Usymro

Usymro koncentrat till infusionsvätska, lösning, är avsett att användas under vägledning och övervakning av läkare med erfarenhet från diagnostik och behandling av Crohns sjukdom eller ulcerös kolit. Usymro koncentrat till infusionsvätska, lösning, ska endast användas till den intravenösa induktionsdosen

Behandlingen med Usymro ska initieras med en intravenös enkeldos som baseras på kroppsvikten. Infusionsvätskan ska beredas med det antal injektionsflaskor Usymro 130 mg som anges i tabell 1 (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering för beredning).

^a Cirka 6 mg/kg

Den första subkutana dosen ska ges vecka 8 efter den intravenösadosen. Dosering för efterföljande subkutan dosregim beskrivs i avsnitt Dosering i produktresumén för Usymro injektionsvätska, lösning, (injektionsflaska) och injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (> 65 år) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njur-eller leverfunktion

Inga studier med Usymro har utförts på dessa patientpopulationer. Inga doserings-rekommendationer kan ges.

Patienter som väger under 40 kg (dosering baserrat på kroppsyta, bsa)

Behandlingen ska initieras med en intravenös (i.v.) enkeldos som baseras på patientens kroppsyta (BSA), se tabell 2. Infusionsvätskan ska beredas med lämplig volym av infusionsvätska från det totala antalet injektionsflaskor Usymro 130 mg som anges i tabell 2.

Patienter som väger minst 40 kg (viktbaserad dosering)

Behandlingen med Usymro ska initieras med en intravenös enkeldos som baseras på kroppsvikten. Infusionsvätskan ska beredas med det antal injektionsflaskor Usymro 130 mg som anges i tabell 3 (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering för beredning).

^a Cirka 6 mg/kg

Den första subkutana dosen ska ges vecka 8 efter den intravenösadosen. Dosering för efterföljande subkutan dosregim beskrivs i avsnitt Dosering i produktresumén för Usymro injektionsvätska, lösning (injektionsflaska) och injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta.

Säkerhet och effekt för Usymro för behandling av Crohns sjukdom för pediatriska patienter under 2 år och under 10 kg har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Säkerhet och effekt för Usymro för behandling av ulcerös kolit hos pediatriska patienter under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Usymro 130 mg är endast avsett för intravenös användning. Det ska administreras under minst en timme. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kliniskt betydelsefull, aktiv infektion (t.ex. aktiv tuberkulos; se avsnitt Varningar och försiktighet).

Usymro är avsett för behandling av måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom hos vuxna med otillräckligt svar, eller som inte längre svarar på, eller som uppvisat intolerans mot konventionell terapi eller TNFα-antagonist.

Usymro är avsett för behandling av måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom hos pediatriska patienter från 2 års ålder och äldre med ett otillräckligt svar på eller som uppvisat intolerans mot konventionell eller biologisk behandling.

Usymro är avsett för behandling av måttlig till svår aktiv ulcerös kolit hos vuxna med otillräckligt svar, eller som inte längre svarar på eller som uppvisat intolerans mot konventionell terapi eller biologiskt läkemedel.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Ustekinumab kan potentiellt öka risken för infektioner och reaktivera latenta infektioner. I kliniska studier och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis har allvarliga bakterie-, svamp- och virusinfektioner observerats hos patienter som behandlats med ustekinumab (se avsnitt Biverkningar).

Opportunistiska infektioner inklusive reaktivering av tuberkulos, andra opportunistiska bakterieinfektioner (inklusive atypisk mykobakteriell infektion, listeriameningit, legionellapneumoni, och nokardios), opportunistiska svampinfektioner, opportunistiska virusinfektioner (inklusive encefalit orsakad av herpessimplex 2) och parasitinfektioner (inklusive okulär toxoplasmos), har rapporterats hos patienter som behandlats med ustekinumab.

Usymro bör användas med försiktighet hos patienter med en kronisk infektion eller som tidigare haft återkommande infektioner (se avsnitt Kontraindikationer).

Innan behandling med ustekinumab inleds bör patienten undersökas med avseende på tuberkulos. Patienter med aktiv tuberkulos får inte behandlas med Usymro (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling av latent tuberkulos bör inledas före behandling med Usymro. Antituberkulosbehandling bör övervägas innan behandling med Usymro inleds även hos patienter som tidigare haft latent eller aktiv tuberkulos och hos vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas. Patienter som behandlas med Usymro måste noga kontrolleras avseende tecken och symtom på aktiv tuberkulos under och efter behandlingen.

Patienten bör instrueras att söka läkarvård vid tecken eller symtom som tyder på infektion. Om en patient utvecklar en allvarlig infektion måste patienten noga övervakas och Usymro bör sättas ut tills infektionen läkt ut.

Immunsuppressiva medel som ustekinumab har potential att öka risken för malignitet. I kliniska studier med ustekinumab och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis utvecklade vissa patienter kutana eller icke-kutana maligniteter (se avsnitt Biverkningar). Risken för malignitet kan vara högre hos patienter med psoriasis som har behandlats med andra biologiska läkemedel under sjukdomsförloppet.

Inga studier har utförts på patienter som tidigare haft malignitet eller på patienter som fortsätter behandling efter att ha utvecklat malignitet under behandlingen med ustekinumab. Försiktighet bör därför iakttas vid övervägande av behandling med Usymro hos dessa patienter.

Alla patienter, särskilt de som är äldre än 60 år, patienter med en sjukdomshistoria av långvarig immunsuppressiv behandling eller de med PUVA-behandling i anamnesen, bör övervakas med avseende på hudcancer (se avsnitt Biverkningar).

Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter godkännandet för försäljning, i vissa fall efter flera dagars användning. Anafylaxi och angioödem har inträffat. Om en anafylaktisk eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår bör lämplig behandling påbörjas och behandlingen med Usymro avbrytas (se avsnitt Biverkningar).

Infusionsrelaterade reaktioner observerades i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion. Om en allvarlig eller livshotande reaktion observeras ska lämplig behandling sättas in och behandling med ustekinumab avbrytas.

Fall av allergisk alveolit, eosinofil pneumoni och icke-infektiös organiserad pneumoni har rapporterats från användning av ustekinumab efter godkännandet för försäljning. Kliniska symtom inkluderade hosta, dyspné och interstitiella infiltrat efter en till tre doser. Allvarliga utfall har inkluderat andningsinsufficiens och förlängd sjukhusvistelse. Förbättring har rapporterats efter utsättning av ustekinumab och i vissa fall även med administrering av kortikosteroider. Om infektion har uteslutits och diagnosen är bekräftad ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt Biverkningar).

Kardiovaskulära händelser inklusive hjärtinfarkt och stroke har observerats hos patienter med psoriasis som exponerats för ustekinumab i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion. Riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom ska bedömas regelbundet under behandling med ustekinumab.

Det rekommenderas att levande virala eller levande bakteriella vacciner (t.ex. Bacillus Calmette Guérins (BCG)) inte ges samtidigt med Usymro. Inga specifika studier har utförts på patienter som nyligen hade fått levande virala eller levande bakteriella vacciner. Det finns inga tillgängliga data från sekundär överföring av infektion från levande vacciner hos patienter som får ustekinumab. Innan levande virala eller levande bakteriella vacciner ges bör behandlingsuppehåll med Usymro gjorts minst 15 veckor efter den sista dosen. Behandlingen med Usymro kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinationen. Förskrivaren bör ta del av produktresumén för det aktuella vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccination.

Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt Interaktioner och Graviditet och amning). Om det finns

en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.

Patienter som behandlas med Usymro kan samtidigt ges inaktiverade eller icke levande vacciner.

Långtidsbehandling med Usymro försvagar inte den humorala immunresponsen mot pneumokockpolysackarid- eller tetanusvacciner (se avsnitt Farmakodynamik).

I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av ustekinumab i kombination med andra immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades. I studier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades. Försiktighet bör iakttas vid övervägande av samtidig användning av andra immunsuppressiva medel och Usymro eller vid en övergång från andra immunsuppressiva biologiska läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Ustekinumab har inte undersökts hos patienter som har genomgått immunterapi mot allergi. Det är inte känt om Usymro kan påverka immunterapi mot allergi.

Hos patienter med psoriasis har exfoliativ dermatit rapporterats efter behandling med ustekinumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter med plackpsoriasis kan utveckla erytroderm psoriasis, med symtom som kliniskt kan vara svåra att skilja från exfoliativ dermatit, som en del av sjukdomens naturliga förlopp. Som en del av kontrollen av patientens psoriasis bör läkare vara uppmärksamma på symtom på erytroderm psoriasis eller exfoliativ dermatit. Om dessa symtom uppträder ska lämplig behandling sättas in. Usymro ska sättas ut vid misstanke om läkemedelsreaktion.

Fall av lupusrelaterade tillstånd har rapporterats hos patienter behandlade med ustekinumab, inklusive kutan lupus erythematosus och lupusliknande syndrom. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, eller om de åtföljs av artralgi, ska patienten omedelbart söka läkarvård. Om diagnos på ett lupusrelaterat tillstånd bekräftas ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling inledas.

Äldre

Jämfört med yngre patienter i kliniska studier av godkända indikationer observerades ingen övergripande skillnad i effekt och säkerhet hos patienter som var 65 år och äldre och som fick ustekinumab. Dock är antalet patienter som är 65 år eller äldre inte tillräckligt stort för att avgöra om dessa svarar annorlunda på behandlingen än yngre patienter. Eftersom det generellt är en högre infektionsincidens hos den äldre befolkningen, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre.

Usymro innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”. Usymro är dock utspädd i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvätska, lösning. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Detta läkemedel innehåller 10,4 mg polysorbat 80 (E433) i varje 130 mg/26 ml injektionsflaska, motsvarande 0,40 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen De vanligaste biverkningarna i de kontrollerade delarna av de kliniska studierna på vuxna var nasofaryngit (förekom hos 6,9% av patienterna som behandlades med ustekinumab och 5,4% av patienterna som fick placebo) och huvudvärk (förekom hos 7,0% av patienterna som behandlades med ustekinumab och 5,2% av patienterna som fick placebo). Den allvarligaste biverkningen som har rapporterats för ustekinumab är allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den totala säkerhetsprofilen var likartad för patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit.

Säkerhetsdata som beskrivs nedan avspeglar exponeringen hos vuxna för ustekinumab i 14 fas 2- och Fas 3-studier med 6 710 patienter (4 135 med psoriasis och/eller psoriasisartrit, 1 749 med Crohns sjukdom och 826 patienter med ulcerös kolit). Detta inkluderar exponering för ustekinumab under de kontrollerade och icke-kontrollerade perioderna av de kliniska studierna hos patienter med psoriasis,

psoriasisartrit, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit under minst 6 månader (4 577 patienter) eller minst 1 år (3 648 patienter). 2 194 patienter med psoriasis, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit exponerades under minst 4 år medan 1 148 patienter med psoriasis eller Crohns sjukdom exponerades under minst 5 år.

Tabell 4 visar en lista av biverkningar i kliniska studier hos vuxna med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit samt biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna är klassificerade efter organsystemklass och frekvens, enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), Mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

* Se avsnitt Varningar och försiktighet, Systemiska och respiratoriska överkänslighetsreaktioner.

I placebokontrollerade studier på patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var antalet infektioner eller allvarliga infektioner likvärdigt hos patienter som behandlades med ustekinumab och patienter som behandlades med placebo. Under den placebokontrollerade perioden av dessa kliniska studier var antalet infektioner 1,36 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och 1,34 per patientår hos patienter som behandlades med placebo. Antalet allvarliga infektioner var 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (30 allvarliga infektioner i en uppföljning av 930 patientår) och 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med placebo (15 allvarliga infektioner i en uppföljning av 434 patientår) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasis- artrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en ustekinumab-exponering av 15 227 patientår hos 6 710 patienter, var medianuppföljningen 1,2 år; 1,7 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 2,3 år för studierna på ulcerös kolit. Antalet infektioner var 0,85 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och antalet allvarliga infektioner var 0,02 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (289 allvarliga infektioner i en uppföljning av 15 227 patientår). De rapporterade allvarliga infektionerna inkluderade lunginflammation, anala abscesser, celluliter, divertikulit, gastroenterit och virusinfektioner.

I kliniska studier utvecklade patienter med latent tuberkulos och samtidigt medicinering med isoniazid inte tuberkulos.

Under den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var incidensen av maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, 0,11 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (1 patient i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,23 hos patienter som behandlades med placebo (1 patient i en uppföljning av 434 patientår). Incidensen av icke-melanom hudcancer var 0,43 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (4 patienter i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,46 hos patienter som behandlades med placebo (2 patienter i en uppföljning av 433 patientår).

Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en ustekinumab-exponering av 15 205 patientår hos 6 710 patienter, var medianuppföljningen 1,2 år; 1,7 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 2,3 år för studierna på ulcerös kolit. Maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, rapporterades hos 76 patienter efter en uppföljning av 15 205 patientår (en incidens på 0,50 per 100 patientårs uppföljning för patienter som behandlades med ustekinumab). Incidensen av rapporterade maligniteter hos patienter som behandlades med ustekinumab var jämförbart med det förväntade antalet i den allmänna populationen (standardiserad incidensratio = 0,94 [95% konfidensintervall: 0,73; 1,18], justerat för ålder, kön och etnicitet). De mest frekvent noterade maligniteterna, andra än icke-melanom hudcancer, var prostatacancer, melanom, kolorektalcancer och bröstcancer. Incidensen av icke-melanom hudcancer hos patienter som behandlades med ustekinumab var 0,46 per 100 patientårs uppföljning (69 patienter efter en uppföljning av 15 165 patientår). Förhållandet av patienter med basalcellscancer jämfört med patienter med skivepitelcancer (3:1), är jämförbar med förhållandet som kan förväntas i den allmänna populationen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I intravenösa induktionsstudier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit hos vuxna rapporterades inga fall av anafylaxi eller andra svåra infusionsrelaterade reaktioner efter en intravenös enkeldos. I dessa studier rapporterades att biverkningar uppstod under eller inom en timme efter infusionen hos 2,2% av de 785 placebobehandlade patienterna och 1,9% av de 790 patienter som behandlades med den rekommenderade dosen ustekinumab. I den pediatriska studien på Crohns sjukdom förekom en allvarlig och en icke-allvarlig infusionsreaktion. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerheten för ustekinumab har studerats i två fas 3-studier på pediatriska patienter med måttlig till svår plackpsoriasis. Den första studien gjordes på 110 patienter mellan 12 och 17 år som behandlades i upp till 60 veckor och den andra studien gjordes på 44 patienter mellan 6 och 11 år som behandlades i upp till 56 veckor. Generellt liknade de biverkningar som rapporterades i dessa två studier med säkerhetsdata upp till 1 år dem som observerats i tidigare studier på vuxna med plackpsoriasis.

Säkerheten för ustekinumab har undersökts i en fas 1- och en fas 3-studie på pediatriska patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom. 34 patienter i fas 1-studien följdes upp till 240 veckor och 101 patienter i fas 3-studien följdes upp till 68 veckor. I allmänhet liknade säkerhetsprofilen den som setts i tidigare studier på vuxna med Crohns sjukdom.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, interleukinhämmare, ATC-kod: L04AC05

Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp som binder med specificitet till den delade p40-proteinenheten av de humana cytokinerna interleukin (IL)-12 och IL-23. Ustekinumab hämmar bioaktiviteten hos humant IL-12 och IL-23 genom att hindra p40 från att binda till IL-12Rβ1- receptorn som uttrycks på immuncellernas yta. Ustekinumab kan inte binda till IL-12 eller IL-23 som redan är bundna till IL-12Rβ1-receptorer på cellytan. Således är det inte sannolikt att ustekinumab bidrar till komplement- eller antikroppsmedierad cytotoxicitet av celler med IL-12 och/eller IL 23 receptorer. IL-12 och IL-23 är heterodimera cytokiner som utsöndras av aktiverade antigenpresenterande celler, exempelvis makrofager och dendritiska celler och båda cytokinerna påverkar den immunologiska funktionen. IL-12 stimulerar naturliga mördar (NK)-celler och driver differentieringen av CD4-positiva T-celler mot T-hjälpar 1 (Th1) fenotyp, IL-23 inducerar T-hjälpar 17 (Th17)-reaktionsvägen. Emellertid har onormal reglering av IL-12 och IL-23 associerats med immunmedierade sjukdomar, som t.ex. psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit.

Genom att binda den delade p40 subenheten av IL-12 och IL-23, kan ustekinumab utöva sina kliniska effekter vid både psoriasis, psoriasisartrit Crohns sjukdom och ulcerös kolit genom hämning av Th1 och Th17-cytokinreaktionsvägarna, vilka är centrala för patologin vid dessa sjukdomar.

Hos patienter med Crohns sjukdom resulterade behandling med ustekinumab i en minskning av inflammationsmarkörer, såsom C-reaktivt protein (CRP) och fekalt kalprotektin, under induktionsfasen och dessa låg sedan kvar under underhållsfasen. CRP utvärderades under studieförlängningen och minskningen som observerades under underhållsfasen låg i allmänhet kvar till och med vecka 252.

Hos patienter med ulcerös kolit resulterade behandling med ustekinumab i en minskning av inflammationsmarkörer såsom CRP och fekalt kalprotektin under induktionsfasen, och denna minskning låg kvar under underhållsfasen och studieförlängningen till och med vecka 200.

Under långtidsförlängningen av psoriasisstudie 2 (PHOENIX 2) uppnådde vuxna patienter behandlade med utekinumab i minst 3,5 år liknande antikroppssvar för både pneumokockpolysackarid- och tetanusvacciner som den icke-systemiskt behandlade psoriasiskontrollgruppen. Liknande andel vuxna patienter utvecklade skyddande nivåer av antipneumokock- och antitetanusantikroppar och antikroppstitrar var jämförbara mellan utekinumabbehandlade och patienter i kontrollgruppen.

Klinisk effekt

Säkerheten och effekten för ustekinumab utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (aktivitetsindex för Crohns sjukdom [CDAI] ≥ 220 och ≤ 450). Det kliniska utvecklings- programmet bestod av två 8-veckorsstudier av intravenös infusion (UNITI-1 and UNITI-2) som följdes av en 44-veckors subkutan underhållsstudie med randomiserad utsättning (IM-UNITI) motsvarande 52 veckors behandling.

Induktionsstudierna inkluderade 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) patienter. Primär endpoint för båda induktionsstudierna var den andel patienter som uppvisade ett kliniskt svar (definierat som en minskning i CDAI med ≥ 100 poäng) i vecka 6. Effektdata samlades in och analyserades under vecka 8 för båda studierna. Samtidig dosering med perorala kortikosteroider, immunomodulerare, aminosalicylater och antibiotika var tillåtna och 75% av patienterna fick fortsättningsvis minst ett av dessa läkemedel. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen en engångsadministrering av den rekommenderade dosen, angiven i steg om cirka 6 mg/kg (se tabell 1, avsnitt Dosering), en fast dos på 130 mg ustekinumab eller placebo i vecka 0.

Patienter i UNITI-1 hade inte svarat på eller var intoleranta mot tidigare anti-TNFα-terapi. Cirka 48% av patienterna hade inte svarat på 1 tidigare anti-TNFα-terapi och 52% hade inte svarat på 2 eller 3 tidigare anti-TNFα-terapier. I denna studie hade 29,1% av patienterna ett otillräckligt initialt svar (primära icke-svarande patienter), 69,4% svarade men förlorade effekten (sekundära icke svarande patienter) och 36,4% var intoleranta mot anti-TNFα-terapier.

Patienter i UNITI-2 svarade inte på minst en konventionell terapi, inklusive kortikosteroider eller immunomodulerare, och var antingen anti-TNF-α-naiva (68,6%) eller hade tidigare fått och svarat på anti-TNFα-terapi (31,4%).

I både UNITI-1 och UNITI-2 var det en signifikant större andel av patienterna i den ustekinumab behandlade gruppen som gav ett kliniskt svar och var i remission jämfört med placebogruppen (tabell 5). Så tidigt som vecka 3 var det kliniska svaret och remissionen betydande hos de ustekinumab-behandlade patienterna och de fortsatte att bli bättre fram till vecka 8. I dessa induktionsstudier var effekten större och bättre bibehållen i patientgruppen med de stegvis anpassade doserna jämfört med gruppen som fick en dos på 130 mg. Stegvis anpassad dosering är därför den rekommenderade intravenösa induktionsdosen.

Klinisk remission definieras som CDAI < 150; Kliniskt svar definieras som en minskning av CDAI med minst 100 poäng eller genom klinisk remission.

Ett svar på 70 poäng definieras som en minskning av CDAI med minst 70 poäng.

* Icke-svarande på anti-TNFα ** Icke-svarande på konventionell terapi ^a p < 0,001 ^b p < 0,01

Underhållsstudien (IM-UNITI) utvärderade 388 patienter som fick ett kliniskt svar på 100 poäng i vecka 8 efter induktion med ustekinumab i studierna UNITI-1 och UNITI-2. Patienterna randomiserades till subkutan underhållsbehandling med antingen 90 mg ustekinumab var 8:e vecka, 90 mg ustekinumab var 12:e vecka eller placebo i 44 veckor (för rekommenderad underhållsdosering, se avsnitt Dosering i produktresumén för Usymro injektionsvätska, lösning, (injektionsflaska) och injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta).

Signifikant högre andelar av patienterna bibehöll klinisk remission och kliniskt svar i de ustekinumab- behandlade grupperna jämfört med placebogruppen i vecka 44 (se tabell 6).

Klinisk remission definieras som CDAI < 150; Kliniskt svar definieras som en minskning av CDAI med minst 100 poäng eller genom klinisk remission * Placebogruppen bestod av patienter som svarade på ustekinumab och som randomiserades till att få placebo när underhållsterapin inleddes.

^† Patienter med ett kliniskt svar på ustekinumab på 100 poäng när underhållsterapin inleddes. ^‡ Patienter som inte svarade på konventionell terapi men svarade på anti-TNFα-terapi ^§ Patienter som är anti-TNFα-refraktära/intoleranta ^a p < 0,01 ^b p < 0,05 ^c nominellt signifikant (p < 0,05)

I IM-UNITI var det 29 av 129 patienter som inte bibehöll svaret på ustekinumab när de behandlades var 12:e vecka och fick dosjustera för att få ustekinumab var 8:e vecka. Svarsförlust definierades som CDAI ≥ 220 poäng och ≥ 100 poängs ökning från CDAI vid baseline. Hos dessa patienter uppnåddes klinisk remission hos 41,4% av patienterna 16 veckor efter dosjusteringen.

Patienter som inte svarat kliniskt på induktion med ustekinumab i vecka 8 i induktionsstudierna UNITI-1 och UNITI-2 (476 patienter) ingick i den icke-randomiserade delen av underhållsstudien (IM-UNITI) och fick vid denna tidpunkt en subkutan injektion med 90 mg ustekinumab. Åtta veckor senare uppnådde 50,5% av patienterna ett kliniskt svar och fortsatte att få underhållsdoser var 8:e vecka. Bland dessa patienter, som fortsättningsvis fick underhållsdoser, bibehöll en majoritet ett svar (68,1%) och uppnådde remission (50,2%) i vecka 44, vilket är ungefär samma proportioner som de patienter som initialt svarade på induktion med ustekinumab.

Av 131 patienter, som svarade på induktion med ustekinumab och randomiserades till placebogruppen när underhållsstudien inleddes, slutade senare 51 att svara och fick 90 mg ustekinumab subkutant var 8:e vecka. Majoriteten av patienterna som slutade svara och återupptog ustekinumab-behandlingen, gjorde det inom 24 veckor efter induktionsinfusionen. Av dessa 51 patienter uppvisade 70,6% ett kliniskt svar och 39,2% uppnådde klinisk remission 16 veckor efter att ha fått den första subkutana dosen med ustekinumab.

I IM-UNITI kunde patienter som slutfört studiens 44 veckor fortsätta behandlingen i en studie- förlängning. Bland de 567 patienter, som blev inkluderade i och behandlade med ustekinumab i studieförlängningen, bibehölls klinisk remission och svar generellt sett fram till vecka 252, både för patienter som inte svarade på TNF-terapi och de som inte svarade på konventionell terapi.

Inga nya säkerhetsfrågor identifierades i denna studieförlängning med upp till 5 års behandling hos patienter med Crohns sjukdom.

Endoskopi

Slemhinnans utseende vid endoskopi utvärderades hos 252 patienter vars baseline för sjukdoms- aktivitet, enligt endoskopi, kvalificerade dem för en substudie. Primär endpoint var förändring i baseline för Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), en sammansatt poäng som omfattar 5 segment av ileum och kolon med avseende på närvaro/storlek av sår, andel slemhinna täckt av sår, andel slemhinna påverkad av andra lesioner samt närvaro/typ av förträngningar/strikturer. I vecka 8, efter en intravenös induktionsdos, var förändringen i SES-CD större i ustekinumab-gruppen (n = 155, genomsnittlig förändring =-2,8) än i placebo gruppen (n = 97, genomsnittlig förändring =-0,7, p = 0,012).

Fistelsvar I en subgrupp av patienter med läckande fistlar vid baseline (8,8%; n = 26) fick 12/15 (80%) av de ustekinumab-behandlade patienterna ett fistelsvar under 44 veckor (definierat som ≥ 50% minskning från baseline i induktionsstudien med avseende på antalet läckande fistlar) jämfört med 5/11 (45,5%) som fick placebo.

Hälsorelaterad livskvalitet

Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med enkäterna för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ) och SF-

36. Vid vecka 8 var graden av förbättringar hos patienterna som fick ustekinumab statistiskt signifikant större och av klinisk betydelse baserat på total poäng från IBDQ och SF-36 Mental Component Summary Score i både UNITI-1 och UNITI-2, och även SF-36 Physical Component Summary Score i UNITI-2 jämfört med placebo. Dessa förbättringar bibehölls generellt sett bättre hos de ustekinumab-behandlade patienterna i IM-UNITI-studien fram till vecka 44 jämfört med placebo. En förbättring av hälsorelaterad livskvalitet bibehölls generellt sett under förlängningen fram till vecka 252.

Säkerheten och effekten för ustekinumab utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit (Mayo-poäng 6 till 12; endoskopisk subpoäng ≥ 2). Det kliniska utvecklingsprogrammet bestod av en intravenös induktionsstudie (kallad UNIFI-I) med behandling i upp till 16 veckor följt av en 44 veckors subkutan underhållsstudie med randomiserad utsättning (UNIFI-M) motsvarande minst 52 veckors behandling.

De presenterade effektresultaten för UNIFI-I och UNIFI-M baserades på central granskning av endoskopier.

UNIFI-I inkluderade 961 patienter. Primär endpoint för induktionsstudien var andelen patienter i klinisk remission i vecka 8. Patienterna randomiserades till antingen en intravenös engångsadministrering av den rekommenderade dosen angiven i steg om cirka 6 mg/kg (se tabell 1, avsnitt Dosering), en fast dos på 130 mg ustekinumab eller placebo i vecka 0.

Samtidig dosering med perorala kortikosteroider, immunomodulerare, aminosalicylater var tillåtna och 90% av patienterna fick fortsättningsvis minst ett av dessa läkemedel. Inkluderade patienter var tvungna att vara icke-svarande på konventionell terapi (kortikosteroider eller immunomodulerare) eller på minst ett biologiskt läkemedel (en TNFα-antagonist och/eller vedolizumab). 49% av patienterna varade inte på konventionell terapi, men svarade på ett biologiskt läkemedel (varav 94% var behandlingsnaiva för biologiska läkemedel). 51% av patienterna svarade inte på eller var intoleranta mot ett biologiskt läkemedel. Cirka 50% av patienterna svarade inte på minst 1 tidigare anti-TNFα terapi (varav 48% var primära icke-svarande patienter) och 17% svarade inte på minst 1 anti-TNFα terapi och vedolizumab.

I UNIFI-I var det en signifikant större andel av patienterna i den ustekinumab-behandlade gruppen som var i klinisk remission jämfört med placebogruppen i vecka 8 (tabell 7). Så tidigt som vecka 2, det tidigaste schemalagda studiebesöket, och vid varje besök efter det, uppvisade en högre andel av patienterna på ustekinumab ingen rektalblödning eller uppnådde normal avföringsfrekvens jämfört med patienterna på placebo. Signifikanta skillnader i partiell Mayo-poäng och symtomatisk remission observerades mellan ustekinumab och placebo så tidigt som vecka 2.

Effekten var högre i patientgruppen med de stegvis anpassade doserna (6 mg/kg) jämfört med gruppen som fick en dos på 130 mg vid utvalda endpoints. Stegvis anpassad dosering är därför den rekommenderade intravenösa induktionsdosen.

£ Infusionsdos av ustekinumab med användning av den kroppsviktsbaserade doseringen som anges i tabell 1. * Klinisk remission definieras som Mayo-poäng ≤ 2 poäng, utan individuell subpoäng > 1. § Kliniskt svar definieras som en minskning av Mayo-poängen från baseline med ≥ 30% och ≥ 3 poäng, med

antingen en minskning av subpoäng för rektalblödning ≥ 1 från baseline eller en subpoäng för rektalblödning på 0 eller 1.

¥ En TNFα-antagonist och/eller vedolizumab.

† Mukosal läkning definieras som en endoskopisk subpoäng enligt Mayo på 0 eller 1.

‡ Symtomatisk remission definieras som en subpoäng för avföringsfrekvens enligt Mayo på 0 eller 1 och en

subpoäng för rektalblödning på 0.

⸸ Kombinerad symtomatisk remission och mukosal läkning definieras som en subpoäng för avföringsfrekvens

på 0 eller 1, en subpoäng för rektalblödning på 0 och en endoskopisk subpoäng på 0 eller 1.

a p <0,001 b Nominellt signifikant (p < 0,001) c Nominellt signifikant (p < 0,05)

I UNIFI-M utvärderades 523 patienter som uppnådde kliniskt svar på intravenös engångsadministrering av ustekinumab i UNIFI-I. Patienterna randomiserades till subkutan underhållsbehandling med antingen 90 mg ustekinumab var 8:e vecka, 90 mg ustekinumab var 12:e vecka eller placebo i 44 veckor (för rekommenderad underhållsdosering, se avsnitt Dosering i produktresumén för Usymro injektionsvätska, lösning, (injektionsflaska) och injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta och produktresumén för förfylld injektionspenna).

Signifikant högre andel av patienterna var i klinisk remission i båda ustekinumab-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen i vecka 44 (se tabell 8).

* Efter svar på i.v. ustekinumab.

** Klinisk remission definieras som Mayo-poäng ≤ 2 poäng, utan individuell subpoäng > 1. § Kliniskt svar definieras som en minskning av Mayo-poängen från baseline med ≥ 30% och ≥ 3 poäng, med

antingen en minskning av subpoäng för rektalblödning ≥ 1 från baseline eller en subpoäng för rektalblödning på 0 eller 1.

¥ En TNFα-antagonist och/eller vedolizumab.

† Mukosal läkning definieras som en endoskopisk subpoäng enligt Mayo på 0 eller 1.

£ Bibehållande av klinisk remission fram till vecka 44 definieras som patienter i klinisk remisson fram till

vecka 44 bland patienter i klinisk remission vid underhållsbaseline.

€ Kortikosteroidfri klinisk remission definieras som patienter i klinisk remission som inte får kortikosteroider i

vecka 44.

ǁ Bestående remission definieras som partiell remission enligt Mayo vid ≥ 80% av alla besök före vecka 44

och som partiell remission enligt Mayo vid det sista besöket (vecka 44).

‡ Symtomatisk remission definieras som en subpoäng för avföringsfrekvens enligt Mayo på 0 eller 1 och en

subpoäng för rektalblödning på 0.

⸸ Kombinerad symtomatisk remission och mukosal läkning definieras som en subpoäng för avföringsfrekvens

på 0 eller 1, en subpoäng för rektalblödning på 0 och en endoskopisk subpoäng på 0 eller 1.

a p <0,001 b p <0,05 c Nominellt signifikant (p < 0,001) d Nominellt signifikant (p < 0,05) e Inte statistiskt signifikant

Ustekinumabs gynnsamma effekt på kliniskt svar, mukosal läkning och klinisk remission observerades i induktionsbehandlingen och i underhållsbehandlingen både hos patienter som inte svarade på konventionell terapi men svarade på biologisk terapi, samt hos dem som inte hade svarat på minst en tidigare TNFα-antagonistterapi, inklusive patienter med ett primärt icke-svar på TNFα antagonistterapi. En gynnsam effekt observerades även i induktionsbehandlingen hos patienter som inte hade svarat på minst en tidigare TNFα-antagonistterapi och vedolizumab, men antalet patienter i den här subgruppen var för litet för att kunna dra definitiva slutsatser om den gynnsamma effekten i denna grupp under underhållsbehandlingen.

Svarande på induktion med ustekinumab i vecka 16 Ustekinumab-behandlade patienter som inte hade svarat i vecka 8 i UNIFI-I fick en administrering av 90 mg ustekinumab subkutant i vecka 8 (36% av patienterna). Av dessa patienter uppnådde 9% av patienterna som initialt hade randomiserats till den rekommenderade induktionsdosen klinisk remission och 58% uppnådde kliniskt svar i vecka 16.

Patienter som inte hade svarat kliniskt på induktion med ustekinumab i vecka 8 i UNFI-I-studien men hade svarat i vecka 16 (157 patienter) övergick i den icke-randomiserade delen av UNIFI-M och fortsatte få underhållsdosering var 8:e vecka. Bland dessa patienter bibehöll en majoritet (62%) svaret och 30% uppnådde remission i vecka 44.

Studieförlängning I UNIFI kunde patienter som slutfört studien till och med vecka 44 fortsätta behandlingen i en studieförlängning. Bland de 400 patienter, som blev inkluderade i och behandlades med ustekinumab var 12:e eller 8:e vecka i studieförlängningen, bibehölls symtomatisk remission generellt fram till och med vecka 200 för patienter som inte svarade på konventionell terapi (men svarade på biologisk terapi) och de som inte svarade på biologisk terapi, inklusive de som varken svarade på anti-TNF eller vedolizumab. Bland patienter som fick 4 års behandling med ustekinumab och utvärderades med den totala Mayo-skalan vid underhållsvecka 200, bibehöll 74,2% (69/93) och 68,3% (41/60) mukosal läkning respektive klinisk remission.

Säkerhetsanalysen som omfattade 457 patienter (1 289,9 personår) som följdes upp till 220 veckor visade en säkerhetsprofil mellan vecka 44 och 220 som var jämförbar med den som observerats fram till vecka 44.

Inga nya säkerhetsfynd identifierades i denna studieförlängning med upp till 4 års behandling hos patienter med ulcerös kolit.

Endoskopisk normalisering

Endoskopisk normalisering definierades som en endoskopisk subpoäng enligt Mayo på 0 och observerades så tidigt som vecka 8 i UNIFI-I. I vecka 44 i UNIFI-M uppnåddes detta hos 24% respektive 29% av patienterna som behandlades med ustekinumab var 12:e eller var 8:e vecka, jämfört med 18% av patienterna i placebogruppen.

Histologisk och histo-endoskopisk mukosal läkning

Histologisk läkning (definieras som neutrofil infiltration i < 5% av kryptorna, ingen kryptdestruktion och inga erosioner, ulcerationer eller granulationsvävnad) utvärderades i vecka 8 i UNIFI-I och i vecka 44 i UNIFI-M. I vecka 8, efter en intravenös engångsinduktionsdos, uppnådde en signifikant högre andel av patienterna i gruppen med rekommenderad dos histologisk läkning (36%) jämfört med patienterna i placebogruppen (22%). I vecka 44 observerades bibehållande av denna effekt hos signifikant fler patienter vid histologisk läkning i grupperna som fick ustekinumab var 12:e vecka (54%) och var 8:e vecka (59%) jämfört med placebo (33%).

En kombinerad endpoint för histo-endoskopisk mukosal läkning definierad som både mukosal och histologisk läkning hos patienterna utvärderades i vecka 8 i UNIFI-I och i vecka 44 i UNIFI-M. Patienter som fick ustekinumab vid den rekommenderade dosen uppvisade signifikanta förbättringar av endpoint för histo-endoskopisk mukosal läkning i vecka 8 i ustekinumab-gruppen (18%) jämfört med placebogruppen (9%). I vecka 44 observerades bibehållande av denna effekt hos signifikant fler patienter vid histo-endoskopisk mukosal läkning i grupperna som fick ustekinumab var 12:e vecka (39%) och var 8:e vecka (46%) jämfört med placebo (24%).

Hälsorelaterad livskvalitet

Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med frågeformulären för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ), SF-36 och EuroQoL-5D (EQ-5D).

Vid vecka 8 i UNIFI-I var graden av förbättringar hos patienterna som fick ustekinumab statistiskt signifikant större och av klinisk betydelse baserat på total poäng från IBDQ, EQ-5D och EQ-5D VAS, samt SF-36 Mental Component Summary Score och SF-36 Physical Component Summary Score jämfört med placebo. Dessa förbättringar bibehölls hos de ustekinumab-behandlade patienterna i UNIFI-M fram till vecka 44. Förbättringar i hälsorelaterad livskvalitet mätt med IBDQ och SF-36 bibehölls i allmänhet under förlängningen till och med vecka 200.

Patienter som fick ustekinumab upplevde signifikant fler förbättringar av arbetsproduktiviteten bedömt som en större minskning av den totala arbetsnedsättningen, och av aktivitetsnedsättningen bedömt enligt WPAI-GH-frågeformuläret, än patienter som fick placebo.

Sjukhusinläggningar och kirurgi relaterade till ulcerös kolit

Till och med vecka 8 i UNIFI-I var andelen patienter som lades in på sjukhus på grund av ulcerös kolit signifikant färre i gruppen som fick den rekommenderade ustekinumab-dosen (1,6%, 5/322) jämfört med patienterna i placebogruppen (4,4%, 14/319), och inga patienter genomgick kirurgi på grund av sin ulcerösa kolit i gruppen som fick den rekommenderade induktionsdosen jämfört med 0,6% (2/319) av patienterna i placebogruppen.

Till och med vecka 44 i UNIFI-M observerades ett signifikant lägre antal sjukhusinläggningar relaterade till ulcerös kolit bland patienterna i den kombinerade ustekinumab-gruppen (2,0%, 7/348) jämfört med patienterna i placebogruppen (5,7%, 10/175). Ett numeriskt lägre antal patienter i ustekinumab-gruppen (0,6%, 2/348) genomgick kirurgi på grund av sin ulcerösa kolit jämfört med patienterna i placebogruppen (1,7%, 3/175) till och med vecka 44.

Antikroppar mot ustekinumab kan utvecklas under ustekinumabbehandling och de flesta är neutraliserande. Bildandet av antikroppar mot ustekinumab är förknippat med ökad clearance av ustekinumab hos patienter med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit. Ingen minskad effekt observerades. Det finns inget tydligt samband mellan närvaron av antikroppar mot ustekinumab och förekomsten av reaktioner vid injektionsstället.

Pediatrisk crohns sjukdom

Säkerhet och effekt för ustekinumab utvärderades hos 101 pediatriska patienter 2 år och äldre som vägde minst 10 kg i en fas 3-multicenterstudie (UNITI-Jr) för pediatriska patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (definierad av ett Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI] poäng > 30) genom 48 veckors behandling (8 veckors induktionsbehandling och 40 veckors underhållsbehandling). Studien inkluderade 2 patienter mellan 2 och 5 år och 18 patienter mellan 6 och 11 år; 29 patienter vägde under 40 kg, inklusive 11 patienter som vägde under 30 kg. Patienterna som ingick i studien hade antingen inte svarat tillräckligt på eller inte tolererat tidigare biologisk behandling eller konventionell behandling av Crohns sjukdom. Studien omfattade en öppen induktionsbehandling med en intravenös enkeldos av ustekinumab på cirka 6 mg/kg (patienter som vägde minst 40 kg) eller 250 mg/m2 (patienter som vägde under 40 kg, baserat på BSA) (se avsnitt Dosering), följt av en randomiserad dubbelblindad subkutan underhållsbehandling med 90 mg ustekinumab (patienter som vägde minst 40 kg) eller 60 mg/m2 (patienter som vägde under 40 kg, baserat på BSA) (se avsnitt Dosering i produktresumén för Usymro injektionsvätska, lösning

(injektionsflaska) och injektionsvätska, lösning i förfylld spruta) administrerat antingen var 8:e vecka eller var 12:e vecka.

Effektresultat

Det primära effektmåttet för studien var klinisk remission vid induktionsvecka 8 (definierat som PCDAI-poäng ≤ 10). Andelen patienter som uppnådde klinisk remission var 46,5 % (47/101) och är jämförbar med den som observerades i fas 3-studierna med ustekinumab för vuxna.

Kliniskt svar observerades så tidigt som vecka 3. Andelen patienter med kliniskt svar vid vecka 8 definierat som en minskning från baseline av PCDAI-poängen med > 12,5 poäng med en total PCDAI- poäng på högst 30) var 84,2 % (85/101).

Av de 101 patienter som fick intravenös induktionsbehandling fortsatte 97 (96,0 %) till underhållsperioden och 85 av dessa patienter hade svarat på induktionsbehandlingen.

I tabell 8 presenteras analyserna för de sekundära effektmåtten fram till och med underhållsvecka 44.

^* Klinisk remission definieras som PCDAI-poäng ≤ 10 poäng.

^§ Kortikosteroidfri remission definieras som PCDAI-poäng ≤ 10 poäng och ingen behandling med kortikosteroider under minst 90 dagar före underhållsvecka 44.

^†Kliniskt svar definieras som en minskning från baseline av PCDAI-poängen med ≥ 12,5 poäng med en total PCDAI poäng på högst 30.

^£ Endoskopiskt svar definieras som en minskning av SES-CD-poängen med ≥ 50% eller SES-CD-poäng ≤ 2 hos patienter med en SES-CD-poäng vid baseline på ≥ 3.

Justering av doseringsfrekvens

Patienter som blev inkluderade i underhållsbehandlingen och upplevde svarsförlust baserat på PCDAI poäng var kvalificerade för dosjustering. Patienterna fick antingen byta från behandling var 12:e vecka till var 8:e vecka eller fortsätta med behandling var 8:e vecka (sham-justering). Dosen justerades till det kortare doseringsintervallet hos 2 patienter. Hos dessa patienter uppnåddes klinisk remission hos 100% (2/2) av patienterna 8 veckor efter dosjustering.

Patienter på båda behandlingsregimerna (behandling var 12:e vecka eller 8:e vecka) som inte svarade fram till underhållsvecka 8 eller som upplevde svarsförlust och hade låga nivåer av ustekinumab (dalkoncentrationer av ustekinumab vid steady-state vecka 8 < 1,4 mikrogram/ml) kunde rekryteras till en frivillig substudie, Exposure Optimisation Substudy. Denna öppna substudie varade i minst 16 veckor och hade en subkutan underhållsregim med 90 mg ustekinumab eller 60 mg/m² (baserat på BSA) administrerad var 4:e vecka. Sammanlagt 26 patienter inkluderades i substudien. Av deltagande patienter gick 11 (42,3 %) över från dosering var 12:e vecka till dosering var 4:e vecka, och 15 (57,7 %) gick över från dosering var 8:e vecka till dosering var 4:e vecka. Vid vecka 16, efter att

doseringsfrekvensen hade ändrats, hade 95,0 % (19/20) av bedömbara patienter klinisk respons och 50,0 % (10/20) var i klinisk remission.

Säkerhetsprofilen för behandling med induktionsdosen och de båda intervallerna med underhållsdosen i den pediatriska populationen 2 år och äldre var jämförbar med den hos vuxna patienter med Crohns sjukdom (se avsnitt Biverkningar).

Inflammatoriska biomarkörer i serum och feces

Den genomsnittliga (SD) förändringen från baseline vid underhållsvecka 44 i koncentrationerna av C- reaktivt protein (CRP) och kalprotektin i feces var -6,65 (18,609) respektive - 716,9 (2 597,66) mg/kg.

Hälsorelaterad livskvalitet

Den totala IMPACT-III-poängen och alla underdomäner (tarmsymtom, trötthetsrelaterade systemiska symtom och välbefinnande) visade kliniskt meningsfulla förbättringar efter 52 veckor.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ustekinumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för ulcerös kolit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Lösningen är klar, färglös till svagt gulaktig, med ett pH på 5,7–6,3 och en osmolalitet på 260-340 mOsmol/kg.

Levande vacciner bör inte ges samtidigt med Usymro.

Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet och amning). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.

I populationsfarmakokinetiska analyser i fas 3-studierna undersöktes om de läkemedel som mest frekvent används samtidigt av patienter med psoriasis (såsom paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylsyra, metformin, atorvastatin, levotyroxin), påverkade farmakokinetiken för ustekinumab. Det fanns inga indikationer på interaktion med dessa samtidigt administrerade läkemedel. Analysen baseras på att minst 100 patienter (> 5% av den studerade populationen) behandlades samtidigt med dessa läkemedel under minst 90% av studiens längd. Farmakokinetiken för ustekinumab påverkades inte av samtidig användning av MTX, NSAIDs, 6-merkaptopurin, azatioprin och orala kortikosteroider hos patienter med psoriasisartrit, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, eller tidigare exponering för anti TNFα-preparat, hos patienter med psoriasisartrit eller Crohns sjukdom eller tidigare exponering för biologiska läkemedel (dvs. anti-TNFα-preparat och/eller vedolizumab) hos patienter med ulcerös kolit.

Resultat från en in vitro-studie och en fas 1-studie hos försökspersoner med aktiv Crohns sjukdom tyder inte på att någon dosjustering behöver utföras hos patienter som samtidigt behandlas med CYP450-substrat (se avsnitt Farmakokinetik).

I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av ustekinumab i kombination med immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX påverkades inte säkerheten eller effekten av ustekinumab. I studier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 15 veckor efter avslutad behandling.

En begränsad mängd prospektiv data från graviditeter, med kända utfall, som exponerats för ustekinumab, inklusive mer än 450 graviditeter som exponerats under första trimestern, tyder inte på någon ökad risk för större medfödda missbildningar hos det nyfödda barnet.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Den kliniska erfarenheten är dock begränsad. Som en säkerhetsåtgärd bör behandling med Usymro helst undvikas under graviditet.

Ustekinumab passerar placenta och har påvisats i serum hos spädbarn födda av kvinnliga patienter behandlade med ustekinumab under graviditet. Den kliniska effekten av detta är inte känt, men risken för infektion hos spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern kan öka efter födseln. Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.

Begränsade data från publicerad litteratur tyder på att ustekinumab utsöndras i bröstmjölk i mycket små mängder. Det är inte känt om ustekinumab absorberas systemiskt efter intag. På grund av att ustekinumab har potential att ge biverkningar hos det ammade barnet, måste ett beslut fattas om att antingen avbryta amningen under behandlingen och upp till 15 veckor efter avslutad behandling, eller att avsluta behandlingen med Usymro. Fördelarna för barnet med amning och fördelarna för kvinnan med behandling med Usymro måste vägas in i detta beslut.

Ustekinumabs effekt på fertilitet hos människa har inte utvärderats (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Usymro har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Engångsdoser upp till 6 mg/kg har administrerats intravenöst i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet. Vid överdosering rekommenderas att patienten kontrolleras med avseende på eventuella tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling omedelbart påbörjas.

Efter den rekommenderade intravenösa induktionsdosen var medianen för toppvärdet av serumkoncentrationen av ustekinumab, uppmätt 1 timme efter infusionen, 126,1 μg/ml hos patienter med Crohns sjukdom och 127,0 µg/ml hos patienter med ulcerös kolit.

Medianvärdet för distributionsvolymen i slutfasen (V_z) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 57 och 83 ml/kg.

De exakta metabolismvägarna för ustekinumab är inte kända.

Medianvärdet för systemisk clearance (CL) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 1,99 och 2,34 ml/dag/kg. Medianvärdet av halveringstiden (t_1/2) för ustekinumab var ungefär 3 veckor för patienter med ulcerös kolit, Crohns sjukdom, psoriasis och/eller psoriasisartrit och låg inom intervallet 15 till 32 dagar i alla psoriasis- och psoriasisartritstudierna.

Den systemiska exponeringen av ustekinumab (C_max och AUC) ökade i huvudsak dosproportionerligt efter en intravenös engångsadministrering i ett doseringsintervall från 0,09 mg/kg till 4,5 mg/kg.

Inga farmakokinetiska uppgifter finns tillgängliga för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Inga specifika studier har utförts med intravenöst ustekinumab på äldre e patienter.

Hos patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit påverkades variationen hos ustekinumabs clearance av kroppsvikt, serumalbuminnivå, kön och status för antikroppar mot ustekinumab då kroppsvikt var den viktigaste faktorn som påverkade distributionsvolymen. Vid Crohns sjukdom påverkades clearance dessutom av C-reaktivt protein, status för behandlingssvikt av TNF-antagonist och ras (asiater jämfört med icke-asiater). Påverkan av dessa kovariater på respektive farmakokinetiska parametrar låg inom ± 20% av det typiska referensvärdet, vilket innebär att dosjustering inte är motiverat för dessa kovariater. Samtidig användning av immunomodulerare hade inte någon signifikant påverkan på ustekinumabs disposition.

Effekten av IL-12 eller IL-23 på regleringen av CYP450-enzymer har utvärderats i en in vitro-studie där humana hepatocyter användes. Studien visade att IL-12 och/eller IL-23 i koncentrationen 10 ng/ml inte påverkade enzymaktiviteten för humana CYP450-enzymer (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4; se avsnitt Interaktioner).

En fas 1, öppen läkemedelsinteraktionsstudie, studie CNTO1275CRD1003, genomfördes för att utvärdera effekten av ustekinumab på cytokrom P450-enzymaktiviteter efter induktions- och underhållsdosering hos patienter med aktiv Crohns sjukdom (n = 18). Inga kliniskt signifikanta förändringar i exponeringen av koffein (CYP1A2-substrat), warfarin (CYP2C9-substrat), omeprazol (CYP2C19-substrat), dextrometorfan (CYP2D6-substrat) eller midazolam (CYP3A-substrat) observerades när de användes samtidigt med ustekinumab vid den godkända rekommenderade doseringen hos patienter med Crohns sjukdom (se avsnitt Interaktioner).

Serumkoncentrationerna av ustekinumab hos pediatriska patienter 2 år och äldre med Crohns sjukdom och som vägde minst 10 kg var i allmänhet jämförbara med dem hos den vuxna populationen med Crohns sjukdom.

Icke-kliniska uppgifter visade inga särskilda risker för människa (t.ex. organtoxicitet) baserat på studier av upprepad dostoxicitet och utvecklings- och fortplantningstoxicitet, inklusive säkerhetsfarmakologiska utvärderingar. I studier på utvecklings- och fortplantningstoxicitet i cynomolgusapor observerades varken skadliga effekter på reproduktionsindex för hanar eller några medfödda missbildningar eller utvecklingstoxicitet. Inga skadliga effekter på reproduktionsindex för honor observerades vid användning av en analog antikropp till IL-12/23 på möss.

Dosnivåerna i djurstudier var upp till ungefär 45 gånger högre än den högsta motsvarande dosen avsedd att administreras till psoriasispatienter och resulterade i 100 gånger högre toppvärden för serumkoncentrationer i apor än de som observerades i människor.

Inga carcinogenicitetsstudier har utförts med ustekinumab på grund av att det saknas lämpliga modeller för en antikropp utan korsreaktivitet med IL-12/23-p40 hos gnagare.

Dinatriumedetatdihydrat L-histidin L-histidinmonohydrokloridmonohydrat Metionin Polysorbat 80 (E433) Sackaros Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. Usymro ska endast spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%). Usymro ska inte administreras samtidigt i samma intravenösa kanal som andra läkemedel.

2 år

Får ej frysas.

Efter spädning har kemisk och fysikalisk stabilitet visats mellan 1,04 mg/ml och 2,08 mg/ml i 48 timmar vid 2 °C – 8 °C och i 8 timmar vid 15 °C – 25 °C.

Ur en mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart såvida inte spädningsmetoden utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omgående är förvaringstiderna och förvaringsförhållandena för brukslösningen användarens ansvar.

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C). Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

26 ml lösning i en 30 ml injektionsflaska av typ I-glas försluten med en belagd klorbutylgummipropp. Usymro finns tillgänglig i en förpackning med 1 injektionsflaska.

Injektionsflaskan får inte skakas. Lösningen ska inspekteras visuellt beträffande partiklar eller missfärgning före administrering. Lösningen är klar, färglös till svagt gulaktig. Lösningen ska inte användas om den är missfärgad eller grumlig eller om den innehåller främmande partiklar.

Usymro koncentrat till infusionsvätska, lösning, måste spädas och beredas med aseptisk teknik av hälso- och sjukvårdspersonal.

1. För vuxna patienter och pediatriska patienter som väger minst 40 kg, beräkna dos och antalet

Usymro injektionsflaskor som krävs baserat på patientens vikt (se avsnitt Dosering, tabell 1, tabell 3) eller för pediatriska patienter som väger under 40 kg, beräknas dos och antalet Usymro injektionsflaskor som krävs baserat på patientens kroppsyta (BSA). Varje 26 ml injektionsflaska Usymro innehåller 130 mg ustekinumab.

2. Ta ut och kassera en volym natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) från en 250 ml infusionspåse som motsvarar den volym Usymro som ska tillsättas. (kassera 26 ml natriumklorid för varje injektionsflaska Usymro som behövs; för 2 injektionsflaskor – kassera 52 ml, för 3 injektionsflaskor – kassera 78 ml, for 4 injektionsflaskor – kassera 104 ml).

3. Ta ut 26 ml Usymro från varje injektionsflaska som behövs och tillsätt det till 250 ml infusionspåsen. Slutvolymen i infusionspåsen ska vara 250 ml. Blanda varsamt.

4. För pediatriska patienter med Crohns sjukdom som väger under 40 kg är dosen baserad på patientens BSA och ges som en intravenös (i.v.) enkeldos Usymro. Ta ut och kassera den volym natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) från en 100 ml infusionspåse som motsvarar den volym Usymro som ska tillsättas. Ta ut den beräknade volymen Usymro från varje injektionsflaska som behövs och tillsätt det till 100 ml infusionspåsen. Slutvolymen i infusionspåsen ska vara 100 ml. Blanda varsamt.

5. Granska den utspädda lösningen visuellt innan den administreras. Använd ej om det finns synliga ogenomskinliga partiklar, missfärgningar eller främmande partiklar.

6. Administrera den utspädda lösningen under en tidsperiod på minst en timme. Infusionen ska genomföras inom åtta timmar efter spädning i infusionspåsen.

7. Varje injektionsflaska är endast för engångsbruk och ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Usymro 130 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 130 mg ustekinumab i 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp framställd i en Kinesisk hamster ovarie (CHO)-cellinje med rekombinant DNA-teknik.

Halten av polysorbat 80 i Usymro 130 mg koncentrat för lösning är 0,40 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest Ungern

EU/1/25/1957/004

Datum för det första godkännandet: 14 augusti 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt

identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.