på AUC).

I fertilitetsstudier utförda på han-och honråttor observerades liknande effekter på fertiliteten. Hos honor obeserverades pre- och postimplantationsförluster, vilket ledde till färre antal implantations- ställen och levande embryon, vid exponeringsnivåer (AUC) om cirka två gånger den rekommenderade dosen för människa om 300 mg. Hos hanar var fertilitet och reproduktiv förmåga, inklusive spermieantal och motilitetsparametrar, opåverkade vid exponeringsnivåer om cirka två gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade dosen 300 mg. Vid exponeringsnivåer (AUC) vid eller under den rekommenderade dosen för människa om 300 mg reducerades dock vikten av accessoriska könskörtlar (sädesblåsor, prostata) vilket korrelerade mikroskopiskt med atrofi och/eller minskad sekretion i prostata respektive sädesblåsor.

Ett in vitro-fototoxicitetstest på musfibroblastcellinjen Balb/c 3T3 identifierade inte någon relevant fototoxicitetspotential för alpelisib.

Mikrokristallin cellulosa Mannitol Natrimustärkelseglykolat Hypromellos Magnesiumstearat

Hypromellos Svart järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) Titandioxid (E171) Makrogol Talk

Ej relevant.

4 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PCTFE/alu-blister (polyvinylklorid/polyklortrifluoretylen/aluminium) förseglade i en blisterkarta som innehåller 14 filmdragerade tabletter.

Förpackningar innehållande 28 filmdragerade tabletter (14 på 50 mg och 14 på 200 mg) eller 56 filmdragerade tabletter (28 på 50 mg och 28 på 200 mg).

Flerpack innehållande 168 filmdragerade tabletter (3x 56, vardera med 28 tabletter på 50 mg och 28 tabletter på 200 mg).

Förpackningar innehållande 28 eller 56 filmdragerade tabletter.

Förpackningar innehållande 168 (3x 56) filmdragerade tabletter.

Förpackningar innehållande 14 eller 28 filmdragerade tabletter.

Flerpack innehållande 84 (3x 28) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Piqray 50 mg filmdragerade tabletter Piqray 150 mg filmdragerade tabletter Piqray 200 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg alpelisib.

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg alpelisib.

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg alpelisib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4, Irland

EU/1/20/1455/001-009

Datum för första godkännandet: 27 juli 2020 Datum för den senaste förnyelsen: 07 februari 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats