Vesiculture

Vesiculture ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av intravesikal instillation med BCG.

Vesiculture är avsett för intravesikal instillation efter beredning.

Rekommenderad dos är 4 injektionsflaskor (120 mg totalt), motsvarande 1–14 x 10⁸ CFU, för alla indikationer. Innehållet i 4 injektionsflaskor bereds i 50 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, utan konserveringsmedel.

Induktionsbehandling BCG-behandlingen påbörjas normalt minst 2 veckor efter transuretral resektion av urinblåsan (TURB) eller biopsi och ska upprepas med en veckas mellanrum under 6 veckor. Behandlingen ska inte påbörjas förrän slemhinnelesionerna efter TURB har läkt.

Underhållsbehandling

Underhållsbehandling efter induktionsbehandling rekommenderas. Patienter med NMIBC (icke- muskelinvasiv urinblåsecancer) med måttlig till hög risk ska få underhållsbehandling med BCG i 1 till 3 år efter att den initiala induktionsbehandlingen har genomförts.

Den specifika varaktigheten beror på patientens riskprofil, tolerabilitet för behandlingen och registrerat terapeutiskt svar. Nationella rekommendationer ska följas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Vesiculture för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Vesiculture ska administreras genom intravesikal instillation.

En urinrörskateter förs in i urinblåsan under aseptiska förhållanden. En tillräcklig mängd glidmedel ska användas för att undvika trauma på slemhinnan och för att minska obehaget för patienten i samband med ingreppet. Blåsan måste tömmas före BCG-instillation och patienten ska inte dricka från 4 timmar före instillationen till 2 timmar efter instillationen. Fullständig tömning av urinblåsan efter kateterisering minskar mängden kvarvarande smörjmedel som kan ha nått urinblåsan innan Vesiculture instilleras.

Suspensionen instilleras långsamt i den tomma urinblåsan med hjälp av katetern, samtidigt som man är noga med att inte forcera flödet. Katetern tas bort när instillationen är klar, och patienten instrueras att behålla suspensionen i urinblåsan i 2 timmar, om möjligt. Under denna period ska suspensionen ha tillräcklig kontakt med hela slemhinneytan i urinblåsan. Därför ska patienten inte immobiliseras. Om patienten är sängliggande ska patienten vändas från rygg till mage och vice versa var 15:e minut. Efter 2 timmar ska patienten tömma den instillerade suspensionen i sittande ställning.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

• Vesiculture ska inte ges till patienter med nedsatt immunförsvar eller personer med medfödd eller förvärvad immunbrist, oavsett om orsaken är

- samtidig sjukdom, t.ex. HIV-infektion, leukemi, lymfom,

- cancerbehandling med t.ex. systemiska cytostatika eller strålning,

- annan immunsuppressiv behandling, t.ex. med systemiska kortikosteroider.

• Vesiculture ska inte ges till personer med aktiv tuberkulos. Risken för aktiv tuberkulos måste uteslutas genom lämplig anamnes och diagnostiska tester i enlighet med lokala riktlinjer.

• Behandling med läkemedel mot tuberkulos som isoniazid, rifampicin, streptomycin och etambutol.

• Graviditet och amning.

• Historik av strålbehandling av urinblåsan.

• Akut urinvägsinfektion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Skador på urinröret eller slemhinnan i urinblåsan som kan leda till en ökad risk för allvarliga systemiska infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Behandling av primärt/återkommande urotelialt karcinom in situ i urinblåsan hos vuxna.

• Adjuvant behandling efter transuretral resektion av primärt eller återkommande ytligt urotelialt karcinom i urinblåsan hos vuxna med intermediär eller högre risk.

Behandling med Vesiculture ska initieras och följas upp av läkare med särskild expertis om maligna sjukdomar i urinblåsan och deras behandling.

Vesiculture ska endast användas för instillation i urinblåsan och får inte användas för subkutan, intradermal, intramuskulär eller intravenös administrering eller för BCG-vaccination.

• Skador på urinröret eller urinblåsans slemhinna (t.ex. utlösta av traumatisk kateterisering) kan leda till makroskopisk hematuri. Behandling med Vesiculture är kontraindicerad i sådana fall, eftersom BCG-infektion och sepsis kan utvecklas. Behandlingen ska skjutas upp tills slemhinnorna har läkt och hematuri inte längre föreligger.

• Urinvägsinfektion ska uteslutas före varje instillation eftersom inflammation i urinblåsans slemhinnor kan öka risken för hematologisk spridning av BCG. Om en urinvägsinfektion uppstår under behandlingen ska behandlingen avbrytas tills negativ urinodling erhålls och en eventuell behandling med antibiotika har avslutats.

• Patienter ska kontrolleras med avseende på förekomst av symtom på systemisk BCG-infektion efter varje behandling. Risken för systemisk infektion är högre hos äldre patienter och hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Detta ska beaktas före behandling med Vesiculture.

• Infektion i implantat och transplantat har rapporterats efter behandling med BCG hos patienter med t.ex. aneurysm eller protes.

Vid misstanke om systemisk infektion ska en läkare som är specialiserad på infektionssjukdomar konsulteras. BCG-infektion kan potentiellt vara dödlig. Mer information finns i avsnitt Biverkningar.

Enstaka fall av BCG som kvarstår i kroppen under flera år har rapporterats. Dessa latenta BCG- infektioner kan återkomma flera år efter den initiala infektionen och kan leda till granulomatös pneumoni, abscesser, infekterade aneurysmer och infektion i ett implantat, transplantat eller omgivande vävnad.

Patienter ska varnas för risken för sen reaktivering av latent BCG-infektion och få råd om vad de ska göra om symtom som feber och oförklarlig viktnedgång uppträder.

Vid misstanke om reaktivering av latent BCG-infektion ska en läkare som är specialiserad på infektionssjukdomar konsulteras.

Se avsnitt Biverkningar.

• Vesiculture ska inte hanteras i samma rum eller av samma hälso- och sjukvårdspersonal som förbereder cytostatika.

• Vesiculture ska inte hanteras av personer med känd immunbrist.

• Om en CSTD (Closed System Transfer Device) inte används (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) ska suspensionen beredas under aseptiska förhållanden.

• Självinokulation av BCG kan ske genom öppna sår, inandning eller förtäring av Vesiculture.

Exponering för BCG förväntas inte ha några hälsokonsekvenser för friska individer. Vid misstanke om självinokulation rekommenderas dock att ett Mantouxtest utförs omedelbart efter exponering och efter 6 veckor.

• Kontakt mellan hud eller slemhinnor och Vesiculture ska undvikas. Kontaminering kan leda till en överkänslighetsreaktion. Använd lämpligt huddesinfektionsmedel vid kontaminering av hudsår.

Spill av Vesiculture kan orsaka BCG-kontaminering. Därför måste utspilld produkt täckas med papper fuktat med sjukhusdesinfektionsmedel eller 10 % kloraminlösning i minst 10 minuter. Allt avfall måste hanteras som potentiellt smittsamt avfall.

Handtvätt och tvätt av genitalområdet rekommenderas efter miktion, särskilt efter den första miktionen efter BCG-instillation.

Instillation av Vesiculture kan göra patienter sensibiliserade för tuberkulin efter 6–8 veckor, vilket resulterar i ett positivt Mantouxtest. Därför ska reaktiviteten mot tuberkulin mätas före administrering av Vesiculture.

Risken för sammandragning av blåsan kan öka hos patienter med låg blåskapacitet.

Hos patienter med vävnadstyp HLA-B27 kan förekomsten av reaktiv artrit eller Reiters syndrom vara förhöjd.

Patienter som behandlas med Vesiculture ska undvika kontakt med immunsupprimerade personer.

För att skydda mot eventuell BCG-överföring ska patienten rekommenderas att undvika samlag eller använda kondom under samlag under den första veckan efter behandlingen.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Biverkningarna av intravesikal behandling med Vesiculture, som kan vara lokala och systemiska, är i allmänhet vanliga men ofta milda och övergående. Toxicitet och biverkningar verkar vara direkt relaterade till det kumulativa antalet kolonibildande enheter som administreras under behandlingens gång. Cirka 90 % av patienterna utvecklar cystit och inflammatoriska reaktioner, vilket resulterar i pollakiuri och dysuri. Dessa reaktioner är troligen relaterade till BCG:s antitumöraktivitet. I de flesta fall försvinner dessa symtom inom två dagar efter instillation och kräver ingen behandling. Under underhållsbehandling med BCG kan symtomen på cystit vara mer uttalade och långvariga. Episoder av allvarliga symtom kan behandlas med isoniazid 300 mg dagligen och smärtstillande medel tills symtomen har avtagit.

Mycket vanliga (≥ 1/10) biverkningar inkluderar allmän sjukdomskänsla, låg till måttlig feber och/eller influensaliknande symtom (feber, stelhet, sjukdomskänsla och muskelsmärta). Sådana symtom uppträder vanligtvis inom 4 timmar efter instillation och varar i 24–48 timmar. Feber över 39 °C försvinner vanligtvis inom 24–48 timmar när patienten behandlas med febernedsättande medel och vätska. Det är ofta svårt att skilja okomplicerade feberreaktioner från tidiga symtom på en systemisk BCG-infektion, där behandling mot tuberkulos är indicerad. Feber över 39 °C som inte avtar

inom 12 timmar trots febernedsättande behandling kan tyda på en systemisk BCG-infektion, vilket kräver klinisk diagnos och behandling.

Biverkningarna som anges nedan baseras på data från kliniska prövningar med vuxna samt på spontanrapporter och är klassificerade enligt MedDRA:s organsystem.

Följande biverkningar som är klassificerade efter system och organ, enligt MedDRA-klassificeringen, har observerats. Frekvenserna nedan definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Systemiska BCG-infektioner kan orsakas av traumatisk kateterisering, perforering av urinblåsan, överdos eller för tidig BCG-instillation efter omfattande transuretral resektion av urotelialt karcinom. Systemiska BCG-infektioner kan yttra sig som pneumonit, hepatit, cytopeni, vaskulit, infektiös aneurysm och/eller sepsis efter en period av feber och sjukdomskänsla. BCG-infektion har också observerats i implantat och omgivande vävnad. Patienter med symtom på systemisk BCG-infektion ska behandlas med läkemedel mot tuberkulos i enlighet med tillämpliga riktlinjer för behandling av tuberkulosinfektioner (se BCG-stammens känslighet för antibiotika). I sådana fall är ytterligare behandling med Vesiculture kontraindicerad.

Systemiska infektioner kan uppträda månader till år efter den sista dosen, och patienter ska rådas att konsultera läkare om symtom som oförklarlig feber eller viktnedgång uppträder.

Specialistvägledning ska alltid sökas angående lämplig behandling av systemiska infektioner eller ihållande lokala infektioner som ett resultat av behandling med Vesiculture.

BCG-stammens känslighet för antibiotika:

Det finns ingen officiell definition av känsligheten hos BCG dansk stam 1331 för läkemedel mot tuberkulos. Följaktligen används definitionen för Mycobacterium tuberculosis.

Den minsta hämningskoncentrationen (MIC) av isoniazid mot BCG dansk stam 1331 är 0,4 mg/l, enligt bestämning med Bactec 460 och Bactec MGIT. Det har inte fastställts om M. bovis BCG kan

klassificeras som känslig, intermediärt känslig eller resistent mot isoniazid, med en MIC på 0,4 mg/l, baserat på kriterierna för Mycobacterium tuberculosis, men stammen kan anses ha intermediär känslighet för isoniazid. Stammen är känslig för streptomycin, rifampicin och etambutol. BCG dansk stam 1331 är resistent mot pyrazinamid.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunstimulerande medel, vaccin mot Bacillus Calmette-Guerin (BCG), ATC-kod: L03AX03

En ospecifik immunologisk process med olika immunologiska mekanismer anses i allmänhet vara förknippad med BCG-immunterapi. Behandling med BCG som immunterapi resulterar i ett ökat antal lymfocyter, makrofager och cytokiner i urinblåsans epitel, vilket har visat sig spela en viktig roll för den antitumöreffekt som BCG-immunterapi har. En inflammatorisk respons i urinblåsans vägg tros vara en förutsättning för framgångsrik BCG-behandling.

Det är kliniskt demonstrerat att immunterapi med Vesiculture minskar återfall av ytlig urinblåsecancer.

Vesiculture har använts för att behandla NMIBC sedan 1980-talet. Data som stöder effekten hos Vesiculture är hämtad från systematiska granskningar och metaanalyser av litteraturen som beskriver effekten och säkerheten för BCG-immunterapi för flera olika stammar, inklusive dansk stam 1331. Analyserna har visat den kliniska effekten hos olika BCG-stammar jämfört med placebo eller ingen behandling efter transuretral resektion av urinblåsetumör och har visat att intravesikal instillation av BCG förhindrar tumöråterfall hos patienter med NMIBC. De har också visat att patienter som behandlas med intravesikal BCG, i synnerhet när ett underhållsschema läggs till den inledande induktionsbehandlingen, har högre återfallsfri överlevnad och progressionsfri överlevnad jämfört med patienter som behandlas med kemoterapi. Effekten hos dansk stam 1331 har studerats och visats i sju kliniska prövningar, inklusive en randomiserad, kontrollerad fas 3-studie där Vesiculture jämfördes med mitomycin-C. I denna öppna studie randomiserades 261 patienter med NMIBC i ett 1:1- förhållande till att få antingen Vesiculture 120 mg eller intravesikalt mitomycin-C 40 mg. Båda behandlingarna administrerades en gång i veckan i sex veckor, därefter en gång i månaden i ett år och slutligen var tredje månad i ytterligare ett år (två år totalt).

Urvalskriterierna omfattade Ta-/T1-tumörer (WHO-grad II) med ≥ 3 återfall, T1-tumörer (WHO- grad III), primär eller sekundär dysplasi (WHO-grad II) eller primärt eller sekundärt karcinom in situ (WHO-grad III). Se resultaten i effekttabell 1 och 2.

Tabell 1: Återfallsfri period hos patienter behandlade med Vesiculture eller Mitomycin C 40 mg

Tabell 2: Återfall hos patienter behandlade med Vesiculture eller Mitomycin C 40 mg efter en medianuppföljning på 63 månader

Pulver till intravesikal suspension.

Vitt, klumpat pulver.

Vesiculture är känsligt för de flesta antibiotika, i synnerhet för de rutinmässigt använda läkemedlen mot tuberkulos som streptomycin, para-aminosalicylsyra, isoniazid, rifampicin och etambutol. Därför kan antitumöraktiviteten hos Vesiculture påverkas av samtidig behandling med antibiotika. Om patienten får antibiotikabehandling ska intravesikal instillation med Vesiculture skjutas upp tills antibiotikabehandlingen är avslutad (se även avsnitt Kontraindikationer).

Immunsuppressiva läkemedel, benmärgshämmande läkemedel och/eller strålbehandling kan påverka immunsvaret och därmed även den terapeutiska effekten av Vesiculture. Dessa typer av läkemedel och behandlingar ska därför inte användas under behandling med Vesiculture.

Vesiculture är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Vesiculture är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Inga påtagliga effekter.

Biverkningar av Vesiculture kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Risken för BCG-infektion kan öka vid överdosering. I så fall ska patienten observeras med avseende på symtom på systemisk BCG-infektion och vid behov behandlas med läkemedel mot tuberkulos (se avsnitt Biverkningar).

Inga relevanta data finns tillgängliga.

Inga relevanta data finns tillgängliga.

Mononatriumglutamat.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år.

Beredd produkt för intravesikal användning: 4 timmar.

Stabilitet vid användning har demonstrerats i 4 timmar vid rumstemperatur (20 ºC ± 5 ºC), skyddat mot direkt/diffust solljus. Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart efter beredning, såvida inte beredningsmetoden utesluter risken för mikrobiell kontaminering.

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Ljusgul 4 ml-injektionsflaska (typ I-glas) med en propp av brombutylgummi, behandlad med silikonolja, och aluminiumkapsyl täckt av ett plastlock. Varje injektionsflaska innehåller 30 mg pulver.

Förpackningsstorlek: 4 × 30 mg.

Före användning ska Vesiculture lösas upp i steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning utan konserveringsmedel. Vesiculture får inte blandas med andra läkemedel.

Vesiculture innehåller levande, försvagade mykobakterier och man ska vara uppmärksam på att undvika bakterieöverföring. Beredning ska utföras under aseptiska förhållanden.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Instruktion för beredning

För intravesikal instillation återsuspenderas 4 injektionsflaskor Vesiculture i 50 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning utan konserveringsmedel enligt följande:

1. Använd en steril spruta för att överföra cirka 2–3 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning utan konserveringsmedel till var och en av de 4 injektionsflaskorna. Om spritkompresser används för desinfektion av gummiproppen måste proppens yta vara helt torr innan sprutan sticks in.

2. Återsuspendera innehållet i varje injektionsflaska genom att försiktigt vända den några gånger och sedan snurra försiktigt.

Skaka INTE.

3. Överför innehållet i de 4 injektionsflaskorna till en och samma 50 ml-spruta.

4. Dra upp ytterligare steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning utan konserveringsmedel i 50 ml-sprutan tills den totala volymen är 50 ml.

Suspensionen i 50 ml-sprutan ska vara homogen och något grumlig. Produkten ska användas så snart som möjligt efter beredning och inom 4 timmar. Undvik onödig exponering för ljus. Vid administreringstillfället ska suspensionen snurras försiktigt för att homogeniseras.

En CSTD (Closed System Transfer Device) kan övervägas vid beredning och överföring av Vesiculture till instillationsutrustningen. Se bruksanvisningen som medföljer CSTD-enheten för en fullständig beskrivning av produktberedning med CSTD.

Vesiculture, 30 mg, pulver till intravesikal suspension.

Mycobacterium bovis BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dansk stam 1331, levande försvagad, 30 mg/injektionsflaska.

Efter beredning innehåller 1 dos (4 injektionsflaskor) 120 mg motsvarande 1–14 x 10⁸ CFU.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

AJ Vaccines A/S Artillerivej 5 2300 Köpenhamn S Danmark

68374

Datum för det första godkännandet: 2025-12-29

2025-12-29