Salmeterol/fluticasone neutec

För optimal behandlingseffekt ska patienten instrueras att Salmeterol/Fluticasone Neutec ska användas dagligen, även vid symtomfrihet.

Patienten ska regelbundet kontrolleras av läkare för optimal inställning av dosstyrkan. Doseringen ska endast ändras efter ordination av läkare. Dosen ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv

patienter som behöver en långverkande β₂-agonist titreras till Salmeterol/Fluticasone Neutec givet en gång om dagen när detta bedöms bibehålla effektiv symtomkontroll. Vid engångsdosering ska dosen ges på kvällen vid nattliga besvär, respektive på morgonen till de patienter som har mest besvär under dagtid.

Dosen av Salmeterol/Fluticasone Neutec ska anpassas till lämplig dos flutikasonpropionat med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad. Om enskilda patienter skulle behöva dosering utöver rekommenderade doser, ska lämplig dos av β₂-agonist och/eller kortikosteroid ordineras.

Rekommenderad dosering:

Vuxna och ungdomar 12 år och äldre:

- 1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 100 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen eller

- 1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 250 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen

Salmeterol/Fluticasone Neutec kan prövas under kort tid som initial underhållsbehandling till vuxna eller ungdomar med medelsvår kontinuerlig astma (definierat som dagliga symtom, dagligt behov av kortverkande bronkdilaterare och med en medelsvår/svår obstruktivitet), när det är angeläget att få snabb symtomkontroll av astman. I dessa fall rekommenderas en initial dos på 1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 100 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen. När väl symtomkontroll av astman har uppnåtts, bör ny bedömning göras om behandlingen kan trappas ner till enbart inhalerad kortikosteroid. Det är viktigt att patienten följs upp regelbundet efter hand som behandlingen trappas ner.

Någon klar fördel har inte visats vid jämförelse med enbart inhalerat flutikasonpropionat använt som initial underhållsbehandling när en eller två av kriterierna för svårighetsgrad saknas. Vanligtvis är inhalationssteroider förstahandsval för de flesta patienter.

Salmeterol/Fluticasone Neutec är inte avsett som initial behandling vid mild astma. Salmeterol/Fluticasone Neutec i styrkan 50 mikrogram/100 mikrogram lämpar sig inte för behandling av vuxna och barn med svår astma; anpassning till lämplig dos av inhalerad kortikosteroid rekommenderas innan en fast kombination ges till patienter med svår astma.

Pediatrisk population

Salmeterol/Fluticasone Neutec rekommenderas inte för barn under 12 år. Säkerhet och effekt för Salmeterol/Fluticasone Neutec för barn under 12 år har inte fastställts.

Speciella patientgrupper:

Ingen dosändring krävs till äldre patienter eller till patienter med nedsatt njurfunktion.

Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion saknas.

För inhalation.

Instruktion Salmeterol/Fluticasone Neutec måste användas på rätt sätt för att behandlingen ska vara effektiv. Alla patienter ska instrueras att noggrant läsa bipacksedeln och följa de instruktioner för användning av läkemedlet som beskrivs i bipacksedeln. Alla patienter måste utbildas av hälso- och sjukvårdspersonal i hur Salmeterol/Fluticasone Neutec ska användas, särskilt om det är första gången patienten använder denna inhalator. Detta görs för att säkerställa att patienten vet hur inhalatorn används på rätt sätt.

Salmeterol/Fluticasone Neutec används i tre enkla steg som beskrivs nedan:

1. Inhalatorn öppnas genom att trycka ned den röda knappen och en dos aktiveras genom att skjuta munstyckets ljusrosa (för styrkan 50/100 mikrogram) eller rosa (för styrkan 50/250 mikrogram) skjutbart skydd tills ett klickljud hörs.

2. Munstycket placeras därefter i munnen och läpparna sluts kring det. Dosen kan sedan inhaleras genom inhalatorn med en jämn och djup inandning. Inhalatorn tas sedan bort från munnen och patienten måste hålla andan i cirka 10 sekunder eller så länge det känns bekvämt.

3. Patienten måste därefter instrueras att försiktigt andas ut och stänga inhalatorns lock tills ett klickljud hörs.

Patienterna måste också instrueras att efteråt skölja munnen med vatten och spotta ut och/eller borsta tänderna efter inhalationen.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Salmeterol/Fluticasone Neutec är avsett för regelbunden behandling av astma hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder, när kombinationsbehandling (långverkande β₂-agonist och inhalationssteroid) är lämplig för

- patienter som inte uppnår adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och vid behovs- medicinering med inhalerad kortverkande β₂-agonist eller

- patienter som redan har adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och långverkande β₂-agonist

Observera att Salmeterol/Fluticasone Neutec i styrkan 50 mikrogram/100 mikrogram inte lämpar sig för behandling av vuxna och barn med svår astma.

Salmeterol/Fluticasone Neutec är inte avsett för behandling av akuta astmasymtom, då en snabb och kortverkande bronkdilaterare ska användas. Patienten ska instrueras att alltid ha sin anfallskuperande inhalator tillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.

Behandling med Salmeterol/Fluticasone Neutec ska inte påbörjas under en exacerbation, eller vid en akut eller markant försämring av astman.

Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Salmeterol/Fluticasone Neutec. Patienter ska uppmanas att fortsätta med behandlingen, men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter påbörjad behandling med Salmeterol/Fluticasone Neutec.

Ökat behov av användning av symtomlindrande läkemedel (kortverkande bronkdilaterare) eller minskad respons på symtomlindrande läkemedel tyder på försämrad kontroll, varför patienten bör undersökas av läkare.

Plötslig och progressiv försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande, varför patienten då ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare för bedömning. Behandling med ökad dos kortikosteroider bör övervägas.

När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen med Salmeterol/Fluticasone Neutec. Regelbunden uppföljning av patienterna under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva dosen ska användas (se avsnitt Dosering).

Behandlingen med Salmeterol/Fluticasone Neutec ska inte avbrytas plötsligt hos patienter med astma på grund av risk för exacerbation. Behandlingen ska titreras ned under övervakning av läkare.

Som med övriga inhalerade läkemedel som innehåller kortikosteroider ska Salmeterol/Fluticasone Neutec ges med försiktighet till patienter med aktiv eller vilande lungtuberkulos och fungala, virala eller andra infektioner i luftvägarna. Om nödvändigt bör lämplig behandling omedelbart sättas in.

I sällsynta fall kan Salmeterol/Fluticasone Neutec orsaka hjärtarytmier, t.ex. supraventrikulär takykardi, extrasystolier, förmaksflimmer och en lätt övergående minskning av serumkalium vid höga terapeutiska doser. Salmeterol/Fluticasone Neutec ska ges med försiktighet till patienter med svår kardiovaskulär sjukdom eller hjärtrytmrubbningar och till patienter med diabetes mellitus, tyreotoxikos, okorrigerad hypokalemi eller till patienter predisponerade för låga serumnivåer av kalium.

I mycket sällsynta fall har förhöjda blodglukosnivåer rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Detta bör beaktas vid förskrivning till patienter med känd diabetes mellitus.

Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på kortverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Salmeterol/Fluticasone Neutec ska då omedelbart sättas ut. Patienten ska bedömas kliniskt och alternativ terapi ges när det är nödvändigt.

De farmakologiska biverkningarna av β₂-agonistbehandling som tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.

Salmeterol/Fluticasone Neutec innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges per os. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se underrubriken Pediatrisk population nedan för information om de

systemiska effekterna av inhalerade kortikosteroider hos barn och ungdomar). Det är därför

Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris. I mycket sällsynta fall har binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris även inträffat vid doser mellan 500 och 1 000 mikrogram flutikasonpropionat. Akut binjurebarkkris kan utlösas av t.ex. trauma, kirurgi, infektion eller snabb reducering av dosen. Debutsymtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, magsmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotoni, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av systemiska kortikosteroider bör övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.

Inhalationsbehandling med flutikasonpropionat minskar normalt behovet av orala steroider, men för patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Dessa patienter bör därför behandlas med särskild försiktighet och binjurebarkfunktionen övervakas regelbundet. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer kan också vara i riskzonen. Möjligheten av undertryckt binjurefunktion bör alltid beaktas vid olika stressituationer och adekvat kortikosteroidbehandling övervägas. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.

Ritonavir kan kraftigt förhöja plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning ska därför undvikas, såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden. Risken för systembiverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av ketokonazol givet systemiskt, ger en signifikant ökad systemisk exponering för salmeterol. Detta kan leda till ökade systemiska effekter (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare bör därför undvikas, såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling (se avsnitt Interaktioner).

Synrubbningar kan rapporteras vid systemisk och topikal användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar som central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider.

Salmeterol/Fluticasone Neutec rekommenderas inte för användning till barn under 12 år (se avsnitt Dosering).

Barn < 16 år som får höga doser av flutikasonpropionat (vanligen ≥ 1 000 mikrogram/dag) är en speciell riskgrupp. Systempåverkan kan uppkomma, särskilt vid höga doser under långa perioder. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, akut binjurebarkkris samt hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression. Det bör övervägas att remittera barnet eller ungdomen till en pediatrisk andningsspecialist.

Regelbunden kontroll av längdtillväxt hos barn som står på långtidsbehandling med kortikosteroider i inhalationsform rekommenderas. Dosen av kortikosteroider i inhalationsform bör minskas till den

Eftersom Salmeterol/Fluticasone Neutec innehåller både salmeterol och flutikasonpropionat kan samma typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas som finns rapporterade för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ytterligare förekomst av biverkningar.

Biverkningar som har relaterats till salmeterol/flutikasonpropionat anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvensintervallen är definierade som mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Frekvensen har hämtats från kliniska prövningar. Incidensen för placebo togs inte med i beräkningen.

1. Rapporterades frekvent i placebogrupperna

2. Se avsnitt Varningar och försiktighet

Farmakologiska biverkningar av β₂-agonister såsom tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats, men är ofta övergående och minskar vid regelbunden behandling.

Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med en ökad väsande andning och andfåddhet efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Behandlingen med Salmeterol/Fluticasone Neutec ska avbrytas omedelbart och patienten bedömas, vid behov ska alternativ behandling sättas in.

På grund av flutikasonpropionatkomponenten kan heshet och candidainfektion (torsk) i munhåla, svalg och sällsynt i esofagus förekomma hos vissa patienter. Både heshet och förekomst av candidainfektion kan minskas genom att skölja munnen med vatten och/eller borsta tänderna efter att Salmeterol/Fluticasone Neutec använts. Symtomgivande candidainfektion i munhåla och svalg kan behandlas med lokalt verkande svampmedel under fortsatt behandling med Salmeterol/Fluticasone Neutec.

Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression och hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Barn kan också uppleva oro, sömnsvårigheter och förändringar i beteendet, inklusive hyperaktivitet och irritabilitet.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med kortikosteroider eller övriga

medel, exkl. antikolinergika.

ATC-kod: R03AK06

Salmeterol/Fluticasone Neutec innehåller salmeterol och flutikasonpropionat som har olika verkningsmekanismer. Verkningsmekanismen för bägge de aktiva substanserna beskrivs nedan.

Salmeterol:

Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) β₂-adrenoceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.

Salmeterol har en bronkdilaterande effekt under en längre tid, minst 12 timmar, än rekommenderade doser av konventionella kortverkande β₂-agonister.

Flutikasonpropionat:

Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en antiinflammatorisk glukokortikoid effekt i lungorna som leder till minskade symtom och astmaexacerbationer och färre biverkningar än vad som ses vid systemiskt givna kortikosteroider.

De studier som beskrivs nedan (GOAL och SMART) genomfördes med samma fasta doskombination, salmeterolxinafoat och flutikasonpropionat, men studerade ett tidigare godkänt läkemedel. De beskrivna studierna utfördes inte på Salmeterol/Fluticasone Neutec.

Salmeterol/Flutikasonpropionat i kliniska prövningar vid astma I en 12-månadersstudie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) med 3 416 vuxna och ungdomar med kontinuerlig astma jämfördes säkerhet och effekt med salmeterol/flutikasonpropionat mot behandling med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) för att fastställa om det var möjligt att uppnå målen med astmabehandling. Behandlingen trappades upp var 12:e vecka tills **total kontroll åstadkoms eller högsta dosen av studieläkemedlet uppnåddes.

GOAL visade att fler patienter som behandlades med salmeterol/flutikasonpropionat uppnådde astmakontroll än patienter som behandlades enbart med inhalerad kortikosteroid, och denna kontroll uppnåddes med en lägre kortikosteroiddos.

*Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med salmeterol/flutikasonpropionat än med enbart inhalerad kortikosteroid. Behandlingstiden för 50 % av deltagarna att uppnå en första välkontrollerad vecka var 16 dagar för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med 37 dagar för inhalerad kortikosteroid. I undergruppen steroidnaiva astmatiker var tiden fram till en välkontrollerad vecka 16 dagar för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med 23 dagar för inhalerad kortikosteroid.

De totala studieresultaten visar:

ICS (inhalerade kortikosteroider), SABA (kortverkande beta-2-agonister), BDP (beklometasondipropionat) *Välkontrollerad astma: ≤2 dagar med symtompoäng över 1 (symtompoäng 1 definieras som ”symtom under en kort period av dagen”), tillfällig användning av kortverkande beta-2-agonist under ≤2 dagar och ≤4 tillfällen/vecka, lungfunktion ≥80 % av beräknat morgonvärde av toppexspirationsflöde (PEF), inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer eller biverkningar som föranledde ändrad behandling.

**Fullt kontrollerad astma: inga symtom, ingen användning av kortverkande beta-2-agonist, lungfunktion ≥80 % av beräknat morgonvärde av toppexspirationsflöde (PEF), inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer eller biverkningar som föranledde ändrad behandling.

Resultaten från denna studie tyder på att salmeterol/flutikasonpropionat 50 mikrogram/100 mikrogram 2 gånger dagligen kan övervägas som initial underhållsbehandling till patienter med medelsvår kontinuerlig astma, när det är angeläget att få en snabb symtomkontroll av astman (se avsnitt Dosering).

I en dubbelblind randomiserad parallellgruppsstudie med 318 patienter från 18 år med kontinuerlig astma utvärderades säkerhet och tolerabilitet efter administrering av 2 doser 2 gånger dagligen (dubbel dos) av salmeterol/flutikasonpropionat under 2 veckor. Studien visade att en dubblering av dosen av salmeterol/flutikasonpropionat i alla styrkor, i upp till 14 dagar, gav en liten ökning av β-agonistrelaterade biverkningar (tremor 1 patient [1 %] mot 0; palpitationer 6 [3 %] mot 1 [<1 %]; muskelkramper 6 [3 %] mot 1 [<1 %]) och en liknande incidens av kortikosteroidrelaterade biverkningar efter inhalation (t.ex. candidainfektion i munhåla och svalg 6 [6 %] mot 16 [8 %]; heshet 2 [2 %] mot 4 [2 %]) jämfört med 1 dos 2 gånger dagligen. Den lilla ökningen av β-agonistrelaterade biverkningar bör tas med i läkarens bedömning om en dubblering av salmeterol/flutikasonpropionat- dosen övervägs när vuxna patienter behöver tilläggsmedicinering med inhalerade kortikosteroider under en kort period (upp till 14 dagar).

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) var en 28-veckors amerikansk studie som utvärderade säkerheten för salmeterol jämfört med placebo som tillägg till vanlig behandling hos vuxna och ungdomar. Trots att det inte fanns några signifikanta skillnader i primär effektvariabel av kombinerat antal andningsrelaterade dödsfall och andningsrelaterade livshotande tillstånd, visade studien en signifikant ökning av astmarelaterade dödsfall hos patienter som fick salmeterol (13 dödsfall av 13 176 patienter som behandlades med salmeterol, jämfört med 3 dödsfall av 13 179 patienter på placebo). Studien var inte utformad för att bedöma effekterna av samtidig inhalation av kortikosteroider, och endast 47 % av patienterna rapporterade att de använde inhalerade kortikosteroider vid baslinjen.

Två 26 veckor långa multicenterstudier utfördes för att jämföra säkerhet och effekt för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med enbart flutikasonpropionat: en på vuxna och ungdomar (AUSTRI-studien) och den andra på barn i åldern 4-11 år (VESTRI-studien). Till båda studierna rekryterades patienter med måttlig till svår persisterande astma med astmarelaterad sjukhusvistelse eller astmaexacerbationer under föregående år. Det primära syftet med båda studierna var att fastställa om tillägg av långverkande β₂-agonist till inhalerad kortikosteroidbehandling (salmeterol/flutikasonpropionat) var minst lika bra (non-inferiority) som enbart inhalerade kortikosteroider (flutikasonpropionat) avseende risk för allvarliga astmarelaterade händelser (astmarelaterad sjukhusvistelse, endotrakealtub eller död). En sekundär effektvariabel i studierna var att undersöka om inhalerade kortikosteroider/långverkande β₂-agonist (salmeterol/flutikasonpropionat) var bättre än behandling med enbart inhalerade kortikosteroider (flutikasonpropionat) avseende allvarlig astmaexacerbation (definierat som försämrad astma som krävde användning av systemiska kortikosteroider i minst 3 dagar eller inläggning på sjukhus eller besök på akutmottagning på grund av astma som krävde systemiska kortikosteroider).

Totalt randomiserades och behandlades 11 679 deltagare i AUSTRI-studien och 6 208 deltagare i VESTRI-studien. Avseende den primära effektvariabeln uppnåddes non-inferiority i båda studierna (se nedanstående tabell).

^a Om resulterande övre 95-procentigt KI-estimat för den relativa risken understeg 2,0 förelåg non-inferiority. ^b Om resulterande övre 95-procentigt KI-estimat för den relativa risken understeg 2,675 förelåg non-inferiority.

Avseende den sekundära effektvariabeln sågs kortare tid till första astmaexacerbation för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med enbart flutikasonpropionat i båda studierna, dock med statistisk signifikans endast i AUSTRI-studien:

Salmeterol/Fluticasone Neutec är inte avsett för användning till barn under 12 år (se avsnitt Dosering). Nedanstående studier utfördes med ett tidigare godkänt läkemedel och inte med Salmeterol/Fluticasone Neutec.

I studien SAM101667 med 158 barn i åldrarna 6 till 16 år med symtomatisk astma var kombinationen av salmeterol/flutikasonpropionat lika effektiv som den dubbla dosen av flutikasonpropionat gällande symtomkontroll och lungfunktion. Studien var inte utformad för att undersöka effekten på exacerbationer.

I en 12 veckors studie på barn i åldrarna 4 till 11 år (n = 257) som behandlades antingen med salmeterol/flutikasonpropionat 50/100 eller med salmeterol 50 mikrogram + flutikasonpropionat 100 mikrogram två gånger dagligen visade bägge behandlingsarmarna en 14 % ökning av toppexspirationsflödet samt förbättrad symtompoäng och vid behovsanvändning av salbutamol. Det fanns inga skillnader mellan de två behandlingsarmarna. Det fanns inga skillnader i säkerhetsparametrar mellan de två behandlingsarmarna.

I en 12 veckors studie på barn i åldrarna 4 till 11 år (n = 203) med bestående astma och som var symtomatiska på inhalerad kortikosteroid randomiserades barnen i parallella studiegrupper och säkerhet var det primära målet. Barnen fick antingen salmeterol/flutikasonpropionat (50/100 mikrogram) eller enbart flutikasonpropionat (100 mikrogram) två gånger dagligen. Två barn på salmeterol/flutikasonpropionat och fem barn på flutikasonpropionat avbröt på grund av förvärrad astma. Efter 12 veckor hade inga barn i någon av behandlingsgrupperna onormalt låg 24 timmars urinkortisolutsöndring. Det fanns inga andra skillnader i säkerhetsprofilen mellan behandlingsarmarna.

En retrospektiv epidemiologisk observationskohortstudie där man använde sig av elektroniska journaler från Storbritannien utfördes för att undersöka risken för allvarliga medfödda missbildningar efter exponering under första trimestern för enbart inhalerat flutikasonpropionat och salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med inhalerade kortikosteroider utan innehåll av flutikasonpropionat. Ingen placebokomparator användes i studien.

I astmakohorten bestående av 5 362 graviditeter som exponerats för inhalerade kortikosteroider under den första trimestern konstaterades 131 allvarliga medfödda missbildningar. 1 612 (30 %) hade exponerats för flutikasonpropionat eller salmeterol–flutikasonpropionat och hos dessa konstaterades 42 allvarliga medfödda missbildningar. Justerad oddskvot för allvarliga medfödda missbildningar som diagnostiserades under år 1 var 1,1 (95 % KI: 0,5-2,3) för flutikasonpropionat-exponerade jämfört med kvinnor som inte exponerats för inhalerat flutikasonproprionat med måttlig astma och 1,2 (95 % KI: 0,7-2,0) för kvinnor med betydande till svår astma. Ingen skillnad i risken för allvarlig medfödd missbildning kunde identifieras efter exponering under första trimestern för enbart flutikasonpropionat jämfört med salmeterol/flutikasonpropionat. Den absoluta risken för allvarlig medfödd missbildning för samtliga svårighetsgrader av astma varierade mellan 2,0 och 2,9 per 100 flutikasonpropionat- exponerade graviditeter, vilket är jämförbart med resultaten från en studie av 15 840 graviditeter utan exponering för astmabehandling i databasen General Practice Research (2,8 allvarliga medfödda missbildnings-händelser per 100 graviditeter).

Inhalationspulver, avdelad dos.

Inhalator av formgjuten plast som innehåller en folieremsa med 60 regelbundet placerade blister. Varje blister innehåller en avdelad dos med vitt till benvitt inhalationspulver.

β-adrenerga blockerare kan försvaga eller motverka effekten av salmeterol. Både selektiva och icke-selektiva betablockerare ska undvikas såvida ej tvingande skäl föreligger.

Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid β₂-agonistbehandling. Särskild försiktighet rekommenderas vid akut svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, steroider och diuretika.

Samtidig användning av andra β-adrenerga läkemedel kan ha en potentiell additiv effekt.

Under normala förhållanden uppnås endast låga plasmakoncentrationer av inhalerat flutikasonpropionat på grund av höggradig första passage-metabolism och högt systemiskt clearance genom metabolism av cytokrom CYP3A4 i tarm och lever. Kliniskt betydelsefulla interaktioner med övriga aktiva substanser medierade av flutikasonpropionat är därför osannolika.

En interaktionsstudie på friska individer med intranasalt flutikasonpropionat visade att ritonavir (ett höggradigt potent cytokrom CYP3A4-hämmande läkemedel) 100 mg 2 gånger dagligen ökade plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger. Som en följd av detta minskade serumkortisolkoncentrationen markant.

Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat, men kraftigt förhöjda plasmanivåer av flutikasonpropionat kan förväntas. Fall av Cushings syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats. Kombinationen bör undvikas såvida inte nyttan överväger den förhöjda risken för systembiverkningar av glukokortikoiden.

I en liten studie på friska frivilliga visades att den något mindre potenta CYP3A-hämmaren ketokonazol ökade exponeringen av flutikasonpropionat med 150 % efter en enstaka inhalation. Som en följd av detta sågs en markant minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare såsom itrakonazol, läkemedel som innehåller kobicistat samt måttliga CYP3A-hämmare som erytromycin förväntas också öka den systemiska exponeringen för flutikasonpropionat och risken för systembiverkningar. Kombinationen ska undvikas såvida inte nyttan uppväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider, och om så är fallet ska patienterna övervakas avseende systemiska biverkningar av kortikosteroider.

Potenta cyp3a4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (400 mg peroralt en gång dagligen) och salmeterol (inhalation av 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 7 dagar resulterade i en signifikant ökning i plasmakoncentrationen av salmeterol (1,4-faldig ökning i C_max och 15-faldig ökning i AUC). Detta kan leda till en ökad incidens av andra systemiska effekter vid salmeterolbehandling (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer) jämfört med behandling med salmeterol eller ketokonazol var för sig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kliniskt signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtrytm, blodglukos eller kaliumnivåer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol ökade inte elimineringshalveringstiden för salmeterol eller gav ökad ackumulering av salmeterol med upprepad dosering.

Samtidig administrering av ketokonazol bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt

ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling. Det finns sannolikt en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t.ex: itrakonazol, telitromycin och ritonavir).

Måttliga cyp3a4-hämmare

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg peroralt tre gånger dagligen) och salmeterol (inhalation av 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 6 dagar resulterade i en liten men icke-statistisk signifikant ökning i exponering för salmeterol (1,4-faldig ökning i C_max och 1,2-faldig ökning i AUC). Samtidig administrering av erytromycin associerades inte med någon allvarlig biverkning.

Det finns inga data för människa. Djurstudier har emellertid inte visat några effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertiliteten.

En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 graviditeter) tyder inte på risk för missbildningstoxicitet och inte heller på fostertoxicitet/neonatal toxicitet relaterad till salmeterol och flutikasonpropionat. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av β₂-adrenoreceptoragonister och glukokortikosteroider (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Gravida kvinnor ska endast behandlas med Salmeterol/Fluticasone Neutec om den förväntade nyttan för modern överväger varje tänkbar risk för fostret.

Vid behandling av gravida kvinnor bör lägsta effektiva dos av flutikasonpropionat som behövs för att bibehålla adekvat astmakontroll eftersträvas.

Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat samt deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos digivande råttor.

En risk för ammande nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Salmeterol/Fluticasone Neutec efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Salmeterol/Fluticasone Neutec har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Data från kliniska studier angående överdosering med Salmeterol/Fluticasone Neutec saknas. Överdosering med respektive substans beskrivs nedan.

Tecken och symtom på överdosering med salmeterol är yrsel, ökat systoliskt blodtryck, tremor, huvudvärk och takykardi. Om behandling med Salmeterol/Fluticasone Neutec måste avbrytas på grund av överdosering av β-agonistkomponenten, bör ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma och därför bör serumkaliumnivåerna övervakas. Kaliumbehandling bör övervägas.

Akut överdosering: Doser som vida överstiger rekommenderade doser av flutikasonpropionat och som inhaleras under kort tid kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta fordrar inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.

Kronisk överdosering med flutikasonpropionat i inhalation: Binjurefunktionen bör övervakas och behandling med systemisk kortikosteroid kan bli nödvändig. När patienten är stabil bör behandling fortsätta med rekommenderad dos av inhalerad kortikosteroid. Se under avsnitt Varningar och försiktighet: risk för binjurebarksuppression.

Vid fall med både akut och kronisk överdosering med flutikasonpropionat bör behandling med Salmeterol/Fluticasone Neutec fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.

Ur farmakokinetisk synvinkel kan substanserna bedömas var för sig.

Salmeterol

Salmeterol verkar lokalt i lungan. Plasmanivåer är därför inte ett mått på terapeutisk effekt. Dessutom finns endast begränsad farmakokinetisk data tillgänglig för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta den aktiva substansen i plasma. Detta beror på de låga plasmakoncentrationerna vid terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre) som uppnås efter inhalation.

Flutikasonpropionat

Den absoluta biotillgängligheten efter en enkeldos inhalerat flutikasonpropionat varierar hos friska personer mellan 5–11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används. Hos patienter med astma har en lägre grad av systemexponering observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.

Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och är initialt snabb men sedan utdragen. Den del av dosen som sväljs efter inhalation bidrar endast minimalt till systemexponeringen eftersom den orala biotillgängligheten är mindre än 1 % på grund av låg vattenlöslighet och höggradig första passage-metabolism. Systemexponeringen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.

Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av högt plasmaclearance (cirka 1 150 ml/min.), en stor distributionsvolym vid steady state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar. Plasmaproteinbindningen är 91 %.

Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur systemkretsloppet. Detta sker främst genom metabolism av CYP3A4-enzymet till en inaktiv karboxylsyrametabolit. Oidentifierade metaboliter har också återfunnits i feces.

Flutikasonpropionats renala clearance är negligerbart. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urinen, huvudsakligen som metaboliter. Större delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrad aktiv substans.

Salmeterol/Fluticasone Neutec är inte avsett för användning till barn under 12 år (se avsnitt Dosering). Nedanstående studier utfördes med ett tidigare godkänt läkemedel och inte med Salmeterol/Fluticasone Neutec.

I en populationsfarmakokinetisk analys som använder data från 9 kontrollerade kliniska studier med olika enheter (pulverinhalator, dosreglerad inhalator) vilka inkluderade 350 patienter med astma i åldrarna 4-77 år (174 patienter 4 till 11 års ålder) sågs en högre systemisk exponering av flutikasonpropionat efter behandling med salmeterol/flutikasonpropionat pulverinhalator 50/100 jämfört med flutikasonpropionat pulverinhalator 100.

Geometrisk medelkvot [90 % KI] för salmeterol/flutikasonpropionat jmf med flutikasonpropionat pulverinhalator. Jämförelse i populationen med barn och ungdomar/vuxna.

Effekten av 21 dagars behandling med salmeterol/flutikasonpropionat inhalator 25/50 mikrogram (2 inhalationer två gånger dagligen med eller utan en distans) eller salmeterol/flutikasonpropionat pulverinhalator 50/100 mikrogram (1 inhalation två gånger dagligen) utvärderades hos 31 barn i åldern 4 till 11 år med mild astma. Systemisk exponering för salmeterol var liknande för salmeterol/flutikasonpropionat inhalator, salmeterol/flutikasonpropionat inhalator med distans och salmeterol/flutikasonpropionat pulverinhalator (126 pg timme/ml [95 % KI: 70; 225], 103 pg timme/ml [95 % KI: 54; 200] respektive 110 pg timme/ml [95 % KI: 55; 219]). Systemisk exponering för flutikasonpropionat var liknande för salmeterol/flutikasonpropionat inhalator med distans (107 pg timme/ml [95 % KI: 45,7; 252,2]) och salmeterol/flutikasonpropionat pulverinhalator (138 pg timme/ml [95 % KI: 69,3; 273,2]), men lägre för salmeterol/flutikasonpropionat inhalator (24 pg timme/ml [95 % KI: 9,6; 60,2]).

Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier, där salmeterol och flutikasonpropionat administrerats var för sig, är effekter beroende på förstärkta farmakologiska aktiviteter.

I reproduktionsstudier i djurförsök har glukokortikosteroider visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspalter och skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller dock inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Djurstudier med salmeterol har visat embryofetal toxicitet endast vid höga exponeringsnivåer. Vid samtidig administrering av båda substanserna ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser som förknippas med kända glukokortikoid- inducerade missbildningar. Varken salmeterolxinafoat eller flutikasonpropionat har visat någon potential för genetisk toxicitet.

Laktosmonohydrat (som innehåller mjölkproteiner).

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Inhalationspulvret ligger förpackat i ett blister som är en folieremsa av aluminium/OPA/PVC och har en avdragbar täckfolie av PETP-film/papper/PVC. Blistret ligger inuti en formgjuten vit plastinhalator med ett ljusrosa (för styrkan 50/100 mikrogram) eller rosa (för styrkan 50/250 mikrogram) skjutbart skydd för munstycket och ett rött säkerhetslås.

Inhalatorn är förpackad i en trippellaminerad foliepåse bestående av polyester/ADH/aluminium/polyetenfilm.

Inhalatorerna av plast är förpackade i kartonger som rymmer:

1 × 60 doser Salmeterol/Fluticasone Neutec eller 2 × 60 doser Salmeterol/Fluticasone Neutec eller 3 × 60 doser Salmeterol/Fluticasone Neutec eller 10 × 60 doser Salmeterol/Fluticasone Neutec

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Substansen i inhalatorn frigörs vid inandning och följer med andningsluften ned i luftrören. Inhalatorn är försedd med en dosräknare, som anger hur många doser som finns kvar. Detaljerad bruksanvisning finns i bipacksedeln.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Salmeterol/Fluticasone Neutec 50 mikrogram/100 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos Salmeterol/Fluticasone Neutec 50 mikrogram/250 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos

Varje enskild inhalation ger en avgiven dos (den dos som lämnar munstycket) på 47 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 92 mikrogram flutikasonpropionat. Detta motsvarar en avdelad dos på 50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 100 mikrogram flutikasonpropionat.

Varje enskild inhalation ger en avgiven dos (den dos som lämnar munstycket) på 45 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 229 mikrogram flutikasonpropionat. Detta motsvarar en avdelad dos på 50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 250 mikrogram flutikasonpropionat.

Varje avgiven dos innehåller cirka 13 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Neutec Inhaler Ireland Limited 22 Northumberland Road Ballsbridge Dublin 4 Irland

50 mikrogram/100 mikrogram: 57731 50 mikrogram/250 mikrogram: 57732

Datum för det första godkännandet: 2019-08-20 Datum för förnyat godkännande: 2024-05-02

2025-10-30