Rydapt

Behandling med Rydapt ska sättas in av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Innan midostaurin ges till AML-patienter måste FLT3-mutation (intern tandemduplicering [ITD] eller tyrosinkinasdomän [TKD]) ha bekräftats med ett validerat test.

Rydapt ska tas oralt två gånger dagligen med cirka 12 timmars intervall. Kapslarna ska tas med föda (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Profylaktiska antiemetika ska administreras i enlighet med lokal medicinsk praxis och med hänsyn till patientens tolerans.

Rekommenderad dos av Rydapt är 50 mg oralt två gånger dagligen.

Rydapt doseras dag 8–21 under induktions- och konsolideringskemoterapi och därefter för patienter med komplett remission varje dag, som enda läkemedel för underhållsbehandling tills återfall i upp till 12 cykler om 28 dagar vardera (se avsnitt Indikationer). Hos patienter som får en hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT), ska behandling med Rydapt avbrytas 48 timmar innan den förberedande behandlingen för SCT.

Dosjustering vid AML I tabell 1 ges rekommendationer för justering av Rydapt-dosen till patienter med AML.

Rekommenderad startdos av Rydapt är 100 mg oralt två gånger dagligen.

Behandlingen ska pågå så länge klinisk nytta kan observeras eller tills oacceptabel toxicitet utvecklas.

Dosjustering vid ASM, SM-AHN och MCL I tabell 2 ges rekommendationer för justering av Rydapt-dosen till patienter med ASM, SM-AHN och MCL.

Om patienten missar en dos ska nästa dos tas som planerat.

Om patienten kräks ska inte någon extra dos av Rydapt tas, utan nästa dos ska tas som planerat.

Äldre population (≥65 år)

Dosen behöver inte justeras för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik). Hos patienter i åldern ≥60 år ska Rydapt endast användas hos patienter, som är berättigade till intensiv induktionskemoterapi med adekvat prestationsstatus och utan signifikanta, andra samtidiga sjukdomstillstånd.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. De kliniska erfarenheterna hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning är begränsade och inga data finns för patienter med terminal njursjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig (Child-Pugh A eller B) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetik). Exponeringen för midostaurin och dess aktiva metabolit CGP62221 är avsevärt lägre hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion än hos patienter med normal leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns dock otillräckliga effektdata hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion för att rekommendera att en dosjustering krävs.

Akut promyelocytisk leukemi

Rydapt har inte studerats hos patienter med akut promyelocytisk leukemi och därför rekommenderas inte användning i denna patientgrupp.

Pediatrisk population

Rydapt ska inte ges i kombination med intensiv pediatrisk AML-behandling såsom kombinerad kemoterapi där antracykliner, fludarabin och/eller cytarabin ingår på grund av risken för förlängd hematologisk återhämtning (såsom förlängd allvarlig neutropeni och trombocytopeni) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Rydapt är avsett för oral användning.

Kapslarna ska sväljas hela med ett glas vatten. De ska inte öppnas, krossas eller tuggas för att säkerställa korrekt dosering och undvika den obehagliga smaken av kapselinnehållet.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig användning av Rydapt och starka CYP3A4-inducerare t.ex. rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenytoin (se avsnitt Interaktioner).

Rydapt är avsett att användas

• i kombination med standard daunorubicin- och cytarabininduktion och högdos cytarabinkonsolideringskemoterapi, och för patienter med komplett remission och Rydapt som enda läkemedel vid efterföljande underhållsbehandling, av vuxna patienter med nydiagnostiserad akut myeloisk leukemi (AML), som är FLT3-mutationspositiva (se avsnitt Dosering);

• som monoterapi för behandling av vuxna patienter med aggressiv systemisk mastocytos (ASM), systemisk mastocytos med associerad hematologisk neoplasma (SM-AHN) eller mastcellsleukemi (MCL).

Neutropeni har utvecklats hos patienter som har fått Rydapt som monoterapi och i kombination med kemoterapi (se avsnitt Biverkningar). Svår neutropeni (ANC <0,5 x 10⁹/l) var i allmänhet reversibel i studier av ASM, SM-AHN och MCL när behandling med Rydapt avbröts tills återhämtning skett och vid utsättning. Antal vita blodkroppar ska kontrolleras regelbundet, särskilt vid insättning av behandlingen.

Hos patienter som får oförklarlig, svår neutropeni ska behandlingen med Rydapt avbrytas tills ANC är ≥1,0 x 10⁹/l, se rekommendationer i tabell 1 och tabell 2. Rydapt ska sättas ut hos patienter som får återkommande eller långvarig svår neutropeni som misstänks ha samband med Rydapt (se avsnitt Dosering).

Pågående, allvarlig infektion ska vara under kontroll innan behandling med Rydapt som monoterapi inleds. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på infektion inklusive eventuella infektioner orsakade av medicintekniska produkter. Om infektion diagnostiseras måste lämplig behandling sättas in omedelbart, samt vid behov, även utsättning av Rydapt.

Patienter med symtomatisk hjärtsvikt uteslöts från kliniska studier. I studierna av patienter med ASM, SM-AHN och MCL inträffade fall av hjärtdysfunktion såsom hjärtsvikt (med några dödsfall) och tillfälligt sänkt vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF). I den randomiserade AML-studien observerades ingen skillnad vad gällde hjärtsvikt, mellan Rydapt + kemoterapiarmen och placebo + kemoterapiarmen. För patienter i riskzonen ska Rydapt användas med försiktighet och patienterna ska övervakas noga genom att bedöma LVEF när kliniskt indicerat (vid behandlingsstart och under behandlingen).

En ökad frekvens av QTc-förlängning noterades hos patienter som behandlades med midostaurin (se avsnitt Biverkningar). En mekanistisk förklaring till denna observation kunde emellertid inte hittas. Försiktighet bör iakttas hos patienter med risk för QTc-förlängning (t.ex. på grund av samtidig medicinering och/eller elektrolytrubbningar). Intervallbedömningar av QT genom EKG bör övervägas om Rydapt tas samtidigt med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet.

Interstitiell lungsjukdom och pneumonit, i en del fall med dödlig utgång, har inträffat hos patienter som behandlats med Rydapt som monoterapi eller i kombination med kemoterapi. Patienterna ska övervakas avseende lungsymtom som kan tyda på interstitiell lungsjukdom eller pneumonit. Rydapt ska sättas ut hos patienter som får lungsymtom, vilket kan tyda på interstitiell lungsjukdom eller pneumonit utan infektiös etiologi av grad ≥3 (NCI-CTCAE).

Gravida kvinnor ska informeras om den potentiella risken för fostret. Fertila kvinnor ska uppmanas att göra ett graviditetstest inom 7 dagar innan behandling med Rydapt och använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling.

På grund av risken för allvarliga biverkningar av Rydapt hos spädbarn som ammas ska kvinnan avstå från amning under behandling med Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Graviditet och amning).

Rydapt ska inte ges i kombination med intensiv pediatrisk AML-behandling såsom kombinerad kemoterapi där antracykliner, fludarabin och/eller cytarabin ingår på grund av risken för förlängd hematologisk återhämtning (såsom förlängd allvarlig neutropeni och trombocytopeni) (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Försiktighet ska iakttas när man överväger administrering av midostaurin till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom och patienter bör övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se avsnitt Farmakokinetik).

Försiktighet krävs vid samtidig förskrivning av midostaurin med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4, såsom, men inte begränsat till, antisvampmedel (t.ex. ketokonazol), vissa antivirala medel (t.ex. ritonavir), makrolidantibiotika (t.ex. klaritromycin) och nefazodon, eftersom de kan öka plasmakoncentrationerna av midostaurin, speciellt när man (åter) börjar med behandling med midostaurin (se avsnitt Interaktioner). Alternativa läkemedel som inte kraftigt hämmar CYP3A4-aktivitet ska övervägas. I situationer där tillfredsställande behandlingsalternativ inte finns, ska patienterna övervakas noggrant för midostaurinrelaterad toxicitet.

Detta läkemedel innehåller makrogolglycerolhydroxistearat, vilket kan orsaka magbesvär och diarré.

Detta läkemedel innehåller 666 mg alkohol (etanol) per 200 mg-dos (maximal daglig dos), motsvarande 14 volymprocent vattenfri etanol. Mängden i en dos på 200 mg av detta läkemedel motsvarar 17 ml öl eller 7 ml vin. Den låga mängden alkohol i detta läkemedel ger inga märkbara effekter. Alkohol kan vara skadligt för patienter med alkoholrelaterade problem, epilepsi eller leverproblem eller under graviditet eller amning.

Säkerhetsbedömningen av Rydapt (50 mg två gånger dagligen) hos patienter med nydiagnostiserad FLT3-muterad AML, baseras på en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie med 717 patienter. Exponeringens medianduration var 42 dagar (2 till 576 dagar) för patienterna som fick Rydapt plus standardkemoterapi och 34 dagar (1 till 465 dagar) för patienterna som fick placebo plus standardkemoterapi. Exponeringens medianduration i underhållsfasen för de 205 patienter (120 i Rydapt-armen och 85 i placeboarmen) som fortsatte i underhållsfasen var 11 månader för båda armarna (16 till 520 dagar för patienter i Rydapt-armen och 22 till 381 dagar i placeboarmen).

De vanligaste biverkningarna i gruppen som fick Rydapt var febril neutropeni (83,4 %), illamående (83,4 %), exfoliativ dermatit (61,6 %), kräkningar (60,7 %), huvudvärk (45,9 %), petekier (35,8 %) och pyrexi (34,4 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 var febril neutropeni (83,5 %), lymfopeni (20,0 %), infektion orsakad av medicinteknisk produkt (15,7 %), exfoliativ dermatit (13,6 %). hyperglykemi (7,0 %) och illamående (5,8 %). De vanligaste laboratorieavvikelserna var sänkt hemoglobin (97,3 %), sänkt absolut neutrofilantal (ANC), (86,7 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (84,2 %), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (73,9 %) och hypokalemi (61,7 %). De vanligaste laboratorieavvikelserna av grad 3/4 var sänkt (ANC) (85,8 %), sänkt hemoglobin (78,5 %), förhöjt ALAT (19,4 %) och hypokalemi (13,9 %).

Allvarliga biverkningar förekom med motsvarande frekvens i Rydapt- och placeboarmen. Den vanligaste allvarliga biverkningen i båda armarna var febril neutropeni (16 %).

Behandlingsutsättning på grund av en biverkning inträffade hos 3,1 % av patienterna i Rydapt-armen och hos 1,3 % av patienterna i placeboarmen. Den vanligaste biverkningen av grad 3/4 som ledde till behandlingsutsättning var exfoliativ dermatit (1,2 %).

Säkerhetsprofil i underhållsfasen I tabell 3 redovisas biverkningsincidensen under hela den tid studien pågick, men när underhållsfasen (med enbart Rydapt eller placebo) bedömdes separat sågs en annan typ av biverkningar med annan svårighetsgrad. Den totala biverkningsincidensen i underhållsfasen var generellt lägre än under induktions- och konsolideringsfasen. Förekomsten av biverkningar var dock högre i Rydapt-armen än i placeboarmen under underhållsfasen. Bland biverkningar som uppträder oftare i midostaurinarmen jämfört med placebo vid underhållsbehandling ingår: illamående (46,4 % respektive 17,9 %), hyperglykemi (20,2 % respektive 12,5 %), kräkningar (19 % respektive 5,4 %) och QT-förlängning (11,9 % respektive 5,4 %).

De flesta hematologiska biverkningarna som rapporterades inträffade under induktions- och konsolideringsfasen när patienterna fick Rydapt eller placebo i kombination med kemoterapi. De vanligaste hematologiska avvikelserna av grad 3/4 som rapporterades med Rydapt eller placebo i underhållsfasen var lågt ANC (20,8 % respektive 18,8 %) och leukopeni (7,5 % respektive 5,9 %).

De biverkningar som rapporterades i underhållsfasen och som ledde till behandlingsavbrott var 1,2 % hos patienter i Rydapt-armen och inga i placeboarmen.

Säkerheten för Rydapt (100 mg två gånger dagligen) som enda läkemedel till patienter med ASM, SM-AHN och MCL undersöktes hos 142 patienter i två öppna, singelarms-, multicenterstudier. Medianvaraktigheten för exponeringen för Rydapt var 11,4 månader (intervall: 0–81 månader).

De vanligaste biverkningarna var illamående (82 %), kräkningar (68 %), diarré (51 %), perifert ödem (35 %) och trötthet (31 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 var trötthet (8,5 %), sepsis (7,7 %), pneumoni (7 %), febril neutropeni (7 %) och diarré (6,3 %). De vanligaste icke- hematologiska avvikande laboratorievärdena var hyperglykemi (93,7 %), förhöjt totalt bilirubin (40.1 %), förhöjt lipas (39,4 %), förhöjt aspartataminotransferas, ASAT (33,8 %) och förhöjt alaninaminotransferas, ALAT (33,1 %), medan det vanligaste hematologiska avvikande laboratorievärdet var sänkt absolut lymfocyttal (73,2 %) och sänkt ANC (58,5 %). De vanligaste avvikande laboratorievärdena av grad 3/4 var sänkt absolut lymfocyttal (45,8 %), sänkt ANC (26,8 %), hyperglykemi (19 %) och förhöjt lipas (17,6 %).

Dosförändring (uppehåll eller justering) på grund av biverkningar inträffade hos 31 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosförändring (incidens ≥5 %) var illamående och kräkningar.

Biverkningar som ledde till behandlingsutsättning inträffade hos 9,2 % av patienterna. De vanligaste (incidens ≥1 %) var febril neutropeni, illamående, kräkningar och pleurautgjutning.

Biverkningarna förtecknas enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med de vanligaste biverkningarna först, enligt följande princip (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

I tabell 3 redovisas de olika frekvenskategorierna för biverkningar som rapporterats i fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad FLT3-muterad AML och efter godkännandet för försäljning.

I tabell 4 redovisas de olika frekvenskategorierna för biverkningar som baseras på sammanslagna data från två studier på patienter med ASM, SM-AHN och MCL.

Illamående, kräkningar och diarré observerades hos AML-, ASM-, SM-AHN- och MCL-patienter. Hos ASM-, SM-AHN- och MCL-patienter ledde dessa biverkningar till dosjustering eller avbrott hos 26 % och till utsättning hos 4,2 % av patienterna. De flesta biverkningarna inträffade inom de första 6 månaderna av behandlingen och hanterades med stödjande, profylaktiska läkemedel.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EX10.

Midostaurin hämmar flera receptortyrosinkinaser såsom FLT3- och KIT-kinas. Midostaurin hämmar FLT3-receptorsignaleringen och inducerar cellcykelstopp och apoptos hos leukemiceller som uttrycker FLT3 ITD- eller TKD-muterade receptorer eller överuttrycker FLT3-receptorer av vildtyp. Data in vitro indikerar att midostaurin hämmar D816V-muterade KIT-receptorer vid exponeringsnivåer uppnådda hos patienter (genomsnittlig uppnådd exponering högre än IC₅₀). Data in vitro indikerar att KIT-vildtypsreceptorerna hämmas i mycket mindre utsträckning vid dessa koncentrationer (genomsnittlig uppnådd exponering lägre än IC₅₀). Midostaurin interfererar med avvikande KIT D816V-medierad signalering och hämmar mastcellsproliferation, överlevnad och histaminfrisättning.

Dessutom hämmar midostaurin flera receptortyrosinkinaser såsom PDGFR (receptorer för platelet-derived growth factor) eller VEGFR2 (receptorer för vascular endothelial growth factor 2), liksom medlemmar i serin-/treoninkinasfamiljen PKC (proteinkinas C). Midostaurin binder till den katalytiska domänen hos dessa kinaser och hämmar den mitogena signalvägen för respektive tillväxtfaktorer i cellerna, vilket leder till att tillväxten upphör.

Midostaurin i kombination med kemoterapeutiska medel (cytarabin, doxorubicin, idarubicin och daunorubicin) resulterade i en synergistisk tillväxthämning av AML-cellinjer med FLT3-ITD- mutation.

Två huvudmetaboliter har identifierats i murina modeller och i människa, t.ex. CGP62221 och CGP52421. I proliferationsanalyser av FLT3–ITD-uttryckande celler uppvisade CGP62221 motsvarande potens som moderföreningen, medan CGP52421 var cirka 10 gånger mindre potent.

En särskild QT-studie på 192 friska försökspersoner, som fick dosen 75 mg två gånger dagligen visade inte på någon kliniskt signifikant QT-förlängning orsakad av midostaurin eller CGP62221. Studien var för kort för att man skulle kunna bedöma effekten på QTc av den långverkande metaboliten CGP52421. Därför studerades förändringen från behandlingsstart av QTcF vid olika koncentrationer av midostaurin och dess båda metaboliter ytterligare i en fas II-studie på 116 patienter med ASM, SM-AHN eller MCL. Vid mediankoncentrationen för högsta C_min som uppnåddes vid en dos på 100 mg två gånger dagligen uppvisade varken midostaurin, CGP62221 eller CGP52421 någon potential att kunna orsaka en kliniskt signifikant QTcF-förlängning, eftersom de övre gränsvärdena för förväntad förändring vid dessa koncentrationer var mindre än 10 ms (5,8; 2,4 respektive 4,0 ms). I ASM-, SM-AHN- och MCL-befolkningen, hade 25,4 % av patienterna minst en EKG-mätning med QTcF större än 450 ms och 4,7 % större än 480 ms.

Effekt och säkerhet för midostaurin i kombination med standardkemoterapi jämfördes med placebo plus standardkemoterapi, dessutom undersöktes midostaurin som enda preparat för underhållsbehandling, i en randomiserad, dubbelblind fas III-studie på 717 patienter (18–60 år). Patienter med nyligen diagnostiserad FLT3-muterad AML som konstaterats med en klinisk studieanalys, randomiserades (1:1) till Rydapt 50 mg två gånger dagligen (n = 360) eller placebo (n = 357) sekventiellt i kombination med standarddosering av daunorubicin (60 mg/m² dagligen dag 1–3) och cytarabin (200 mg/m² dagligen dag 1–7) som induktion och högdos cytarabin (3 g/m² var 12:e timme dag 1, 3 och 5) som konsolidering, följt av kontinuerlig behandling med midostaurin eller placebo enligt initial tilldelning i högst 12 ytterligare cykler (28 dagar/cykel). I studien inkluderades patienter med skilda AML-relaterade cytogenetiska avvikelser, men patienter med akut promyelocytisk leukemi (M3) eller behandlingsrelaterad AML exkluderades. Patienterna stratifierades efter FLT3-mutationsstatus: TKD, ITD med allelkvot <0,7 och ITD med allelkvot ≥0,7.

De två behandlingsgrupperna var väl balanserade vad gällde demografi och sjukdomskarakteristika vid behandlingsstart. Medianåldern hos patienterna var 47 år (intervall: 18 till 60 år), en majoritet av patienterna hade ECOG-prestationsstatus på 0 eller 1 (88,3 %) och de flesta patienter hade de novo- AML (95 %). Av de rapporterade patienterna med etnisk information var 88,1 % kaukasiska. Majoriteten av patienterna (77,4 %) hade FLT3 ITD-mutationer, de flesta (47,6 %) med ett lågt allelförhållande (<0,7) och 22,6 % av patienterna hade FLT3 TKD-mutationer. I midostaurinarmen var 48 % män och i placeboarmen 41 %.

För patienter som fick fortsatt behandling med transplantation av hematopoetiska stamceller (stamcellstransplantation, SCT) avbröts studiebehandlingen före starten av den SCT-förberedande behandlingen. Den totala frekvensen stamcellstransplantationer var 59,4 % (214/360) av patienterna i gruppen som fick midostaurin plus standardkemoterapi och 55,2 % (197/357) i gruppen som fick placebo plus standardkemoterapi. Samtliga patienter följdes upp avseende överlevnad.

Studiens primära effektmått var total överlevnad (OS), som mättes från randomiseringsdagen fram till dödsfall oavsett orsak. Den primära analysen utfördes efter en minsta uppföljningstid på cirka 3,5 år efter att den sista patienten randomiserats. I studien sågs en statistiskt signifikant förbättring av OS med 23 % lägre risk för dödsfall för midostaurin plus standardkemoterapi än för placebo plus standardkemoterapi (se tabell 6 och figur 1).

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Midostaurin 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 1 0 Placebo 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 1 0

Det andra huvudeffektmåttet var händelsefri överlevnad (EFS). (En händelse som avgör tiden för EFS definierades som avsaknad av komplett remission (CR) inom 60 dagar efter att behandling inletts enligt protokollet, eller recidiv, eller död oavsett orsak). Analysen av EFS uppvisade en statistiskt signifikant förbättring för midostaurin plus standardkemoterapi jämfört med placebo plus standardkemoterapi (HR: 0,78 [95 % CI: 0,66 till 0,93] p = 0,0024), och ett EFS-medianvärde på 8,2 månader respektive 3,0 månader; se tabell 5.

Där fanns en trend till fördel för midostaurin avseende CR-frekvens dag 60 i midostaurinarmen (58,9 % respektive 53,5 %, p = 0,073) som även gällde när man beaktade samtliga CR under induktionsfasen (65,0 % respektive 58,0 %; p = 0,027). Hos patienter som uppnådde komplett remission under induktionen var den sammanlagda recidivincidensen efter 12 månader 26 % i midostaurinarmen och 41 % i placeboarmen.

Sensitivitetsanalyser för OS och EFS när dessa censurerades vid tidpunkten för stamcellstransplantation stöder också den kliniska nyttan med midostaurin plus standardkemoterapi framför placebo.

Resultat för OS enligt SCT-status visas i figur 2. För EFS, med avseende på fullständig remission inom 60 dagar från studiebehandlingsstart, var HR 0,602 (95 % CI: 0,372; 0,974) för patienter med SCT och 0,827 (95 % CI: 0,689; 0,993) för patienter utan SCT, vilket gynnar midostaurin.

110000%% Median-

överlevnad

Personer Händelse (månader) 95 % CI

MIDOSTAURIN – SCT

214 100 74,7 37,3 N.E.

PLACEBO – SCT

8800%% 197 105 35,9 22,6 N.E.

MIDOSTAURIN – ingen SCT

146 71 31,7 16,9 N.E.

⁾⁾_%%⁾%₍ PLACEBO – ingen SCT

160 81 14,7 10,0 36,9

^{(( ll}d

^aa_vva

6600%%

ⁱⁱ_vvn ^rruuv

SS e_l

^ff_oo^re _yyv

^tt_iillö ii

^bb_aa^rö

4400%%

f

^bb_oon ^rrPPe_t e h k

1₁₁:_{:: MM}M_IIDDID_OOO_SSTTS_AAT_UUA_RRU_IINNR _--I _SSN_CC –_TT SCT

2200%%

il

o

22:: PPLLAACCEEBBOO -- SSCCTT HR (95 % CI) – SCT 0,780 (0,593; 1,026)

2: PLACEBO – SCT

n n

3: MIDOSTAURIN – ingen SCT

33:: MMIIDDOOSSTTAAUURRIINN -- nnoo SSCCTT HR (95 % CI) – ingen SCT 0,798 (0,580; 1,098)

a S

4: PLACEBO – ingen SCT

44:: PPLLAACCEEBBOO -- nnoo SSCCTT

Censurerad

00%% CCeennssoorreedd

00 66 1122 1188 2244 3300 3366 4422 4488 5544 6600 6666 7722 7788 8844

Total öv^OOer^vvl^eee^rrv^aan^llll a^ssuud^{rr vv}(ⁱⁱm^vvaaå^{ll ((}n^mma^oodⁿⁿe^tthhr)^{ss ))}

A_Nn_ot_. a_ol_{f p}p_aa_tt_ieie_nn_tste _sr_{t il}f_lo _ar_tt f_ra_isr_kande i riskzonen

1

214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 1 0

2

197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28 12 1 0

3

146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 0

4

160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0

I en undergruppsanalys observerades ingen uppenbar OS-fördel hos kvinnor, men en behandlingsfördel observerades hos kvinnor i alla sekundära effektmått (se tabell 6).

Effekt och säkerhet hos patienter >60-70 år utvärderades som en del av en fas II-, singelarms-, prövarinitierad studie av midostaurin i kombination med intensiv induktion, konsolidering inklusive allogen HSCT- och underhållsbehandling som monoterapi hos patienter med FLT3 ITD-muterad AML. Baserat på den slutliga analysen, var EFS-frekvensen vid 2 år (primärt effektmått) 34 % (95 % CI: 27; 44) och medianvärdet för OS var 22,7 månader hos patienter äldre än 60 år (128 av 440 patienter).

Midostaurins effektivitet hos patienter med ASM, SM-AHN och MCL, sammantaget benämnt avancerad systemisk mastocytos (SM), undersöktes i två öppna, singelarms-, multicenterstudier (totalt 142 patienter).

Den pivotala studien var en singelarms-, multicenterstudie i fas II på 116 patienter med avancerad SM (studie CPKC412D2201). Midostaurin administrerades peroralt med 100 mg två gånger dagligen fram till sjukdomsprogression eller intolerabel toxicitet. Av de 116 patienterna som rekryterades bedömdes 89 som lämpliga för responsbedömning och utgjorde den primära effektpopulationen. Av dessa patienter hade 73 ASM (57 med AHN) och 16 patienter hade MCL (6 med AHN). Medianåldern i den primära effektpopulationen var 64 år. Ungefär hälften av patienterna var ≥65 år. Ungefär en tredjedel (36 %) hade tidigare fått cancerbehandling för ASM, SM-AHN eller MCL. Vid behandlingsstart hade 65 % av patienterna i den primära effektpopulationen >1 mätbart C-värde (trombocytopeni, hypoalbuminemi, anemi, högt totalt bilirubin, transfusionsberoende anemi, viktminskning, neutropeni, högt ALAT eller högt ASAT). KIT D816V-mutation detekterades hos 82 % av patienterna.

Det primära effektmåttet var total responsfrekvens (ORR). Responsfrekvensen bedömdes efter Valent and Cheson-kriterierna och respons avgjordes av en styrgrupp för studien. Sekundära effektmått var responsduration, tid till respons och total överlevnad. Responsen på midostaurin redovisas i tabell 7. Aktivitet kunde observeras oavsett antalet tidigare behandlingar och oavsett om en AHN förelåg eller inte. Bekräftade svar observerades hos både KIT D816V-mutationspositiva patienter (ORR = 63 %) och KIT D816V-vildtyps- eller okända patienter (ORR = 43,8 %). Emellertid, medianöverlevnaden för KIT D816V-positiva patienter var längre, dvs. 33,9 månader (95% CI: 20,7; 42), än för KIT D816V- vildtyps- eller okända patienter, dvs. 10 månader (95 % CI: 6,9; 17,4). Fyrtiosex procent av patienterna hade en minskning i benmärgsinfiltration som översteg 50 % och 58 % hade en minskning i serumtryptasnivåer som översteg 50 %. Mjältens volym minskade med ≥10 % hos 68,9 % av patienterna som hade minst en bedömning efter behandlingsstart (26,7 % av patienterna hade en minskning på ≥35 %, vilket motsvarar en 50-procentig minskning vid palpation).

Mediantiden till respons var 0,3 månader (intervall: 0,1–3,7 månader). Mediantiden för uppföljning var 43 månader.

Total respons, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (95 % CI) (48,6; 69,8) (47,6; 92,7) (44,1; 70,9) (24,7; 75,3) Betydande respons, n 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8) (%) Partiell respons, n (%) 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3) Stabil sjukdom, n (%) 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8) Progredierande sjukdom, 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8) n (%)

Responsens varaktighet i 18,6 (9,9; 34,7) 36,8 (5,5; NE) 10,7 (7,4; 22,8) NR (3,6; NE) median, månader (95 % CI) Total överlevnad i 26,8 (17,6; 34,7) 51,1 (28,7; NE) 20,7 (16,3; 33,9) 9,4 (7,5; NE) median, månader (95 % CI) Kaplan Meier-estimat 26,1 (14,6; 39,2) 34,8 (1,7; 76,2) 19,9 (8,6; 34,5) 33,7 (12,3; 56,8) vid 5 år (95 % CI) NE: Ej beräknat, NR: Ej uppnått Patienter som fick anti-neoplastisk behandling utanför studien ansågs ha progredierat vid tiden för den nya behandlingen.

Även om studien utformades för att utvärderas med de modifierade Valent- och Cheson-kriterierna, som en post hoc-undersökande analys, utvärderades effektiviteten också per effektivitetsbedömning av konsensuskriterier enligt den internationella arbetsgruppen; 2013 International Working Group – Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment – European Competence Network on

Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). Responsen av Rydapt bestämdes med användning av en beräkningsalgoritm tillämpad utan någon bedömning. Av 116 patienter hade 113 ett C-resultat enligt definitionen i IWG-responskriterier (med undantag av ascites som en C-upptäckt). All respons övervägdes och krävde en 12 veckors bekräftelse (se tabell 8).

Total responsfrekvens, n 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0) (%)

Bästa total respons, n (%)

Komplett remission 1 (0,9) 0 0 1 ( 4,8) 0 Partiell remission 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0) Klinisk förbättring 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0

Responsens varaktighet*

medianvärde (95 % CI) NE 36,8 NE NE NE

(27,0; NE) (10,3; 36,8) (17,3; NE) (4,1; NE)

Total överlevnad

n/N (%) 65/113 4/15 (26,7) 49/72 12/21 0/5 (0,0)

(57,5) (68,1) (57,1)

medianvärde (95 % CI) 29,9 51,1 22,1 22,6 NE

* Bekräftelseperiod för respons: 12 veckor Patienter som fick anti-neoplastisk behandling utanför studien ansågs ha progredierat vid tiden för den nya behandlingen.

Den understödjande studien var en öppen, singelarms-, multicenterstudie i fas II där 26 patienter med ASM, SM-AHN och MCL deltog (CPKC412A2213). Midostaurin gavs peroralt i dosen 100 mg två gånger dagligen i cykler om 28 dagar. Utebliven betydande respons (MR) eller partiell respons (PR) vid slutet av den andra cykeln innebar att studiebehandlingen måste avbrytas. Tjugo patienter (76,9 %) hade ASM (17 [85 %] med AHN) och 6 patienter (23,1 %) hade MCL (2 [33,3 %] med AHN). Medianåldern var 64,5 år och hälften av patienterna var ≥65 år). Vid behandlingsstart hade 88,5 % >1 C-värde och 69,2 % hade fått minst en tidigare cancerbehandling.

Det primära effektmåttet var OOR, vilket bedömdes efter Valent-kriterier under de första två behandlingscyklerna. Nitton patienter (73,1 %; 95 % CI = [52,2; 88,4]) svarade på behandlingen under de första två cyklerna (13 med betydande respons, 6 med partiell respons). Mediantiden för uppföljning var 73 månader. Medianduration för respons har inte uppnåtts. Total överlevnad var i median 40,0 månader (patienterna följdes endast i ett år efter behandlingens slut avseende överlevnad).

I en fas II-studie undersöktes midostaurin i kombination med kemoterapi hos nydiagnostiserade pediatriska patienter med FLT3-muterad AML. Bland de tre FLT3-muterade AML-patienterna som ingick i studien upplevde två patienter (10 och 14 år) dosbegränsande toxiciteter (DLT) efter den andra induktionscykeln med midostaurin (vid 30 mg/m² två gånger dagligen) i kombination med kemoterapi (innehållande cytarabin 2 g/m²/dag, dag 1-5; fludarabin 30 mg/m²/dag, dag 1-5 och idarubicin 12 mg/m²/dag, dag 2, 4 och 6). Båda patienterna uppvisade markant fördröjda hematologiska återhämtningar (dvs. långvarig grad 4-trombocytopeni som varade i 44 dagar hos den

första patienten och 51 dagar hos den andra patienten och grad 4-neutropeni som varade i 46 dagar hos den andra patienten). Under den första induktionscykeln fick båda patienterna midostaurin i kombination med cytarabin, etoposid och idarubicin.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Rydapt för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av malign mastocytos och mastcellsleukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Rydapt för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av akut myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Mjuk kapsel (kapsel).

Ljust orange, avlång kapsel med ”PKC NVR” i rött tryck. Dimensionerna för kapseln är ungefär 25,4 x 9,2 mm.

Midostaurin genomgår omfattande nedbrytning i levern huvudsakligen via CYP3A4-enzymer som kan antingen induceras eller hämmas av ett antal läkemedel när dessa tas samtidigt.

Läkemedel eller ämnen som man vet påverkar aktiviteten hos CYP3A4 kan påverka koncentrationen av midostaurin i plasma och därmed också säkerheten och/eller effekten av Rydapt.

Samtidig användning av Rydapt och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenytoin, johannesört [Hypericum perforatum]) är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Starka CYP3A4-inducerare minskar exponeringen av midostaurin och dess aktiva metaboliter (CGP52421 och CGP62221). I en studie på friska försökspersoner där samtidig behandling med den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen) till steady state och en 50 mg-engångsdos av midostaurin, minskades C_max för midostaurin med 73 % respektive AUC_inf med 96 % i genomsnitt. CGP62221 uppvisade ett liknande mönster. Medelvärdes AUC_last av CGP52421 minskade med 60 %.

Starka CYP3A4-hämmare kan öka koncentrationen av midostaurin i blodet. I en studie på 36 friska försökspersoner ledde samtidig administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol upp till steady state och en singeldos 50 mg midostaurin till en signifikant ökning av midostaurinexponeringen (1,8-faldig ökning av C_max och 10-faldig ökning av AUC_inf) och 3,5-faldig ökning av AUC_inf för CGP62221, medan C_max av de aktiva metaboliterna (CGP62221 och CGP52421) minskade till hälften (se avsnitt Farmakokinetik). Vid steady state av midostaurin (50 mg två gånger dagligen i 21 dagar) med den starka CYP3A4-hämmaren itrakonazol vid steady state hos en subgrupp av patienterna (N = 7) ökade exponeringen för midostaurin vid steady state (C_min) med 2,09 gånger. C_min av CGP52421 ökade med 1,3 gånger, medan ingen signifikant effekt på exponeringen av CGP62221 observerades (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos friska försökspersoner minskade samtidig administrering av en engångsdos bupropion (CYP2B6- substrat) med flera doser midostaurin (50 mg två gånger dagligen) vid steady state bupropion AUC_inf och AUC_last med 48 % respektive 49 % och C_max med 55 % jämfört med administrering av enbart bupropion. Detta indikerar att midostaurin är en svag inducerare av CYP2B6. Läkemedel med ett snävt terapeutiskt intervall som är substrat för CYP2B6 (t.ex. bupropion eller efavirenz) ska användas med försiktighet när de administreras samtidigt med midostaurin och kan behöva dosjustering för att bibehålla optimal exponering.

Baserat på in vitro-data är midostaurin och dess aktiva metaboliter, CGP52421 och CGP62221, hämmare av CYP1A2 och CYP2E1 och inducerare av CYP1A2. Därför bör läkemedel med ett snävt terapeutiskt intervall som är substrat för CYP1A2 (t.ex. tizanidin) och CYP2E1 (t.ex. klorzoxazon) användas med försiktighet när de administreras samtidigt med midostaurin och kan behöva dosjustering för att bibehålla optimal exponering.

Hos friska försökspersoner ökade samtidig administrering av en engångsdos rosuvastatin (BCRP- substrat) och en engångsdos av midostaurin (100 mg) rosuvastatin AUC_inf och AUC_last med 37 % respektive 48 %; C_max fördubblades ungefär (2,01 gånger) jämfört med administrering av enbart rosuvastatin. Detta indikerar att midostaurin har en svagt hämmande effekt på BCRP-substrat. Läkemedel med ett snävt terapeutiskt intervall som är substrat för transportören BCRP (t.ex. rosuvastatin eller atorvastatin) ska användas med försiktighet när de administreras samtidigt med midostaurin och kan behöva dosjustering för att bibehålla optimal exponering.

Det fanns ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk läkemedelsinteraktion mellan multipla doser av midostaurin (50 mg två gånger dagligen) vid steady state och orala preventivmedel innehållande etinylestradiol och levonorgestrel hos friska kvinnor. Därför förväntas det inte att den preventiva tillförlitligheten av denna kombination kommer att äventyras vid samtidig administrering av midostaurin.

Absorptionen av midostaurin (AUC) hos friska försökspersoner, ökade med i genomsnitt 22 % när Rydapt gavs samtidigt med en standardiserad måltid och med i genomsnitt 59 % vid samtidig administrering med en fettrik måltid. Maximalkoncentrationen av midostaurin (C_max) minskade med 20 % med en standardmåltid och med 27 % med en fettrik måltid jämfört med på fastande mage (se avsnitt Farmakokinetik).

Rydapt rekommenderas att ta tillsammans med mat.

Fertila kvinnor ska informeras om att djurstudier visar att midostaurin kan vara skadligt för fostret. Sexuellt aktiva kvinnor som är fertila rekommenderas att göra ett graviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen med Rydapt inleds och att använda en effektiv preventivmetod (som ger mindre än 1 % graviditetsfrekvens) medan de använder Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling med Rydapt.

Midostaurin kan ge fosterskador om det ges till en gravid kvinna. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på råtta och kanin har visat att midostaurin är fetotoxiskt (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Rydapt rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor ska informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om midostaurin eller dess aktiva metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga djurdata har visat att midostaurin och dess aktiva metaboliter passerar över i mjölken hos lakterande råttor. Amning ska avbrytas under behandling med Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling.

Det finns inga uppgifter om effekten av Rydapt på fertiliteten hos människa. Djurstudier med midostaurin har visat nedsatt fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Rydapt har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och svindel har rapporterats hos patienter som tar Rydapt och bör beaktas vid bedömningen av en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner.

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Singeldoser på upp till 600 mg har administrerats med acceptabel akut tolerabilitet. Biverkningar som observerats var diarré, buksmärtor och kräkningar.

Det finns ingen känd, specifik antidot till midostaurin. I händelse av en överdos måste patienterna övervakas noggrant med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk och understödjande behandling påbörjas.

Midostaurin är en substans med god absorption och dålig löslighet. Två av dess metaboliter visade farmakologisk aktivitet (CGP52421 och CGP62221). Efter upprepade doser var farmakokinetiken hos midostaurin och CGP62221 tidsberoende. Efter en initial ökning som noterades den första veckan, följde en minskning av koncentrationen tills man når steady state på dag 28. Koncentrationen CGP52421 verkar inte minska så mycket som för midostaurin och CGP62221.

Den absoluta biotillgängligheten av midostaurin efter peroral administrering är inte känd.

Hos människa var absorptionen av midostaurin snabb efter peroral administrering med T_max för total radioaktivitet uppnådd 1–3 timmar efter dosen. Den farmakokinetiska populationsanalysen visade att absorptionen hos patienter var mindre än dosproportionellt vid doser >50 mg två gånger dagligen.

Hos friska försöksdeltagare, efter administrering av en engångsdos av 50 mg midostaurin med mat, ökade AUC för midostaurin till 20 800 ng*h/ml och C_max minskade till 963 ng/ml (se avsnitt Interaktioner). På samma sätt ökade AUC för CGP52421 och CGP62221 till 19 000 respektive 29 200 ng*tim/ml och C_max minskade till 172 respektive 455 ng/ml. Dessutom fördröjdes tiden till högsta koncentration i närvaro av en fettrik måltid. T_max fördröjdes för alla mätvärden. Medianvärdet för T_max för midostaurin var 3 tim och för CGP52421 och CGP62221 fördröjdes T_max till 6 respektive 7 timmar.

I kliniska studier undersöktes effekt och säkerhet av Rydapt efter administrering tillsammans med en lätt måltid. Efter oral administration av en enda 100 mg-dos av midostaurin med födointag hos ASM-, SM-AHN- och MCL-patienter, var AUC_inf, C_max och T_max 49 600 ng*tim/ml, 2 940 ng/ml respektive 3 tim för midostaurin. För CGP52421, var AUC_0-12h och C_max 2 770 ng*tim/ml respektive 299 ng/ml. AUC_0-12h och C_max för CGP62221 var 8 700 ng*tim/ml respektive 931 ng/ml. Efter multipla doser av midostaurin 100 mg två gånger dagligen var C_min,ss för plasmamidostaurin hos AML- respektive ASM-, SM-AHN- och MCL-patienter 919 respektive 1 060 ng/ml. C_{min, ss} för CGP62221 i AML- respektive ASM-, SM-AHN-, MCL-populationen var 1 610 ng/ml respektive 2 020 ng/ml. C_min,ss för CGP52421 i AML- respektive ASM-, SM-AHN-, MCL-populationen var 8 630 ng/ml respektive 2 860 ng/ml.

Midostaurin har en hög vävnadsdistribution med ett geometriskt medelvärde på 95,2 l (Vz/F). Midostaurin och dess metaboliter distribueras främst i plasma snarare än i röda blodkroppar. In vitro- data har visat att midostaurin binder till plasmaproteiner till över 98 %, t.ex. albumin, surt α1- glykoprotein (AGP) och lipoprotein.

Midostaurin metaboliseras av CYP3A4, främst genom oxidation. De viktigaste komponenterna i plasma är midostaurin och två aktiva huvudmetaboliter, CGP62221 (via O-demetylering) och CGP52421 (via hydroxylering), som står för 27,7 ± 2,7 % respektive 38,0 ± 6,6 % av den totala plasmaexponeringen 96 timmar efter en engångsdos 50 mg midostaurin.

Medianvärdet för terminal halveringstid för midostaurin, CGP62221 och CGP52421 i plasma är cirka 20,9, 32,3 respektive 471 timmar. Genomsnittligt, apparent plasmaclearance (CL/F) var 2,4-3,1 l/tim hos friska försökspersoner. Hos AML- och ASM-, SM-AHN- och MCL-patienter var populationsfarmakokinetiska beräkningar för clearance av midostaurin vid steady state 5,9 l/tim respektive 4,4 l/tim. Resultat från en massbalansstudie på människa visade att utsöndring via feces är den viktigaste utsöndringsvägen (78 % av dosen) och främst som metaboliter (73 % av dosen), medan oförändrat midostaurin utgjorde 3 % av dosen. Endast 4 % av dosen återfinns i urinen.

Midostaurin och dess metaboliter uppvisade generellt ingen större avvikelse från dosproportionalitet efter en engångsdos på mellan 25 mg och 100 mg. Dock sågs en mindre än dosproportionell ökning av exponeringen efter flera doser på mellan 50 mg och 225 mg dagligen.

Efter flera perorala doser uppvisade midostaurin en tidsberoende farmakokinetik med en initial ökning av plasmakoncentrationen under den första veckan (högsta C_min) följt av en minskning över tid fram till steady state efter cirka 28 dagar (2,5-faldig minskning). Den exakta mekanismen bakom den sjunkande midostaurinkoncentrationen är inte känd, men beror troligt på autoinduktionsegenskaperna för midostaurin och dess två aktiva metaboliter CGP52421 och CGP62221 på CYP3A4. Farmakokinetiken hos metaboliten CGP62221 visade liknande egenskaper. Emellertid ökade koncentrationen av CGP52421 upp till 2,5 gånger vid ASM, SM-AHN och MCL och upp till 9 gånger vid AML jämfört med midostaurin efter en månads behandling.

Baserat på in vitro-data bedöms midostaurin och dess aktiva metaboliter, CGP52421 och CGP62221, vara hämmare av CYP1A2 och CYP2E1 och inducerare av CYP2B6 (induktion medierad av CAR) och CYP1A2 (induktion medierad av AhR).

Experiment in vitro visade att midostaurin, CGP52421 och CPG62221 potentiellt kan hämma BCRP och BESP. Simuleringar med fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller förutspådde att midostaurin givet i en dos på 50 mg eller 100 mg två gånger dagligen vid steady state sannolikt inte kommer att orsaka kliniskt relevant hämning av OATP1B.

Vid analyser av populationsfarmakokinetik analyser identifierades ingen väsentlig inverkan av ålder på farmakokinetiken av midostaurin och dess två aktiva metaboliter för patienter i åldern 65 och 85 år. Midostaurindosen till vuxna patienter med ASM, SM-AHN och MCL eller AML behöver inte justeras baserat på patientens ålder.

Rydapt rekommenderas inte att användas till barn och ungdomar (se avsnitt Dosering). Rydapts farmakokinetik hos pediatriska patienter undersöktes i en doseskalerande monoterapistudie i fas I med populationsfarmakokinetiska metoder där 22 patienter (12 i åldern 0-2 år och 10 i åldern 10-17 år), som hade AML eller MLL-rearrangerad ALL deltog. Farmakokinetiken för midostaurin var mindre än dosproportionell med doser på 30 mg/m² och 60 mg/m² efter enstaka och multipla doser. På grund av begränsade farmakokinetiska data för pediatriska patienter, kan dock inte göras någon jämförelse med

farmakokinetiken för midostaurin hos vuxna.

Baserat på analyser av populationsfarmakokinetiska modeller avseende könets betydelse för clearance av midostaurin och dess aktiva metaboliter fann man inte några statistiskt signifikanta resultat och de förväntade förändringarna av exponeringen (<20 %) bedömdes inte ha någon klinisk betydelse. Midostaurindosen behöver inte justeras baserat på kön.

Det finns inga skillnader i farmakokinetisk profil mellan kaukasiska och svarta försökspersoner. Baserat på en fas I-studie på japanska, friska frivilliga är de farmakokinetiska profilerna för midostaurin och dess metaboliter (CGP62221 och CGP52421) jämförbara med dem som observerats i andra farmakokinetiska studier med kaukasiska och svarta deltagare. Midostaurindosen behöver inte justeras baserat på etnicitet.

I en studie som specifikt avsåg nedsatt leverfunktion bedömdes den systemiska exponeringen för midostaurin efter peroral administrering av 50 mg två gånger dagligen under 6 dagar och en engångsdos på 50 mg på dag 7 hos försökspersoner som vid behandlingsstart hade en lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A respektive B) och efter administrering av en engångsdos på 50 mg till personer med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) jämfört med kontrollpersoner med normal leverfunktion. Den maximala koncentrationen av midostaurin nåddes mellan 2 och 3 timmar efter administrering efter enstaka eller upprepade doser för alla grupper. På dag 1 var AUC_0-12 och C_max 8 130 ng*tim/ml respektive 1 206 ng/ml för friska försökspersoner. AUC_0-12 minskade med 39 % respektive 36 % hos patienter med mild och måttligt nedsatt leverfunktion. På dag 7, var AUC_Ctrough (exponering under kurvan för C_trough från dag 1 till dag 7) 5 410 ng*h/ml hos friska försökspersoner och minskade med 35 % respektive 20 % hos patienter med mild respektive måttligt nedsatt leverfunktion. AUC_tau minskade med 28 % respektive 20 % på dag 7.

Försökspersonerna med kraftigt nedsatt leverfunktion hade ett lägre geometriskt medelvärde för C_max och AUC_inf för midostaurin jämfört med kontrollgruppen (C_max: 1 360 ng/ml, AUC_inf: 30 100 ng.h/ml). C_max och AUC_inf för midostaurin minskade i genomsnitt med 78 % respektive 59 % hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Slutligen analyserades långtidsdata från patienter med hjälp av en populationsfarmakokinetisk metod. Ingen påverkan av nedsatt leverfunktion kan identifieras hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, i populationer med ASM, SM-AHN, MCL och AML.

Sammantaget fanns det ingen ökning av exponeringen (AUC) för midostaurin och dess metaboliter (CGP62221 och CGP52421) i plasma hos deltagare med lätt, måttlig eller kraftig leverfunktionsnedsättning, jämfört med hos deltagare med normal leverfunktion. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion vid behandlingsstart. Exponeringen för midostaurin och dess aktiva metabolit CGP62221 är väsentligt lägre hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion än hos patienter med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering). Det finns dock otillräckliga effektdata hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion för att rekommendera att en dosjustering krävs.

Njurarna är en mindre väg för eliminering för midostaurin. Ingen studie av midostaurin har utförts som specifikt avser nedsatt njurfunktion. Populationsfarmakokinetiska analyser har utförts på data från kliniska studier på patienter med AML (n = 180) och ASM, SM-AHN och MCL (n = 141). Av de 321 patienterna som deltog hade 177 en redan befintlig lätt (n = 113), måttlig (n = 60) eller svår (n = 4) njurfunktionsnedsättning (15 ml/min ≤ kreatininclearance [CrCL] <90 ml/min). Vid behandlingsstart hade 144 patienter normal njurfunktion (CrCL >90 ml/min). Baserat på de populationsfarmakokinetiska analyserna påverkas inte midostaurinclearance signifikant av njurfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

På grund av dosbegränsande toxicitet, kan kliniskt terapeutiska exponeringsnivåer inte nås hos djur. Alla fynd hos djur som beskrivs nedan, observerades vid betydligt lägre midostaurinexponering än terapeutiska nivåer.

Säkerhetsfarmakologiska studier visar att midostaurin sannolikt inte interfererar med vitala funktioner i centrala nervsystemet. Midostaurin hämmade in vitro inte aktiviteten i hERG-kanalerna upp till gränsen för löslighet på 12 mikroM. De två viktigaste metaboliterna hos människa CGP52421 och CGP62221 (också testade vid löslighetsgränsen) hämmade hERG-strömmen med måttliga säkerhetsmarginaler. I studier av upprepad dosering till hundar sågs lägre hjärtfrekvens, förlängt PQ- intervall och sporadiskt förekommande atrioventrikulärt block hos enstaka djur.

I studierna med upprepad dosering var målorganen för toxicitet magtarmkanalen (kräkningar hos hund och apa, diarré och slemhinneförändringar), testiklar (lägre spermatogenes), benmärgen (hypocellularitet) och lymfatiska organ (förlust/atrofi). Effekten på benmärgen och lymfatiska organ åtföljdes av hematologiska förändringar med nedsatt antal vita blodkroppar, lymfocyter och erytrocytparametrar. Ökning av leverenzymer (ALAT och ASAT) sågs konsekvent hos råtta, hund och apa vid långtidsstudier som pågick ≥3 månader utan histopatologiska korrelat.

I en fertilitetsstudie på råttor, var midostaurin associerat med nedsatt fertilitet, testikeldegeneration och -atrofi, nedsatt spermierörlighet, oligo- och aspermi, ökat antal resorptioner, lägre antal dräktigheter, antal implantat samt levande embryon.

I studier av embryofetal utveckling hos råtta och kanin sågs ett ökat antal sena resorptioner, lägre fostervikt samt nedsatt benbildning.

I en studie på pre- och postnatal utveckling, noterades tecken på dystoci och minskad kullstorlek, lägre kroppsvikt på ungarna, accelererat fullständigt öppnande av ögonen och fördröjt akustisk ”startle” (stark reaktion vid plötsligt ljud).

I en toxicitetsstudie på juvenila råttor administrerades midostaurin från dag 7 till dag 70 postpartum. Lägre kroppsvikt, blödning och lunginfiltrat av blandade celler i lungorna, samt erytrocytos/erytrofagocytos i mesenteriska lymfknutor sågs. Man fann inga effekter på fysisk utveckling, sensoriska funktioner eller beteende. Parningsindex, fertilitetsindex och befruktningstakt reducerades vid 0, 5 och 15 mg/kg/dag, men inte vid 2 mg/kg/dag.

Gentoxicitetsstudier in vitro och in vivo omfattande relevanta gentoxiska effektmått visade inte på någon mutagen eller klastogen aktivitet. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts.

Miljöriskbedömningsstudier har visat att midostaurin har potential att vara beständigt, bioackumulerande och giftigt för miljön.

Makrogolglycerolhydroxistearat Makrogol Vattenfri etanol Mono-di-triglycerider från majsolja All-rac-alfa-tokoferol

Gelatin Glycerol Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) Renat vatten

Karmin (E120) Hypromellos Propylenglykol

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

PA/alu/PVC/alu-blister. Ett blister innehåller 4 mjuka kapslar.

Förpackningar innehållande 56 (2 förpackningar med 28) eller 112 (4 förpackningar med 28) mjuka kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Rydapt 25 mg mjuka kapslar

Varje mjuk kapsel innehåller 25 mg midostaurin.

En mjuk kapsel innehåller cirka 83 mg vattenfri etanol och 415 mg makrogolglycerolhydroxistearat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irland

EU/1/17/1218/001-002

Datum för det första godkännandet: 18 september 2017
Datum för den senaste förnyelsen: 30 maj 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats