Truqap

Behandling med TRUQAP ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Patienter med ER-positiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer ska väljas ut för behandling med TRUQAP baserat på förekomsten av en eller flera PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar, som ska

undersökas med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) som är avsedd för motsvarande ändamål. Om en sådan CE-märkt IVD-produkt inte är tillgänglig, ska ett alternativt validerat test användas.

* Ingen dosering dag 5, 6 och 7.

Behandling med TRUQAP kan avbrytas för behandling av biverkningar och dosreduktion kan övervägas. Dosreduktion för TRUQAP ska genomföras enligt tabell 2. Dosen av TRUQAP kan minskas upp till två gånger. Riktlinjer för dosjustering vid specifika biverkningar anges i tabellerna 3-5.

Hyperglykemi

^a Se avsnitt Varningar och försiktighet för hantering av misstänkt eller bekräftad diabetesketoacidos.

^b Gradering enligt NCI CTCAE version 4.03.

^c Ökningar av HbA1C ska också beaktas.

^d Se avsnitt Varningar och försiktighet ”Varningar och försiktighet” för ytterligare rekommendationer om mätning av glukosvärden och andra metabola parametrar.

^e Konsultation med en endokrinolog ska övervägas vid val av antidiabetika. Risk för hypoglykemi vid administrering av antidiabetika under dagar utan dosering av TRUQAP ska beaktas. Patienter ska också överväga att konsultera en dietist för att göra livsstilsförändringar som kan minska hyperglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Metformin är för närvarande den orala antibiotikabehandling som rekommenderas för hantering av hyperglykemi hos patienter som deltar i studier med kapivasertib. Dosering och hantering kräver försiktighet hos patienter som samtidigt får metformin och kapivasertib. På grund av den potentiella interaktionen mellan metformin och kapivasertib (orsakad av hämning av njurtransportörer [t.ex. OCT2) som är involverade i utsöndringen av metformin) när kapivasertib och metformin tas samtidigt, rekommenderas veckovis kontroll av kreatinin efter påbörjad behandling med metformin i upp till 3 veckor och därefter dag 1 i varje cykel. Metformin ska endast ges de dagar kapivasertib också administreras (halveringstiden för kapivasertib är cirka 8 timmar) och uppehåll i behandlingen göras samtidigt med uppehåll i behandlingen med kapivasertib, såvida inte annat är kliniskt indicerat.

^f Det finns begränsad erfarenhet från patienter som får samtidig behandling med insulin och TRUQAP.

Diarré

Sekundärprofylax ska övervägas hos patienter med återkommande diarré (se avsnitt Varningar och försiktighet).

^aGradering enligt NCI CTCAE version 5.0.

Hudutslag och andra läkemedelsrelaterade hudreaktioner

Konsultation med en dermatolog ska övervägas vid alla grader av läkemedelsrelaterade hudreaktioner oberoende av svårighetsgrad. För patienter som har ihållande hudutslag och/eller som tidigare haft hudutslag av grad 3 ska sekundärprofylax övervägas genom fortsatt behandling med orala antihistaminer och/eller topikala steroider (se avsnitt Varningar och försiktighet).

^a Gradering enligt CTCAE version 5.0.

Samtidig administrering av TRUQAP och starka CYP3A4-hämmare ska undvikas. Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska dosen av TRUQAP minskas till 320 mg två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 640 mg).

Dosen av TRUQAP ska minskas till 320 mg två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 640 mg) vid samtidig administrering av måttliga CYP3A4-hämmare.

Efter utsättning av en stark eller måttlig CYP3A4-hämmare, ska den dos av TRUQAP (efter 3 till 5 halveringstider för hämmaren) som användes före påbörjad behandling med den starka eller måttliga CYP3A4-hämmaren återupptas.

Se avsnitt Interaktioner för ytterligare information.

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsade data för patienter ≥ 75 år.

Säkerhet och effekt för TRUQAP för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

TRUQAP är, i kombination med fulvestrant, avsett för behandling av vuxna patienter med östrogenreceptorpositiv (ER-positiv), HER2-negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med en eller flera PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar efter återfall eller progression under eller efter en endokrinbaserad behandlingsregim (se avsnitt Farmakodynamik).

Säkerheten och effekten för TRUQAP hos patienter med befintlig typ 1-diabetes eller typ 2-diabetes som kräver insulin och/eller hos patienter med HbA1C > 8,0 % (63,9 mmol/mol) har inte studerats, eftersom dessa patienter exkluderades från den kliniska fas III-studien. Denna studie inkluderade 21 (5,9 %) patienter i armen med TRUQAP plus fulvestrant med HbA1C ≥ 6,5 %. Hyperglykemi rapporterades oftare hos patienter med HbA1C ≥ 6,5 % (38,1 % av patienterna) på baslinjen än hos patienter med HbA1C < 6,5 % (17,8 %) på baslinjen. Svår hyperglykemi, associerad med diabetesketoacidos och med dödlig utgång, förekom hos patienter som behandlats med TRUQAP (se avsnitt Biverkningar). Diabetesketoacidos kan förekomma när som helst under behandling med TRUQAP. I vissa fall utvecklades diabetesketoacidos på mindre än 10 dagar. Patienter med anamnes av diabetes mellitus kan behöva intensifierad diabetesbehandling och ska övervakas noggrant. Konsultation med

en endokrinolog eller hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi rekommenderas för patienter med diabetes.

Innan behandling med TRUQAP påbörjas ska patienterna informeras om risken att TRUQAP kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt Biverkningar) och uppmanas att omedelbart kontakta hälso- och sjukvårdspersonal vid symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, urinering oftare än vanligt eller större urinmängd än vanligt, eller ökad aptit med viktminskning). Vid ytterligare samtidiga sjukdomar och behandlingar (t.ex. dehydrering, undernäring, samtidig kemoterapi/steroidbehandling, sepsis) kan risken för utveckling av hyperglykemi till diabetesketoacidos vara högre. Diabetesketoacidos ska betraktas som en av differentialdiagnoserna vid ytterligare icke-specifika symtom, som illamående, kräkningar, buksmärta, andningssvårigheter, andedräkt med fruktig doft, förvirring, ovanlig trötthet eller sömnighet. Hos patienter med misstänkt diabetesketoacidos ska behandlingen med TRUQAP omedelbart avbrytas. Om diabetesketoacidos bekräftas ska TRUQAP sättas ut permanent.

Fasteblodglukosnivåer (FG) och HbA1C måste mätas hos patienterna innan behandling med TRUQAP påbörjas och med de mellanrum som anges i tabell 7. Baserat på svårighetsgraden av hyperglykemi kan doseringen av TRUQAP avbrytas, minskas eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering, tabell 3).

Mer frekvent blodglukosmätning rekommenderas hos patienter som utvecklar hyperglykemi under behandlingen, hos patienter med riskfaktorer för diabetesketoacidos (inklusive bl.a. diabetes mellitus, prediabetes, regelbunden behandling med orala steroider) vid baslinjen och hos patienter som utvecklar riskfaktorer för diabetesketoacidos under behandlingen (t.ex. infektion, sepsis, förhöjt HbA1c) (se tabell 7). Utöver FG-mätning rekommenderas övervakning av ketoner (helst i blod) och andra metabola parametrar (såsom indicerat) när patienten får hyperglykemi.

Utöver den rekommenderade hanteringen av hyperglykemi enligt tabell 3 i avsnitt Dosering rekommenderas rådgivning om livsstilsförändringar för patienter med riskfaktorer vid baslinjen och för patienter som utvecklar hyperglykemi under behandling med TRUQAP.

Diarré har rapporterats hos en majoritet av de patienter som behandlats med TRUQAP (se avsnitt Biverkningar). Kliniska konsekvenser av diarré kan inkludera dehydrering, hypokalemi och akut njurskada, vilka alla, tillsammans med arytmier (med hypokalemi som riskfaktor) har rapporterats under behandling med TRUQAP. Baserat på svårighetsgraden av diarré kan behandlingen med TRUQAP avbrytas, minskas eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering, tabell 4). Patienter ska rådas att påbörja behandling mot diarré vid första tecken på diarré och öka det orala intaget av vätska om diarrésymtom förekommer när de tar TRUQAP. Underhåll av normovolemi och elektrolytbalans krävs hos patienter med diarré för att undvika komplikationer relaterade till hypovolemi och låga elektrolytnivåer.

Läkemedelsrelaterade hudreaktioner, inklusive erythema multiforme och generaliserad exfoliativ dermatit, har rapporterats hos patienter som fick TRUQAP (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på hudutslag eller dermatit och baserat på svårighetsgraden av de läkemedelsrelaterade hudreaktionerna kan behandlingen avbrytas, minskas eller sättas ut permanent (avsnitt Dosering, tabell 5). Tidig konsultation med en dermatolog rekommenderas för att säkerställa större diagnostisk noggrannhet och lämplig behandling.

Effekt och säkerhet för detta läkemedel har inte studerats hos patienter med symtomatisk visceral sjukdom. Patienter med anamnes av kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive QTcF > 470 msek, någon faktor som ökade risken för QTc-förlängning, arytmiska händelser eller nedsatt hjärtfunktion, eller patienter med befintlig typ 1-diabetes och typ 2-diabetes som kräver insulin, samt patienter med HbA1C > 8,0 % (63,9 mmol/mol) exkluderades från CAPItello-291. Detta ska beaktas om TRUQAP förskrivs till dessa patienter.

Samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare och TRUQAP kan leda till ökad exponering för kapivasertib och följaktligen en högre risk för toxicitet. Se avsnitt Dosering avseende dosjustering av TRUQAP vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare.

På samma sätt kan samtidig administrering av starka och måttliga CYP3A4-inducerare leda till minskad exponering för kapivasertib. Samtidig administrering av starka och måttliga CYP3A4- inducerare och TRUQAP ska undvikas.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Sammanfattningen av säkerhetsprofilen för TRUQAP baseras på data från 355 patienter som fick TRUQAP plus fulvestrant i fas III-studien (CAPItello-291). Mediantiden för exponering för kapivasertib i CAPItello-291 var 5,4 månader och 28,2 % av patienterna exponerades i ≥ 12 månader.

De vanligaste biverkningarna var diarré (72,4 %), hudutslag (40,6 %), illamående (34,6 %), trötthet

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 var hudutslag (12,4 %), diarré (10,4 %), anemi (3,4 %), hypokalemi (2,8 %), hyperglykemi (2,5 %) och stomatit (2,3 %).

Allvarliga biverkningar sågs hos 9 % av patienterna som fick TRUQAP plus fulvestrant. De vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick TRUQAP plus fulvestrant inkluderade hudutslag (2,3 %), diarré (2,5 %) och kräkningar (1,1 %).

Dosreduktioner på grund av biverkningar rapporterades hos 18,9 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosreduktion av TRUQAP var diarré (8,7 %) och hudutslag (4,5 %).

Behandlingen sattes ut på grund av biverkningar hos 10,4 % av patienterna. De vanligaste

Tabell 8 visar biverkningar som baseras på poolade data från patienter som behandlats med den rekommenderade dosen av TRUQAP plus fulvestrant i kliniska studier.

Biverkningarna är angivna enligt MedDRA-systemets organklasser. Inom varje organklass rangordnas biverkningarna enligt minskande frekvens och sedan enligt minskande allvarlighetsgrad. Biverkningsfrekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Urinvägsinfektion inkluderar urinvägsinfektion och cystit.

² Inkluderar andra relaterade termer.

³ Hyperglykemi inkluderar ökat blodglukos, diabetes mellitus, hyperglykemi och diabetes mellitus typ 2. ⁴ Hypokalemi inkluderar minskad halt av kalium i blodet och hypokalemi.

⁵ Diabetesketoacidos inkluderar diabetesketoacidos och ketoacidos.

⁶ Stomatit inkluderar aftösa sår, sår i munnen och stomatit.

⁷ Hudutslag inkluderar erytem, hudutslag, erytematöst hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag och pruritiskt hudutslag.

⁸ Trötthet inkluderar asteni och trötthet.

⁹ Pyrexi inkluderar förhöjd kroppstemperatur och pyrexi.

Hyperglykemi av alla grader förekom hos 68 (19,2 %) patienter och grad 3 eller 4 förekom hos 9 (2,5 %) patienter som fick TRUQAP. Mediantiden till första förekomst av hyperglykemi var 16 dagar (intervall: 1–1 221). I studien krävdes dosreduktion hos 4 (1,1 %) patienter och 2 (0,6 %) patienter avslutade behandlingen på grund av hyperglykemi. Av de 68 patienterna med hyperglykemi behandlades 35 (51,5 %) patienter med antihyperglykemiska läkemedel (inklusive insulin för 17,6 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Diarré förekom hos 257 (72,4 %) patienter som fick TRUQAP. Diarré av grad 3 och/eller 4 förekom hos 37 (10,4 %) patienter. Mediantiden till första förekomst var 8 dagar (intervall: 1–519). I studien krävdes dosreduktion hos 31 (8,7 %) patienter och 8 (2,3 %) patienter avslutade behandlingen med TRUQAP på grund av diarré. Hos de 257 patienterna med diarré krävdes läkemedel mot diarré för 59,5 % (153/257) av patienterna för att hantera diarrésymtom.

Hudutslag (inkluderar erytem, hudutslag, erytematöst hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag och pruritiskt hudutslag) rapporterades hos 144 (40,6 %) patienter. Mediantiden till första förekomst av hudutslag var 12 dagar (intervall: 1–1 529). Hudutslag av grad 3 och/eller 4 förekom hos 44 (12,4 %) patienter som fick kapivasertib. Erythema multiforme förekom hos 6 (1,7 %) patienter och den högsta graden (grad 3) förekom hos 3 (0,8 %) av patienterna. Generaliserad exfoliativ dermatit förekom hos 2 (0,6 %) patienter, dessa fall var av svårighetsgrad 3. Dosreduktion krävdes hos 16 (4,5 %) patienter och 16 (4,5 %) patienter avslutade behandlingen med TRUQAP på grund av hudutslag.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, ATC-kod: L01EX27.

Kapivasertib är en stark, selektiv hämmare av kinasaktiviteten hos alla 3 isoformer av serin- treoninkinaset AKT (AKT1, AKT2 och AKT3). AKT har en viktig roll i signalkaskaden för fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) som reglerar flera cellulära processer inklusive cellulär överlevnad, proliferation, cellcykel, metabolism, gentranskription och cellmigration. AKT-aktivering i tumörer är ett resultat av uppströms aktivering från andra signalvägar, mutationer i AKT1, förlust av PTEN (fosfatas- och tensinhomolog, Phosphatase and Tensin Homolog)-funktion och mutationer i den katalytiska subenheten av PI3K (PIK3CA).

r

Baserat på en exponeringsresponsanalys av data från 180 patienter med avancerade solida maligniteter som fick TRUQAP i doser från 80 till 800 mg, var den förväntade QTcF-förlängningen 3,87 ms vid genomsnittlig steady state C_max efter 400 mg två gånger dagligen.

vuxna kvinnor (pre- eller postmenopausala) och vuxna män med lokalt avancerad (inoperabel) eller

ar

re, a m nt

Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen 400 mg TRUQAP (N = 355) eller placebo (N = 353) två gånger dagligen i 4 dagar följt av 3 dagars behandlingsuppehåll varje vecka under behandlingscykeln på 28 dagar. Fulvestrant 500 mg administrerades dagarna 1 och 15 under

ed

behandling med CDK4/6-hämmare och geografisk region. Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression, död, återkallande av samtycke eller oacceptabel toxicitet. Ett tumörprov togs före randomiseringen för att bestämma PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringsstatus retrospektivt genom central testning.

Demografi- och baslinjeegenskaper var välbalanserade mellan armarna. De 708 patienterna hade en medianålder på 58 år (intervall: 26 till 90 och 30,7 % var över 65 år); 99 % var kvinnor, 57,5 % var

n

rapporterades för 70,1 % av patienterna. 18,2 % av patienterna rapporterades ha fått kemoterapi för

, gt

Vid brytpunkten den 15 augusti 2022 visade studien en statistiskt signifikant förbättring av PFS för

,

att r

Den förspecificerade slutliga analysen av total överlevnad (OS) (brytpunkt den 16 juni 2025) visade en riskkvot på 0,83 (95 % KI 0,63, 1,10) i undergruppen med PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar, vilket inte var statistiskt signifikant.

Effektresultaten presenteras i tabell 9 samt figur 1.

^a Stratifierad Cox proportional hazard model. Riskkvot < 1 gynnar kapivasertib + fulvestrant. För den totala populationen stratifierade log-rank-test och Cox-modell enligt förekomst av levermetastaser (ja vs nej), tidigare användning av CDK4/6-hämmare (ja vs nej) och geografisk region (region 1: Förenta staterna, Kanada, Västeuropa, Australien och Israel, region 2: Latinamerika, Östeuropa och Ryssland vs region 3: Asien). För populationen med förändringar stratifierade log-rank-test och Cox-modell enligt förekomst av levermetastaser (ja vs nej) och tidigare användning av CDK4/6-hämmare (ja vs nej).

^b Stratifierat log-rank-test.

^c Kaplan-Meier-estimat. KI för total överlevnad i median har beräknats enligt Brookmeyer-Crowley-metoden. ^d Stratifierad Cox proportional hazard model. Riskkvot < 1 gynnar kapivasertib + fulvestrant. För populationen med förändringar stratifierade log-rank-test och Cox-modell enligt förekomst av levermetastaser (ja vs nej) och tidigare användning av CDK4/6-hämmare (ja vs nej).

^e Stratifierat log-rank-test.

d a n v e

l r e v ö

i r f s n o

i s s e ^rg o ^rp ^rö f ^te

h k

i ^lo n n a

S

TRUQAP + fulve Placebo + fulvest

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för TRUQAP för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerade tabletter (tablett).

Samtidig administrering av TRUQAP och starka CYP3A4-hämmare ökar koncentrationen av kapivasertib, vilket kan öka risken för toxicitet. Samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare ska undvikas (t.ex. boceprevir, ceritinib, klaritromycin, kobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itrakonazol, josamycin, ketokonazol, lonafarnib, mibefradil, mifepriston, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ribociklib, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, troleandomycin, tukatinib, vorikonazol, grapefrukt eller grapefruktjuice). Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska dosen av TRUQAP minskas (se avsnitt Dosering). Samtidig administrering av flera 200 mg doser av den starka CYP3A4-hämmaren itrakonazol ökade den totala exponeringen för kapivasertib (AUC_inf) och den maximala koncentrationen (C_max) med 95 % respektive 70 % jämfört med kapivasertib ensamt.

Samtidig administrering av TRUQAP och måttliga CYP3A4-hämmare ökar koncentrationen av kapivasertib, vilket kan öka risken för toxicitet av TRUQAP. Dosen av TRUQAP ska minskas vid samtidig administrering av måttlig CYP3A4-hämmare (t.ex. aprepitant, ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluvoxamin, tofisopam, verapamil) (se avsnitt Dosering).

Samtidig administrering av TRUQAP och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, johannesört) ska undvikas. Samtidig administrering av kapivasertib och den starka CYP3A4-induceraren enzalutamid minskade AUC för kapivasertib med cirka 40–50 %.

Samtidig administrering av kapivasertib och en måttlig CYP3A4-inducerare kan sänka koncentrationen av kapivasertib. Detta kan minska effekten av TRUQAP. Samtidig administrering av måttliga CYP3A4-inducerare ska undvikas (t.ex. bosentan, cenobamat, dabrafenib, elagolix, etravirin, lersivirin, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivat, modafinil, nafcillin, pexidartinib, fenobarbital, rifabutin, semagacestat, sotorasib, talviralin, telotristatetyl, tioridazin).

Koncentrationen av läkemedel som huvudsakligen elimineras via CYP3A-metabolism kan öka vid samtidig administrering av TRUQAP, vilket kan leda till ökad toxicitet, beroende på läkemedlens terapeutiska fönster. Kapivasertib ökade AUC för midazolam med 15 % till 77 % och är därför en svag CYP3A-hämmare (se avsnitt Farmakokinetik). Dosjustering kan krävas för läkemedel som huvudsakligen elimineras via CYP3A-metabolism och har ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. karbamazepin, ciklosporin, fentanyl, pimozid, simvastatin, takrolimus). Se produktresuméerna för de andra läkemedlen för rekommendationer om samtidig administrering av svaga CYP3A4-hämmare.

In vitro-utvärderingar tyder på att kapivasertib kan hämma aktiviteten av CYP2D6-enzymer. Kapivasertib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för CYP2D6- enzymer med ett smalt terapeutiskt index, eftersom kapivasertib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.

In vitro-utvärderingar tyder på att kapivasertib kan inducera aktiviteten av CYP2B6-enzymer. Kapivasertib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för CYP2B6- enzymer med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. bupropion), eftersom kapivasertib kan minska den systemiska exponeringen för dessa substrat.

In vitro-utvärderingar tyder på att kapivasertib kan hämma aktiviteten av UGT1A1-enzymer. Kapivasertib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för UGT1A1- enzymer med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. irinotekan), eftersom kapivasertib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.

Exponeringen för läkemedel som är känsliga för hämning av BCRP, OATP1B1 och/eller OATP1B3, om de metaboliseras av CYP3A4, kan öka vid samtidig administrering av TRUQAP. Detta kan leda till ökad toxicitet. Beroende på deras terapeutiska fönster kan dosjustering krävas för läkemedel som är känsliga för hämning av BCRP, OATP1B1 och/eller OATP1B3 om de metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. simvastatin). Se produktresuméerna för de andra läkemedlen för rekommendationer om samtidig administrering av CYP3A4-, BCRP-, OATP1B1- och OATP1B3-hämmare.

Exponeringen för läkemedel som är känsliga för hämning av MATE1, MATE2K och/eller OCT2 kan öka vid samtidig administrering med TRUQAP. Detta kan leda till ökad toxicitet. Beroende på deras terapeutiska fönster kan dosjustering behövas för läkemedel som är känsliga för hämning av MATE1, MATE2K, OCT2 (t.ex. dofetilid, prokainamid). Se produktresuméerna för de andra läkemedlen för rekommendationer om samtidig administrering med MATE1-, MATE2K- och/eller OCT2-hämmare. Övergående serumkreatininökningar kan observeras under behandling med TRUQAP på grund av att kapivasertib hämmar OCT2, MATE1 och MATE2K.

Fertila kvinnor ska rådas att undvika att bli gravida under behandling med TRUQAP. Ett graviditetstest ska utföras på fertila kvinnor innan behandlingen påbörjas och testet ska bekräftas vara negativt. Omtestning ska övervägas under hela behandlingen.

Patienter ska rådas att använda en effektiv preventivmetod under användning av TRUQAP och under följande tidsperioder efter avslutad behandling med TRUQAP: minst 4 veckor för kvinnor och 16 veckor för män.

Det finns inga data från användning av TRUQAP hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). TRUQAP rekommenderas därför inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om kapivasertib eller metaboliter från kapivasertib utsöndras i bröstmjölk. Exponering för kapivasertib har bekräftats hos diande råttungar, vilket kan indikera att kapivasertib utsöndras i mjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Amning ska avbrytas under behandling med TRUQAP.

Det finns inga kliniska data om fertilitet. I djurstudier observerades ingen negativ effekt på reproduktionsorganen hos honor, men effekten på fertiliteten hos honråttor har inte studerats. Kapivasertib har visats orsaka testikeltoxicitet och kan försämra fertiliteten hos fertila hanar (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Se även avsnitt Graviditet och amning i förskrivningsinformationen för fulvestrant.

TRUQAP har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, eftersom trötthet, yrsel och synkopé har rapporterats under behandling med kapivasertib (se avsnitt Biverkningar).

Det finns för närvarande ingen specifik behandling vid överdosering med TRUQAP. Högre dos än den rekommenderade dosen av kapivasertib kan öka risken för biverkningar av kapivasertib, inklusive diarré. Läkare ska följa allmänna understödjande åtgärder och patienter ska behandlas symtomatiskt.

Farmakokinetiken för kapivasertib har karakteriserats hos friska försökspersoner och patienter med solida tumörer. Den systemiska exponeringen (AUC och C_max) ökade proportionellt inom dosintervallet 80 till 800 mg efter administrering av en engångsdos till patienter. Efter upprepad administrering av 80 till 600 mg två gånger dagligen ökade AUC något mer än dosproportionellt. Efter intermittent dosering av kapivasertib 400 mg två gånger dagligen i 4 dagar och 3 dagar utan dosering, förväntas steady state-koncentrationerna för kapivasertib med AUC 8 069 h ng/ml (37 %) och C_max 1 371 ng/ml (30 %) uppnås den 3:e och 4:e doseringsdagen av varje vecka, med början från vecka 2. Under dagarna utan dosering är plasmakoncentrationerna låga (cirka 0,5 % till 15 % av steady state C_max).

Kapivasertib absorberas snabbt med en maximal koncentration (C_max) hos patienter observerad efter cirka 1–2 timmar. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är 29 %.

Kapivasertib metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4- och UGT2B7-enzymer. Den huvudsakliga metaboliten i human plasma var en eterglukuronid som stod för 83 % av det totala läkemedelsrelaterade materialet. En mindre oxidativ metabolit kvantifierades till 2 % och kapivasertib stod för 15 % av det totala cirkulerande läkemedelsrelaterade materialet. Inga aktiva metaboliter har identifierats.

Den effektiva halveringstiden efter upprepad dosering till patienter var 8,3 timmar. Genomsnittligt totalt plasmaclearance var 38 l/h efter en intravenös administrering av en engångsdos till friska försökspersoner. Genomsnittligt totalt oralt plasmaclearance var 60 l/h efter oral administrering av en engångsdos och minskade med 8 % efter upprepad dosering av 400 mg två gånger dagligen.

Efter en oral engångsdos på 400 mg återfanns i genomsnitt totalt 45 % av den radioaktiva dosen i urinen och 50 % i feces. Njurclearance var 21 % av total clearance. Kapivasertib elimineras huvudsakligen genom metabolism.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys visade AUC och C_max att etnicitet (inklusive vita och japanska patienter), kön eller ålder inte hade någon signifikant effekt på kapivasertibexponeringen. Det fanns en statistiskt signifikant korrelation mellan skenbart oralt clearance av kapivasertib och kroppsvikt. Jämfört med en patient med en kroppsvikt på 66 kg förväntas en patient som väger 47 kg ha 12 % högre AUC. Det finns ingen grund för dosjustering baserat på kroppsvikt eftersom den förväntade effekten på kapivasertibexponeringen var liten.

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var AUC och C_max 1 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 60 till 89 ml/min), jämfört med patienter med normal njurfunktion. AUC och C_max var 16 % högre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 till 59 ml/min), jämfört med patienter med normal njurfunktion. Det finns inga data om gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (kreatininclearance < 30 ml/min).

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var AUC och C_max 5 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN, eller bilirubin > 1 ULN till ≤ 1,5 ULN), jämfört med patienter med normal leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT ≤ ULN). AUC var 17 % högre och C_max var 13 % högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 ULN till ≤ 3 ULN), jämfört med patienter med normal leverfunktion. Det finns begränsade data från patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och inga data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Samtidig administrering av en engångsdos av kapivasertib 400 mg efter upprepad dosering av det syrareducerande medlet rabeprazol 20 mg två gånger dagligen i 3 dagar till friska försökspersoner resulterade inte i kliniskt relevanta förändringar i kapivasertibexponeringen.

In vitro-studier har visat att kapivasertib huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4- och UGT2B7- enzymer. Resultat från kliniska studier avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på CYP3A4-interaktioner (itrakonazol och enzalutamid) är inkluderade i avsnitt Interaktioner ovan. Kliniska studier avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på UGT2B7-interaktioner har inte utförts.

Kapivasertib hämmade de metaboliserande enzymerna CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 och UGT1A1 samt inducerade de metaboliserande enzymerna CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4 i studier in vitro. Det hämmade även läkemedelstransportörerna BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 och MATE2K in vitro. Resultat från en klinisk studie avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på CYP3A4-interaktioner (midazolam) är inkluderat i avsnitt Interaktioner ovan. Kliniska studier avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2D6-, UGT1A1-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OAT3-, OCT2-, MATE1- och MATE2K-interaktioner har inte utförts.

De viktigaste målorganen eller systemen avseende toxicitet var insulinsignalering (ökade nivåer av glukos och insulin hos råtta och hund), manliga reproduktionsorgan (tubulär degeneration hos råtta och hund) och njursystemet hos råtta (polyuri, minskad tubulär epitelcellsstorlek, minskad njurstorlek och -vikt). Effekterna efter en månads dosering var i stort sett reversibla inom en månad efter avslutad dosering. Effekter förekom vid plasmakoncentrationer som var lägre eller liknande plasmakoncentrationerna hos människa (cirka 0,14 till 2 gånger) vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på total AUC).

I en 2 år lång karcinogenicitetsstudie på råtta observerades linsdegeneration hos hanråttor vid exponeringar lägre än exponeringarna hos människa (0,1 gånger) vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på total AUC) och kan vara relaterad till förhöjda glukosnivåer.

Kardiovaskulära effekter (förlängt QTc-intervall, ökad hjärtkontraktilitet och sänkt blodtryck) förekom hos hundar vid plasmakoncentrationer cirka 1,4 till 2,7 gånger den förväntade kliniska exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på obundet C_max).

Kapivasertib visade ingen mutagen eller gentoxisk effekt in vitro. Vid oral dosering till råtta inducerade kapivasertib mikrokärnor i benmärgen genom en aneugen verkningsmekanism.

I den två år långa karcinogenicitetsstudien på råtta sågs en ökad incidens och/eller allvarlighetsgrad av hypertrofi/hyperplasi i Langerhans cellöar (hos hanar och honor) och neoplastiska fynd i testiklarna hos hanar. Fynd observerades vid exponeringar som var lägre än exponeringarna hos människa (0,2 till 0,5 gånger) vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på total AUC).

I en embryofetal studie på råtta orsakade kapivasertib en ökning av embryoförluster efter implantation samt en ökning av tidiga embryoförluster, tillsammans med minskad vikt hos dräktig livmoder och foster samt mindre viscerala förändringar hos foster. Dessa effekter sågs vid en dosnivå på 150 mg/kg/dag, vilket orsakade maternell toxicitet, och där plasmakoncentrationerna var cirka 0,8 gånger större än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på total AUC). När kapivasertib administrerades till dräktiga råttor med dosen 150 mg/kg/dag under hela dräktigheten och under tidig laktation sågs en reducerad kullstorlek samt minskning av ungarnas vikt.

Diande ungar bekräftades ha exponerats för kapivasertib, vilket kan indikera att kapivasertib potentiellt utsöndras i bröstmjölk.

Kapivasertib har orsakat testikeltoxicitet och kan försämra fertiliteten hos fertila hanar. Effekter på honors fertilitet har inte studerats hos djur. Hos honor har toxicitetsstudier med upprepad dosering rapporterat vissa viktförändringar på livmodern hos råtta, vilket ansågs bero på förändringar i östruscykeln. Histopatologisk undersökning utförd i studier på råtta och hund visade inga behandlingsrelaterade effekter på reproduktionsorganen hos hondjur som skulle tyda på en negativ effekt på fertiliteten hos hondjur.

Mikrokristallin cellulosa (E460i) Kalciumvätefosfat Kroskarmellosnatrium (E468) Magnesiumstearat (E470b)

Hypromellos Titandioxid (E171) Makrogol 3350 Polydextros Kopovidon Triglycerider, medellång kedja Svart järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

4 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Aluminium/Aluminiumblister innehållande 16 filmdragerade tabletter. Förpackning med 64 tabletter (4 blister).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

TRUQAP 160 mg filmdragerade tabletter TRUQAP 200 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 160 mg kapivasertib (capivasertib).

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg kapivasertib (capivasertib).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Sverige

EU/1/24/1820/001 160 mg tabletter EU/1/24/1820/002 200 mg tabletter

Datum för det första godkännandet: 17 juni 2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats